第3章-肝脏生物化学.ppt-[修复的].pptx

南开大学医学院南开大学医学院李李董董第三章第三章肝的生物化学肝的生物化学肝脏肝脏占体重的占体重的2.5%,为人最大的腺体为人最大的腺体双重的血液供应：肝动脉、门静脉双重的血液供应：肝动脉、门静脉两条输出通道：肝静脉、胆道两条输出通道：肝静脉、胆道含有数百种酶，含有数百种酶，“人体化工厂人体化工厂”参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化参与代谢，具有分泌、排泄和生物转化功能功能第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用第三节第三节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢第四节第四节 胆色素的代谢与黄疸胆色素的代谢与黄疸第一节第一节 肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用FunctionofLiverinMaterialMetabolism一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用三、肝在蛋白质代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用 3 3、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成、只在肝中进行的代谢：尿素循环，酮体生成 1 1、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、主要在肝脏中进行的代谢途径：糖异生、胆汁酸生成、酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白酮体生成、胆固醇合成、尿素生成某些血浆蛋白(清蛋白、凝血清蛋白、凝血酶原、纤维蛋白原、酶原、纤维蛋白原、1 1-抗胰蛋白酶等抗胰蛋白酶等)合成合成、核苷酸的从头、核苷酸的从头合成、生物转化、激素灭活、维生素加工合成、生物转化、激素灭活、维生素加工 2 2、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中、肝糖原能调节血糖而肌糖原不能调节的原因：骨骼肌中缺少葡萄糖缺少葡萄糖6 6磷酸酶磷酸酶 一、肝在物质代谢中的中心作用一、肝在物质代谢中的中心作用第一节第一节肝在物质代谢中的作用肝在物质代谢中的作用血糖血糖糖原合成糖原合成糖原分解糖原分解肝糖原肝糖原甘油三脂甘油三脂非糖物质非糖物质糖异生糖异生肝细胞肝细胞血液血液维持血糖浓度维持血糖浓度维持血糖浓度维持血糖浓度恒定恒定合成肝糖原合成肝糖原肝糖异生肝糖异生饱食饱食空腹空腹肝糖原分解肝糖原分解I带是糖异生的主要区域，带是糖异生的主要区域，III带是糖酵解的主要区域带是糖酵解的主要区域饥饿饥饿酮体生成酮体生成供大脑利用节省葡供大脑利用节省葡萄糖萄糖脂肪脂肪不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？不同营养状态下肝内如何进行糖代谢？饱食状态饱食状态肝糖原合成肝糖原合成过多糖则转化为脂肪，以过多糖则转化为脂肪，以VLDL形式输出形式输出空腹状态空腹状态肝糖原分解肝糖原分解饥饿状态饥饿状态以糖异生为主以糖异生为主脂肪动员脂肪动员酮体合成酮体合成 节省葡萄糖节省葡萄糖一、肝在糖代谢中的作用一、肝在糖代谢中的作用作用：作用：维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，维持血糖浓度恒定，保障全身各组织，尤其是大脑尤其是大脑和红细胞的能量供应。和红细胞的能量供应。糖异生糖异生肝糖原的合成与分解肝糖原的合成与分解糖酵解途径糖酵解途径 回顾：肝内进行那些糖代谢途径？回顾：肝内进行那些糖代谢途径？肝肝的的糖糖代代谢谢中中心心作作用用n分泌胆汁酸盐，促进脂肪的分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收消化吸收n脂酸代谢途径之一脂酸代谢途径之一-合成合成甘油三酯甘油三酯,胆固醇及其酯胆固醇及其酯(酯化酯化,且能力很强且能力很强)，磷脂磷脂n经经-氧化氧化,生成乙酰辅酶生成乙酰辅酶 A(分解或氧化分解或氧化)，产生酮体，产生酮体n合成合成VLDL,HDL和和ApoC-II；降解；降解LDL,胆固醇胆固醇二、肝在脂类代谢中的作用二、肝在脂类代谢中的作用在脂类的在脂类的消化消化、吸收吸收、分解分解、合成合成及及运输运输等过等过程均起重要作用程均起重要作用肝在脂类代谢各过程中的作用肝在脂类代谢各过程中的作用消化吸收消化吸收分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需分泌胆汁，其中胆汁酸为脂类消化吸收所必需合成合成脂肪酸、甘油三酯、酮体、脂肪酸、甘油三酯、酮体、胆固醇胆固醇、磷脂、磷脂分解分解脂肪酸的脂肪酸的氧化、氧化、胆固醇的降解与排泄、胆固醇的降解与排泄、LDL的降解的降解运输运输合成与分泌合成与分泌VLDL;HDL;apoC;LCAT肝肝的的脂脂代代谢谢中中心心作作用用脂脂脂脂类类类类代代代代谢谢谢谢中中中中的的的的作作作作用用用用脂肪肝脂肪肝三、肝在蛋白质代谢中的代谢三、肝在蛋白质代谢中的代谢在在血浆蛋白质血浆蛋白质代谢中的作用代谢中的作用合成与分泌血浆蛋白质（合成与分泌血浆蛋白质（球蛋白除外）球蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）清除血浆蛋白质（清蛋白除外）在在氨基酸代谢氨基酸代谢中的作用中的作用氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基氨基酸的脱氨基、脱羧基、脱硫、转甲基等（支链氨基酸除外），等（支链氨基酸除外），清除芳香族氨基清除芳香族氨基酸和芳香胺类酸和芳香胺类。清除血氨及胺类，合成尿素。清除血氨及胺类，合成尿素。肝功能受损肝功能受损A/G下降甚至倒置下降甚至倒置血氨血氨,假神经递质假神经递质肝性脑病肝性脑病肝肝的的蛋蛋白白质质代代谢谢中中心心作作用用n n胆汁酸盐有助于脂溶性维生素的吸收胆汁酸盐有助于脂溶性维生素的吸收胆汁酸盐有助于脂溶性维生素的吸收胆汁酸盐有助于脂溶性维生素的吸收n n储存维生素储存维生素储存维生素储存维生素(A,K,D,B(A,K,D,B1212)n n参与运输参与运输参与运输参与运输(VitA(VitA与视黄酸结合蛋白与视黄酸结合蛋白与视黄酸结合蛋白与视黄酸结合蛋白,前清蛋白结合而运输前清蛋白结合而运输前清蛋白结合而运输前清蛋白结合而运输)n n参与维生素的转化参与维生素的转化参与维生素的转化参与维生素的转化四、肝在维生素代谢中的作用四、肝在维生素代谢中的作用-胡萝卜素胡萝卜素VitAVitD325-(OH)-VitD3VitPPNAD+或或NADP+泛酸泛酸HSCoAVitB1TPPVitK凝血因子凝血因子II,VII,IX,X五、肝在激素代谢中的作用五、肝在激素代谢中的作用可可灭活灭活多种激素多种激素类固醇激素类固醇激素与葡萄醛酸或活性硫酸等结合与葡萄醛酸或活性硫酸等结合,失活失活(转化转化)水溶性激素水溶性激素发挥作用后通过肝内吞入肝发挥作用后通过肝内吞入肝肝功能严重损害肝功能严重损害激素灭活功能激素灭活功能n男性乳房女性化男性乳房女性化n蜘蛛痣蜘蛛痣n肝手掌肝手掌n水钠潴留水钠潴留肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因肝脏疾患时可能出现的临床现象及其产生原因 肝功能肝功能 临床表现临床表现 原因原因 糖代谢糖代谢 低血糖低血糖 肝糖原储存下降，糖异生减弱肝糖原储存下降，糖异生减弱 脂类代谢脂类代谢 厌油腻及脂肪泻厌油腻及脂肪泻分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍分泌胆汁酸的能力下降或排出障碍脂肪肝脂肪肝极低密度脂蛋白合成减少极低密度脂蛋白合成减少蛋白质代谢蛋白质代谢 肝昏迷肝昏迷尿素合成能力下降尿素合成能力下降水肿或腹水水肿或腹水清蛋白合成减少清蛋白合成减少凝血慢及出血倾向凝血慢及出血倾向凝血酶原、纤维蛋白原合成减少凝血酶原、纤维蛋白原合成减少维生素代谢维生素代谢 出血倾向、夜盲症出血倾向、夜盲症VK、VA的吸收、转运与代谢障碍的吸收、转运与代谢障碍激素代谢激素代谢 蜘蛛痣、肝掌蜘蛛痣、肝掌肝对雌激素的灭活功能降低肝对雌激素的灭活功能降低第二节第二节第二节第二节 肝的生物转化作用肝的生物转化作用肝的生物转化作用肝的生物转化作用BiotransformationFunctionofLiver一、生物转化的基本概念及特点一、生物转化的基本概念及特点 v 非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和非营养性物质在肝脏内，经过氧化、还原、水解和结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加结合反应，使脂溶性较强的物质获得极性基团，增加水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称水溶性，而易于随胆汁或尿液排出体外，这一过程称为肝脏的生物转化作用为肝脏的生物转化作用 1、原料：非营养性物质、原料：非营养性物质内源：激素、胆色素、胺，等内源：激素、胆色素、胺，等外源：药物、毒物、食品添加剂等外源：药物、毒物、食品添加剂等2、部位：肝（主要）、肠，等、部位：肝（主要）、肠，等 非营养物质非营养物质既不能构成组织细胞的结构成分，又不能既不能构成组织细胞的结构成分，又不能彻底氧化供能的物质彻底氧化供能的物质生物转化大部分生物转化大部分解毒解毒;小部分小部分致毒或致癌致毒或致癌还有还有药物活性产生药物活性产生体内代谢产生的各种生物活性物质体内代谢产生的各种生物活性物质外界进入人体的各种异物外界进入人体的各种异物包括：包括：3 3、酶促反应类型的特点、酶促反应类型的特点（1 1）多样性：氧化、还原、水解、结合）多样性：氧化、还原、水解、结合（2 2）连续性：两相反应）连续性：两相反应 4 4、产物特性（结果、作用、意义）、产物特性（结果、作用、意义）（1 1）极性加强）极性加强（2 2）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）双重性：解毒（失活）与致毒（激活）两相反应两相反应第一相反应：氧化、还原、水解第一相反应：氧化、还原、水解第二相反应：结合第二相反应：结合参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类酶类酶类辅酶或结合物辅酶或结合物细胞内定位细胞内定位第一相反应第一相反应氧化酶类氧化酶类细胞色素细胞色素P450NADPH,O2内质网内质网胺氧化酶胺氧化酶黄素辅酶黄素辅酶线粒体线粒体脱氢酶类脱氢酶类NAD+线粒体或胞液线粒体或胞液还原酶类还原酶类NADH或或NADPH内质网内质网水解酶类水解酶类胞液或内质网胞液或内质网参与肝生物转化的酶类参与肝生物转化的酶类酶类酶类辅酶或结合物辅酶或结合物细胞内定位细胞内定位第二相反应第二相反应-结合反应结合反应转葡糖醛酸酶转葡糖醛酸酶UDPGA内质网内质网转硫酸酶转硫酸酶PAPS胞液胞液谷胱甘肽转硫酶谷胱甘肽转硫酶GSH胞液或内质网胞液或内质网乙酰基转移类乙酰基转移类乙酶乙酶CoA胞液胞液酰基转移酶酰基转移酶Gly线粒体线粒体甲基转移酶甲基转移酶SAM胞液或内质网胞液或内质网二、氧化反应二、氧化反应最多见最多见1.微粒体依赖微粒体依赖P450的加单氧酶系：的加单氧酶系：其中最重要的是依赖其中最重要的是依赖P450的加单氧酶。的加单氧酶。u 存在部位：存在部位：微粒体内微粒体内(滑面内质网滑面内质网)u 组成：组成：Cyt P450，NADPH+H+，NADPH-细胞色素细胞色素 P450还原酶还原酶基本特点基本特点能能直直接接激激活活氧氧分分子子，其其中中一一个个氧氧原原子子加加入入底底物物分分子子中中，另另一一氧氧原原子子被被还还原原为为水水，故故又称为又称为混合功能氧化酶。混合功能氧化酶。-氧化异源物氧化异源物催化的基本反应催化的基本反应RH+O2+NADPH+H+ROH+NADP+H2O加单氧酶反应加单氧酶反应Fe3+细胞色素细胞色素P450Fe3+RHO2-NADPH+H+FADH2底物底物RHe-e-2H+H2OROH2HO2细胞色素细胞色素P450Fe3+（氧化型）（氧化型）RH（氧化型）（氧化型）Fe2+细胞色素细胞色素P450RH（还原型）（还原型）细胞色素细胞色素P450RHFe2+O2（还原型）（还原型）NADPH-细胞色素还原酶细胞色素还原酶（氧化型）（氧化型）（产物）（产物）e-细胞色素细胞色素b5NADHNADH-细胞色素细胞色素b5还原酶还原酶？细胞色素细胞色素P4505家族，家族，ABC亚族亚族细细细细胞胞胞胞色色色色素素素素P P4 4 5 5 0 0u 产物：产物：羟化物或环氧化物羟化物或环氧化物u 举例：举例：苯胺苯胺对氨基苯酚对氨基苯酚苯胺苯胺苯胲苯胲对氨基苯酚对氨基苯酚羟化的二重性羟化的二重性羟化的二重性羟化的二重性:解毒与致癌解毒与致癌解毒与致癌解毒与致癌多环芳烃的生物转化过程多环芳烃的生物转化过程2.2.2.2.黄素黄素黄素黄素-加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系加单氧酶系3.线粒体单胺氧化酶系线粒体单胺氧化酶系单胺氧化酶单胺氧化酶(monoamine oxidase,MAO)u 存在部位：存在部位：线粒体内线粒体内u 催化的反应催化的反应催化催化胺类胺类氧化脱氨基生成相应的氧化脱氨基生成相应的醛醛RCH2NH2+O2+H2O2RCHO+NH3+H2O4.醇脱氢酶及醛脱氢酶系醇脱氢酶及醛脱氢酶系u 存在部位：存在部位：胞液及微粒体中胞液及微粒体中u 催化的反应，作用：解酒催化的反应，作用：解酒u醇脱氢酶醇脱氢酶(alcohol dehydrogenase,ADH)催化催化醇类醇类氧化成氧化成醛醛。u醛脱氢酶醛脱氢酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)催化催化醛类醛类生成生成酸酸。CHCH3 3CHCH2 2OHOHCHCH3 3CHOCHO醇脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶醇脱氢酶NADNAD+NADH+HNADH+H+醛脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶醛脱氢酶 HH2 2O+NADO+NAD+NADH+HNADH+H+CHCH3 3COOHCOOH(三三)还原反应还原反应参与还原反应的酶主要有参与还原反应的酶主要有:硝基还原酶硝基还原酶偶氮还原酶偶氮还原酶还原还原硝基还原酶硝基还原酶氯霉素氯霉素氯霉素还原产物氯霉素还原产物酶存在于酶存在于肝微粒体中肝微粒体中硝基苯硝基苯亚硝基苯亚硝基苯羟氨基苯羟氨基苯NO2NO硝基还原酶硝基还原酶硝基还原酶硝基还原酶NHOHH2O2HH2O2HNH2硝基还原酶硝基还原酶H2O2H苯胺苯胺NH2偶氮还原酶偶氮还原酶H2O2H偶氮还原酶偶氮还原酶H2O2H偶氮苯偶氮苯苯胺苯胺硝基还原酶类硝基还原酶类(nitroreductase)偶氮还原酶类偶氮还原酶类(azoreductase)还原产物：相应还原产物：相应胺类胺类酯解酯解H2O(四四)水解反应水解反应乙酰水杨酸乙酰水杨酸阿司匹林阿司匹林羟基水杨酸羟基水杨酸水杨酸水杨酸酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液和微粒体结合反应结合反应O+HO(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙醇二乙氨基乙醇酯酶（快）酯酶（快）+H2O普鲁卡因普鲁卡因对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸O+H2N(CH2)2N(C2H5)2二乙氨基乙胺二乙氨基乙胺酰氨酶（慢）酰氨酶（慢）普鲁卡因酰胺普鲁卡因酰胺对氨基苯甲酸对氨基苯甲酸+H2O水解反应水解反应n葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应n硫酸结合反应硫酸结合反应n酰基化反应酰基化反应nGSH结合反应结合反应n甘氨酸结合反应甘氨酸结合反应n甲基化反应甲基化反应(五五)第二相反应第二相反应-结合反应结合反应一些非营养物质的极性基团能与基团结合，一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。u结合对象：结合对象：凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素凡含有羟基、羧基或氨基的药物、毒物或激素均可发生结合反应均可发生结合反应 结合基团结合基团结合基团结合基团直接供体直接供体直接供体直接供体（活性结合物）（活性结合物）（活性结合物）（活性结合物）酶类酶类酶类酶类细胞定位细胞定位细胞定位细胞定位葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸结结结结合合合合二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（醛酸（醛酸（醛酸（UDPGAUDPGAUDPGAUDPGA）葡萄糖醛酸转移葡萄糖醛酸转移葡萄糖醛酸转移葡萄糖醛酸转移酶酶酶酶微粒体微粒体微粒体微粒体硫酸结合硫酸结合硫酸结合硫酸结合3-3-3-3-磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸腺苷磷酸腺苷5-5-5-5-磷酸硫酸（磷酸硫酸（磷酸硫酸（磷酸硫酸（PAPSPAPSPAPSPAPS）硫酸转移酶硫酸转移酶硫酸转移酶硫酸转移酶胞液胞液胞液胞液甲基化甲基化甲基化甲基化S-S-S-S-腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸腺苷蛋氨酸（SAMSAMSAMSAM）甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶甲基转移酶胞液胞液胞液胞液乙酰化乙酰化乙酰化乙酰化乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶乙酰辅酶A A A A乙酰基转移酶乙酰基转移酶乙酰基转移酶乙酰基转移酶胞液胞液胞液胞液内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等内源结合物：葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、谷胱甘肽、甘氨酸等 葡萄糖醛酸结合反应最为普遍葡萄糖醛酸结合反应最为普遍葡萄糖醛酸结合反应最为普遍葡萄糖醛酸结合反应最为普遍 结合反应结合反应（conjugation）：最重要的生物转化方式：最重要的生物转化方式 极性化合物内源结合物极性化合物内源结合物强极性化合物强极性化合物 1.葡萄糖醛酸结合反应葡萄糖醛酸结合反应最多见的结合反应最多见的结合反应*葡萄糖醛酸基的直接供体葡萄糖醛酸基的直接供体尿苷二磷酸葡萄糖醛酸尿苷二磷酸葡萄糖醛酸(UDPGA)2NAD+2NADH+2H+UDPG脱氢酶脱氢酶糖原糖原尿苷二磷酸（尿苷二磷酸（UDP）1磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖尿苷三磷酸（尿苷三磷酸（UTP）ATP（UDPG）焦磷酸化酶）焦磷酸化酶二磷酸尿苷葡萄糖（二磷酸尿苷葡萄糖（UDPG）+PPiUDPG脱氢酶脱氢酶二磷酸尿苷葡萄糖醛酸二磷酸尿苷葡萄糖醛酸（UDPGA）结合作用底物结合作用底物UDP葡萄糖醛酸苷结合产物葡萄糖醛酸苷结合产物NAD+NADH+H+ATP葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸结结结结合合合合反反反反应应应应+HOO HOHHO HHO HC O O HHPiUM P UDP葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶UDPGA+HOO HOHHO HHO HC O O HHPiUM P苯甲酸苯甲酸葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶苯苯 甲甲 酰酰 葡葡萄糖醛酸苷萄糖醛酸苷（酯型）（酯型）葡葡葡葡萄萄萄萄糖糖糖糖醛醛醛醛酸酸酸酸结结结结合合合合反反反反应应应应雌酮雌酮2.硫酸结合反应硫酸结合反应*硫酸供体硫酸供体3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸(PAPS)*催化酶催化酶硫酸转移酶硫酸转移酶(sulfatetransferase)举例举例PAPS+PAP雌酮硫酸酯雌酮硫酸酯3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸硫酸磷酸硫酸（PAPS）3磷酸腺苷磷酸腺苷5磷酸磷酸（PAP）硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应硫酸结合反应H3COSCoAHSCoA氨苯磺胺氨苯磺胺乙酰辅酶乙酰辅酶A乙酰氨苯磺胺乙酰氨苯磺胺辅酶辅酶A乙酰转移酶乙酰转移酶3.酰基化反应酰基化反应-乙酰转移酶乙酰转移酶异烟肼异烟肼 乙酰辅酶乙酰辅酶A 乙酰异烟肼乙酰异烟肼 辅酶辅酶A乙酰转移酶乙酰转移酶4.谷胱甘肽结合反应谷胱甘肽结合反应环氧萘环氧萘 谷胱甘肽谷胱甘肽 S-二氢萘醇谷胱甘肽二氢萘醇谷胱甘肽5.氨基酸结合反应氨基酸结合反应胆酸胆酸 甘氨酸甘氨酸 甘氨胆酸甘氨胆酸谷胱甘肽谷胱甘肽S-转移酶转移酶芳基烷酰型酶芳基烷酰型酶6.甲基化反应甲基化反应尼克酰胺尼克酰胺 N-甲基尼克酰胺甲基尼克酰胺甲基的供体：甲基的供体：S-腺苷甲硫氨酸腺苷甲硫氨酸(SAM)n反应类型的多样性反应类型的多样性n解毒与致毒的两重性解毒与致毒的两重性生物转化作用的特点生物转化作用的特点转化反应的连续性转化反应的连续性第二相反应第二相反应第一相反应第一相反应影响生物转化作用的因素影响生物转化作用的因素“轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导轻壮幼虚、老弱病残、阴盛阳衰、药物诱导”1.新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；新生儿易发生氯霉素中毒（葡萄糖醛酸转移酶少）；2.老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。老年人的生物转化能力下降，用药需谨慎。3.女性的转化能力一般高于男性女性的转化能力一般高于男性4.长期服用某一药物会出现耐药性。长期服用某一药物会出现耐药性。意义：意义：指导用药指导用药第第 三三 节节 胆汁与胆汁酸的代谢胆汁与胆汁酸的代谢Metabolism of Bile and Bile Acids 胆汁由肝细胞生成。成人每日分泌量约胆汁由肝细胞生成。成人每日分泌量约胆汁由肝细胞生成。成人每日分泌量约胆汁由肝细胞生成。成人每日分泌量约8008008008001000ml1000ml1000ml1000ml。胆汁对胆汁对胆汁对胆汁对脂肪脂肪脂肪脂肪的消化和吸收具有重要作用。的消化和吸收具有重要作用。的消化和吸收具有重要作用。的消化和吸收具有重要作用。胆汁中的胆汁酸盐、胆固醇和卵磷脂等可降低胆汁中的胆汁酸盐、胆固醇和卵磷脂等可降低胆汁中的胆汁酸盐、胆固醇和卵磷脂等可降低胆汁中的胆汁酸盐、胆固醇和卵磷脂等可降低脂肪的表面张力，使脂肪乳化成许多微滴，利脂肪的表面张力，使脂肪乳化成许多微滴，利脂肪的表面张力，使脂肪乳化成许多微滴，利脂肪的表面张力，使脂肪乳化成许多微滴，利于脂肪的消化；胆盐还可与脂肪酸甘油于脂肪的消化；胆盐还可与脂肪酸甘油于脂肪的消化；胆盐还可与脂肪酸甘油于脂肪的消化；胆盐还可与脂肪酸甘油酯等酯等酯等酯等结合，形成水溶性复合物，促进脂肪消化产物结合，形成水溶性复合物，促进脂肪消化产物结合，形成水溶性复合物，促进脂肪消化产物结合，形成水溶性复合物，促进脂肪消化产物的吸收。并能促进脂溶性维生素的吸收。的吸收。并能促进脂溶性维生素的吸收。的吸收。并能促进脂溶性维生素的吸收。的吸收。并能促进脂溶性维生素的吸收。一、胆汁一、胆汁胆道系统胆道系统肝分泌肝分泌胆囊浓缩胆囊浓缩(肝胆汁肝胆汁)(胆囊胆汁胆囊胆汁)主要有机成分主要有机成分胆汁酸盐胆汁酸盐(含量最高含量最高)、多种酶类等、多种酶类等一、胆汁一、胆汁胆汁酸的功能胆汁酸的功能1.促进脂类的消化与吸收促进脂类的消化与吸收立体构型立体构型亲水与疏水两个侧面亲水与疏水两个侧面2.抑制胆汁中胆固醇的析出抑制胆汁中胆固醇的析出胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正胆汁中胆汁酸、卵磷脂与胆固醇的正常比值常比值 10101 1疏水侧疏水侧亲水侧亲水侧甘氨胆酸的立体构型甘氨胆酸的立体构型胆汁酸胆汁酸(bile acids)的概念的概念胆胆汁汁酸酸是是存存在在于于胆胆汁汁中中一一大大类类胆胆烷烷酸酸的的总总称称，以以钠钠盐盐或或钾钾盐盐的的形形式式存存在在，即即胆胆汁汁酸酸盐，简称胆盐盐，简称胆盐(bile salts)。二、胆汁酸的代谢二、胆汁酸的代谢游离胆汁酸游离胆汁酸(free bile acid)结合胆汁酸结合胆汁酸(conjugated bile acid)按按结构结构分分（一）胆汁酸的分类（一）胆汁酸的分类按按来源来源分分初级胆汁酸初级胆汁酸(primarybileacid)次级胆汁酸次级胆汁酸(secondarybileacid)游离胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸游离胆汁酸 结合胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸结合胆汁酸 初级胆汁酸（肝内由胆初级胆汁酸（肝内由胆初级胆汁酸（肝内由胆初级胆汁酸（肝内由胆固醇生成）固醇生成）固醇生成）固醇生成）胆酸、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸、鹅脱氧胆酸胆酸胆酸胆酸 甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨胆酸、牛黄胆酸、甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄甘氨鹅脱氧胆酸、牛黄鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸 次级胆汁酸（由初级胆次级胆汁酸（由初级胆次级胆汁酸（由初级胆次级胆汁酸（由初级胆汁酸在肠道菌作用下转汁酸在肠道菌作用下转汁酸在肠道菌作用下转汁酸在肠道菌作用下转变而成）变而成）变而成）变而成）脱氧胆酸、石脱氧胆酸、石脱氧胆酸、石脱氧胆酸、石胆酸胆酸胆酸胆酸 甘氨脱氧胆酸、牛黄脱甘氨脱氧胆酸、牛黄脱甘氨脱氧胆酸、牛黄脱甘氨脱氧胆酸、牛黄脱氧胆酸、甘氨石胆酸、氧胆酸、甘氨石胆酸、氧胆酸、甘氨石胆酸、氧胆酸、甘氨石胆酸、牛黄鹅石胆酸牛黄鹅石胆酸牛黄鹅石胆酸牛黄鹅石胆酸 按按结结构构分分类类按按来来源源分分类类初级胆汁酸初级胆汁酸是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，是肝细胞以胆固醇为原料直接合成的胆汁酸，包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。包括胆酸、鹅脱氧胆酸及相应结合型胆汁酸。次级胆汁酸次级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸在肠道细菌作用下初级胆汁酸 7-7-羟基脱氧羟基脱氧后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。后生成的胆汁酸，包括脱氧胆酸及石胆酸。游离胆汁酸游离胆汁酸 胆酸胆酸 鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸结合胆汁酸结合胆汁酸 牛磺胆酸牛磺胆酸 甘氨胆酸甘氨胆酸7aa-脱羟脱羟胆酸胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸7a-脱羟脱羟鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次级胆汁酸次级胆汁酸初级胆汁酸初级胆汁酸（二）胆汁酸的代谢（二）胆汁酸的代谢1.初级胆汁酸的生成初级胆汁酸的生成部位：部位：肝细胞的胞液和微粒体中肝细胞的胞液和微粒体中原料：原料：胆固醇胆固醇胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路胆固醇转化成胆汁酸是其在体内代谢的主要去路限速酶：限速酶：胆固醇胆固醇7aa-羟化酶羟化酶 胆固醇胆固醇(27C)7aa-羟化胆固醇羟化胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸(24C)结合型初级胆汁酸结合型初级胆汁酸7aa-羟化酶羟化酶 过程过程胆固醇胆固醇7-羟胆固醇羟胆固醇7-羟化酶羟化酶胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸羟化，加氢还原，羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂，辅酶A结合结合H2OCOASHH2OCOASH初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成胆固醇胆固醇7羟胆固醇羟胆固醇7羟羟4胆固烯胆固烯3酮酮7,12二羟二羟4胆固烯胆固烯3酮酮7羟化酶羟化酶（限速步骤）（限速步骤）转位转位羟化羟化转位转位侧链氧化侧链氧化转位转位侧链氧化侧链氧化初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成3,7,12三羟三羟5胆烷酸胆烷酸3,7二羟二羟5胆烷酸胆烷酸胆酰辅酶胆酰辅酶A鹅脱氧胆酰辅酶鹅脱氧胆酰辅酶A链断裂链断裂水解水解2HSCoAHSCoACH3COCoA链断裂链断裂2HSCoACH3COCoA水解水解HSCoA初初初初级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成胆酸胆酸鹅脱氧胆酸鹅脱氧胆酸游离型初级胆汁酸的合成游离型初级胆汁酸的合成2.次级胆汁酸的生成与肠肝循环次级胆汁酸的生成与肠肝循环部位：部位：小肠下段和大肠小肠下段和大肠过程过程初级胆汁酸初级胆汁酸次级胆汁酸次级胆汁酸肠菌肠菌水解脱羟水解脱羟初级结合初级结合型胆汁酸型胆汁酸次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成随胆汁入肠随胆汁入肠,肠菌作用水解肠菌作用水解牛磺牛磺酸酸甘氨酸甘氨酸初级游离初级游离型胆汁酸型胆汁酸次级游离次级游离型胆汁酸型胆汁酸7羟基羟基肠菌作用肠菌作用(脱氧胆酸与石胆酸脱氧胆酸与石胆酸)牛磺酸牛磺酸HSCoAHSCoA甘氨酸甘氨酸HSCoAHSCoA胆酰辅酶胆酰辅酶A A牛磺胆酸牛磺胆酸甘氨胆酸甘氨胆酸次级胆汁酸的生成次级胆汁酸的生成肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟牛磺胆酸牛磺胆酸脱氧胆酸脱氧胆酸肠菌肠菌水解、脱羟水解、脱羟甘氨鹅脱氧胆酸甘氨鹅脱氧胆酸石胆酸石胆酸次次次次级级级级胆胆胆胆汁汁汁汁酸酸酸酸的的的的生生生生成成成成胆汁酸肠肝循环胆汁酸肠肝循环胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经胆汁酸随胆汁排入肠腔后，通过重吸收经门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，门静脉又回到肝，在肝内转变为结合型胆汁酸，经胆道再次排入肠腔的过程。经胆道再次排入肠腔的过程。胆固醇胆固醇结合胆汁酸结合胆汁酸（合成（合成0.40.6g/d代谢池代谢池35g/d）胆汁酸肠肝胆汁酸肠肝循环的过程循环的过程由肠重吸收的胆汁酸（初级由肠重吸收的胆汁酸（初级/次级，结合次级，结合/游离），经门游离），经门静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，静脉重新回到肝，其中游离胆汁酸再合成为结合胆汁酸，随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道随同重吸收及新合成的结合胆汁酸再排入肠道 重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动重吸收方式：主动重吸收结合胆汁酸（回肠）；被动吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）吸收游离胆汁酸（小肠、大肠）；几乎不吸收石胆酸几乎不吸收石胆酸胆汁酸可胆汁酸可反复利用反复利用胆汁酸的代谢调节胆汁酸的代谢调节7-羟胆固醇羟胆固醇7-羟化酶羟化酶羟化，加氢还原，羟化，加氢还原，侧链氧化断裂，辅酶侧链氧化断裂，辅酶A结合结合胆固醇胆固醇初级胆汁酸初级胆汁酸（）维生素维生素C（+）甲状腺素甲状腺素（+）胆结石胆结石胆固醇主要随胆汁排泄胆固醇主要随胆汁排泄胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱、胆汁酸盐比例胆汁胆固醇、磷脂酰胆碱、胆汁酸盐比例失衡导致胆固醇结石失衡导致胆固醇结石胆固醇结石胆固醇结石黑色素结石黑色素结石总色素结石总色素结石第第 四四 节节 胆色素代谢与黄疸胆色素代谢与黄疸Metabolism of Bile Pigment and Jaundicen胆色素（胆色素（pigment）是铁卟啉化合物在体内分是铁卟啉化合物在体内分解代谢的主要产物，包括解代谢的主要产物，包括胆红素胆红素(bilirubin)、胆绿素胆绿素(biliverdin)、胆素原胆素原(bilinogens)和和胆素胆素(bins)等多种化合物。等多种化合物。n正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢正常情况下，铁卟啉化合物在体内的分解代谢产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，产物主要随胆汁排出。因其具有一定的颜色，故称故称胆色素胆色素。n体内的铁卟啉化合物有体内的铁卟啉化合物有血红蛋白血红蛋白(Hb)、肌红蛋、肌红蛋白白(Mb)、过氧化物、过氧化物(氢氢)酶及细胞色素等。酶及细胞色素等。一、胆红素的来源一、胆红素的来源n胆红素主要来源于胆红素主要来源于血红蛋白血红蛋白分解（分解（80）。nHb是红细胞（是红细胞（RBC）的主要成分，由一分子珠蛋白和）的主要成分，由一分子珠蛋白和四分子血红素构成。四分子血红素构成。n血红素由血红素由Fe2+与原卟啉与原卟啉IX组成，故称为铁卟啉化合物。组成，故称为铁卟啉化合物。n在单核吞噬细胞系统中，衰老的在单核吞噬细胞系统中，衰老的RBC被破坏，其中的被破坏，其中的血红素在这些组织中分解生成胆色素。血红素在这些组织中分解生成胆色素。n另外小部分的胆红素来自非血红蛋白的血红素，分别另外小部分的胆红素来自非血红蛋白的血红素，分别为肌红蛋白、过氧化物（氢）酶、细胞色素等。为肌红蛋白、过氧化物（氢）酶、细胞色素等。n极少部分的胆红素是由造血过程中骨髓内的极少部分的胆红素是由造血过程中骨髓内的Hb、血红、血红素或新生素或新生RBC少量分解而来，即所谓无效造血产生的少量分解而来，即所谓无效造血产生的胆红素。胆红素。胆红素的来源胆红素的来源 血红蛋白血红蛋白 非血红蛋白非血红蛋白 肌红蛋白肌红蛋白细胞色素细胞色素过氧化氢酶过氧化氢酶过氧化物酶过氧化物酶含含铁铁卟卟啉啉化化合合物物衰老红细胞衰老红细胞无效造血无效造血二、胆色素的代谢二、胆色素的代谢 血红素血红素在肝、脾、骨髓的在肝、脾、骨髓的单核单核-吞噬细胞系统吞噬细胞系统的微粒体的微粒体血红素加氧酶血红素加氧酶的作用下的作用下，卟啉环分子中的卟啉环分子中的-次甲基桥次甲基桥（=CH-）被氧化断裂，释放出）被氧化断裂，释放出CO、Fe3+，并使两侧的，并使两侧的吡哆环羟化生成吡哆环羟化生成胆绿素。胆绿素。此反应需要此反应需要O2和和NADPH参加，并且是胆红素生成的限参加，并且是胆红素生成的限速步骤。速步骤。（一）胆红素的生成（一）胆红素的生成-来自红细胞的破坏来自红细胞的破坏胆绿素胆绿素进一步在胞液中进一步在胞液中胆绿素还原酶胆绿素还原酶（辅酶为（辅酶为NADPH）的催化下，迅速被还原成）的催化下，迅速被还原成胆红素胆红素。胆红素的生成胆红素的生成血红蛋白血红蛋白血红素血红素珠蛋白珠蛋白氨基酸氨基酸胆红素胆红素胆绿素胆绿素血红素的结构血红素的结构血红素分解代谢血红素分解代谢血红蛋白血红蛋白血红素血红素胆绿素胆绿素胆红素胆红素珠蛋白珠蛋白O2Fe2CO2H血红素加氧酶血红素加氧酶胆绿素还原酶胆绿素还原酶胆红素空间结构示意图胆红素空间结构示意图由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红由于分子内氢键形成，亲水性基团被屏蔽，故胆红素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用素具有很强的亲脂疏水性，对大脑细胞有毒性作用胆胆红红素素的的生生成成过过程程（二）（二）胆红素的转运胆红素的转运 意义意义增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆增加胆红素在血浆中的溶解度，限制胆红素自由通过生物膜产生毒性作用。红素自由通过生物膜产生毒性作用。运输形式运输形式胆红素清蛋白复合体胆红素清蛋白复合体胆红素透出细胞，进入血液，主要与胆红素透出细胞，进入血液，主要与清蛋白清蛋白结合成复合物结合成复合物并转运至肝，既并转运至肝，既增加了增加了胆红素在血浆中的溶解度，又胆红素在血浆中的溶解度，又限制限制了了胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。胆红素自由透过生物膜所造成的对组织细胞的毒性作用。正常成人每正常成人每100ml血浆能结合血浆能结合2025mg胆红素，而正常血浆胆红素，而正常血浆的胆红素浓度只有的胆红素浓度只有0.11.0mg/100ml(1.717.0 mol/L)。故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒。故在正常情况下，不致有大量游离胆红素进入细胞产生毒性作用。性作用。胆红素的转运胆红素的转运网状内皮系统网状内皮系统细胞膜细胞膜清蛋白清蛋白胆红素胆红素胆红素清蛋白复合物胆红素清蛋白复合物血液血液细胞膜细胞膜组织细胞组织细胞胆红素胆红素有机阴离子有机阴离子（）肝细胞肝细胞n某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、某些有机阴离子如磺胺类、抗生素、水杨酸、胆汁酸、脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素脂肪酸可与胆红素竞争与清蛋白结合，而促使胆红素游离出来，增加其透入细胞的可能性。游离出来，增加其透入细胞的可能性。竞争结合剂竞争结合剂如磺胺药，水杨酸等如磺胺药，水杨酸等未经肝细胞转化的胆红素，称为未经肝细胞转化的胆红素，称为未结合胆红素未结合胆红素或或游离胆游离胆红素红素。这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞。这种与清蛋白结合的胆红素不能被肝外组织细胞摄取，惟有肝细胞能摄取它。摄取，惟有肝细胞能摄取它。（三）胆红素的转化（三）胆红素的转化血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞血液入肝后，胆红素先要从复合物中游离出来，被肝细胞上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（上特异的受体蛋白质摄取后，立即与胞浆中的载体蛋白（Y蛋白蛋白与与Z蛋白蛋白）结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用）结合，并被运送至内质网，经酶促转化作用形成形成葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素。肝细胞对胆红素的摄取肝细胞对胆红素的摄取胆红素胆红素清蛋白清蛋白清蛋白清蛋白胆红素胆红素Y和和Z胆红素胆红素Y胆红素胆红素Z葡萄糖醛葡萄糖醛基转移酶基转移酶胆红素胆红素Y和和Z葡萄糖醛酸胆红素葡萄糖醛酸胆红素肝细胞肝细胞肝细胞肝细胞肝血窦肝血窦内质网内质网UDPG胆汁胆汁主主动动转转运运胆红素转化胆红素转化部位：部位：滑面内网质滑面内网质反应：反应：结合反应（主要的结合物为结合反应（主要的结合物为UDP葡萄葡萄糖醛酸，糖醛酸，UDPGA）酶：酶：UDP-葡萄糖醛酸基转移酶葡萄糖醛酸基转移酶产物：产物：主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少主要为双葡萄糖醛酸胆红素，另有少量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称量单葡萄糖醛酸胆红素、硫酸胆红素，统称为为结合胆红素结合胆红素胆红素葡糖醛酸一酯胆红素葡糖醛酸一酯 +UDP-葡糖醛酸葡糖醛酸UDP-葡糖醛葡糖醛酸基转移酶酸基转移酶胆红素葡糖醛酸二酯胆红素葡糖醛酸二酯