流行病学-预防医学专业(实验研究).pptx

实实 验验 流流 行行 病病 学学（Experimental Epidemiology）第一节第一节 流行病学实验概述流行病学实验概述一、基本原理一、基本原理 流行病学实验研究（experimental epidemiology）是指研究者根据研究目的，按照预先确定的随机方案，将受试者随机地分配到实验组或对照组，对其人为地施加或减少某种处理因素，然后追踪随访观察这种处理的结果，比较分析两组人群的结局及效应上的差异，以评价处理因素效果的一种研究方法。观察：观察：对自然现象或过程的对自然现象或过程的“袖手旁观袖手旁观”。实验：实验：对研究对象有所对研究对象有所“介入介入”或或“安排安排”；在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，在一定的条件下，研究者有意改变一个或多个因素，并前瞻性地观察其效应的研究。并前瞻性地观察其效应的研究。概概 念念研究人群试验组对照组发病未发病发病未发病abcda/(a+b)c/(c+d)随机分组前瞻性追踪比较人为干预 二二 发展简史发展简史19191919年年 实验流行病学方法实验流行病学方法 英国英国Topley Topley 动物群感染模型动物群感染模型 英国的英国的WilsonWilson和和GreenwoodGreenwood 德国的德国的NeufeldNeufeld 美国的美国的WebsterWebster 1818世纪世纪 经典的人群流行病学实验研究经典的人群流行病学实验研究 James Lind vitCJames Lind vitC与坏血病与坏血病 George Baker George Baker 铅与腹绞痛铅与腹绞痛 Golderger vitBGolderger vitB与糙皮病与糙皮病19551955年年 FrancisFrancis进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的进行的疫苗现场试验是迄今规模最大的人群实验人群实验 19791979年前后年前后 中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展中国医学科学院卫生研究所在东北某地区开展向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验向人群投硒制剂以预防克山病的现场实验 苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的苏德隆等在启东进行的水源与肝癌发生关系的类实验（类实验（quasi-experimentquasi-experiment）三、基本特征三、基本特征属于前瞻性研究研究对象均来自同一总体的抽样人群，并严格按照随机分配的原则分组设有平行的实验组和对照组以便结果的比较,采取盲法实验控制主观影响对实验组施加由研究者所控制的干预措施 结论可以验证因果假设 四、主要用途四、主要用途 可验证假设，常用于疾病流行因素和病因的研究。用于评价疾病的防治效果。用于评价保健设施和保健工作。用于评价某种新的治疗药物、疗法或制剂的效果。五、流行病学实验的分类五、流行病学实验的分类（一）（一）按研究对象的特点按研究对象的特点临床试验(clinical trial)：是以病人（个体）病人（个体）作为观察单位进行分组的实验研究方法。现场试验(field trial)：也叫人群预防试验是以尚未患病的人（个体）尚未患病的人（个体）作为观察单位，常用于某种预防措施或方法进行考核和评价。社区干预试验(community trial)或社区干预项目(community intervention program,CIP)：是以社区人群社区人群作为观察单位进行分组，常用于某种预防措施或方法的考核。按研究对象或场所分按研究对象或场所分第一节第一节第一节第一节 实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究分类分类分类分类“”l临床试验（clinicaltrial）l现场试验（fieldtrial）研 究 对 象（病人）随机分组随访随访临床试验研究的结构示意图临床试验研究的结构示意图研究对象（未患病者）随机分组实 验组（干预组）对照组实 验组（干预组）对照组主要类型主要类型有效无效有效无效有效有效无效无效现场试验研究的结构示意图现场试验研究的结构示意图（二）按设计方法（二）按设计方法随机化对照试验：有对照组并且随机分配研究对象，受控条件较好。类实验：有对照组没有随机分组，或完全没有对照组，受控条件较差。(三）按用途三）按用途治疗试验预防性试验病因验证保健试验I期临床试验:临床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药剂量。III期临床试验：有效性、副作用、安全用药信息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕见副作用第一节第一节 现场实验与社区试验现场实验与社区试验一.实验研究的准备二.研究现场的确定三.研究三要素的确定与测量四.随访及效应资料的收集一.实验研究的准备研究目的实验设计实施实验分析数据研究结论假设的说明Specific Hypothesis书面方案AWritten Protocol妥善组织、监控统计描述、假设检验发表结果文献检索历史及现状二.研究现场的确定4.具备实施干预、随访的基础条件的人群1.符合实验基本条件的人群有足够数量有足够数量人口相对稳定，流动性较小人口相对稳定，流动性较小依从性好、便于随访依从性好、便于随访疫苗效果评价时，应选择近年内未发生所研究疾病流行的人群或地区疫苗效果评价时，应选择近年内未发生所研究疾病流行的人群或地区 2.预期疾病的发病率高而且稳定的人群基本医疗卫生条件良好基本医疗卫生条件良好管理机构健全、基本设备完善管理机构健全、基本设备完善适当的人文环境适当的人文环境 3.能从干预措施中获得较大利益的人群对干预措施敏感对干预措施敏感干预措施不会导致伤害干预措施不会导致伤害筛选标准：用公认、确切的标准选择研究对象用公认、确切的标准选择研究对象 易感年龄段人群易感年龄段人群 近期内未接受与本病有关的其它措施近期内未接受与本病有关的其它措施合格性评价标准：(纳入纳入/排除排除 inclusion/exclusion)对干预措施有禁忌症者对干预措施有禁忌症者 已经出现所研究的疾病事件者已经出现所研究的疾病事件者 有特殊处理（治疗）需要者有特殊处理（治疗）需要者 有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）有可能无法追踪者（失访、拒绝、不依从等）因其它因素可能对措施效果造成明显影响者因其它因素可能对措施效果造成明显影响者根据研究目的和要求筛选的，符合一定标准的人群三.研究三要素的确定与测量1.研究对象subject实验组与对照组随机的原则对照的原则随机抽取研究对象随机分配研究对象随机对照（安慰剂）非随机对照空白对照（测量、检诊机会?）历史对照自身对照1.受试成员与研究人群的基本特征相同受试成员与研究人群的基本特征相同2.比较组成员对预期疾病事件的易感性可比比较组成员对预期疾病事件的易感性可比3.比较组成员发生预期疾病事件的机会可比比较组成员发生预期疾病事件的机会可比4.比较组成员接受的干预措施与随访程序相同比较组成员接受的干预措施与随访程序相同2.处理因素 treatment费用效益比费用效益比费用效果比费用效果比安全性评价：有效性评价：能产生相应的抗体、预期的临床及人群效果能产生相应的抗体、预期的临床及人群效果较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料较可靠的流行病学、血清学及临床效果资料不能导致感染或疾病不能导致感染或疾病无剧烈反应或副作用无剧烈反应或副作用经济学评价：科学性评价：客观、明确、公认客观、明确、公认准确性、可靠性、区分度准确性、可靠性、区分度可行性评价：实施条件、过程的可操作性实施条件、过程的可操作性可能监控的程度可能监控的程度3.试验效应end-point(outcome)效应指标的确定：具备优良的特性：与重大事件有关的综合指标（如死亡、发病、致残、治愈等）与重大事件有关的综合指标（如死亡、发病、致残、治愈等）定量、客观、明确；特异、敏感；损伤小）定量、客观、明确；特异、敏感；损伤小）关联性：能反映问题的实质关联性：能反映问题的实质普遍性：能估计所有病例的变化普遍性：能估计所有病例的变化正确性：灵敏，而且能被准确的测量正确性：灵敏，而且能被准确的测量依从性：患者和医生都容易接受依从性：患者和医生都容易接受主要效应指标Primary end-point能反映干预措施的效应特征能反映干预措施的效应特征 确定样本量确定样本量 确定统计分析方法确定统计分析方法四.随访及效应资料的收集1.对照观察：2.盲法观察：3.质量控制：失访Loss to follow-up表现：组间失访率的差异表现：组间失访率的差异 组间失访原因的不同组间失访原因的不同后果：使原定样本量减少降（低研究效率）后果：使原定样本量减少降（低研究效率）组间样本比例失调（引入新的偏倚）组间样本比例失调（引入新的偏倚）在研究者控制的标准环境下对实验组和对在研究者控制的标准环境下对实验组和对照组进行对等的随访和观察测量照组进行对等的随访和观察测量根据实验要求和具体研究环境选用单盲或根据实验要求和具体研究环境选用单盲或双盲法双盲法标准化、均衡性、失访、依从性、等标准化、均衡性、失访、依从性、等五.实验资料的归纳与分析1.基本特征的描述与均衡性检验2.免疫学效果评价3.流行病学效果评价4.安全性评价49090180+乙肝疫苗HBsAg(-)anti-HBs(-)Anti-HBc(-)GPT(-)肝病史(-)+安慰剂R90筛查0Anti-HBs阳转率anti-HBsGMTHBV感染率毒副反应免疫源性保护效果Anti-HBs阳转率anti-HBsGMTHBV感染率案例案例：国产血源性乙肝疫苗现场评价研究1617124均衡性检验乙肝疫苗接种组与安慰剂对照组基本特征比较1.基本特征的描述与均衡性检验-抗体阳转率-抗体平均水平（几何均数）-抗体几何平均滴度的增长倍数（4倍增长）95%CI：2.免疫学评价76名儿童流脑多糖菌苗免疫接种前、后的抗体滴度 例例免前1:lg-10.7090=1:5.1253.8854/76=0.70901:lg-11.4536=1:28.42SD0lg=0.3395SD1lg=0.4595SE0lg=0.0389SE1lg=0.0527lg-1(1.45360.7090)1.9920.0655免后110.4780/76=1.4536增长倍数=28.42/5.12=5.55（4.117.50）S(SE1lg-SE0lg)=免前免后 n 7676f lgX53.8843110.4780f(lgX)246.8501176.4352抗体阳性率%随访时间（月）接种组抗体阳性率对照组抗体阳性率接种组抗体GMT对照组抗体GMTS/N抗体几何平均滴度不同随访时间乙肝疫苗接种组与对照组的抗-HBs阳性率和GMT 发病率的比较率的95%C.I.df=13.流行病学效果评价样本量较小（200），则累积发病率人年发病率不同随访时间乙肝疫苗接种组和对照组人群人年HBV感染率HBV感染率%随访时间（月）接种组对照组PR95%C.I.保护率protective rate,PR人群中受到疫苗保护而免于发病者所占的比重P1接种组的发病率P0对照组的发病率效果指数efficacyindex,EI是对照组的发病率相当于实验组发病率的倍数相对危险性的倒数EI95%C.I.P1接种组的发病率P0对照组的发病率第二节第二节 临床试验临床试验 一一 定义定义 二二 原理原理 三三 基本类型基本类型 四四 设计与实施设计与实施一一 定义定义(1)(1)临床试验临床试验(clinical trial)clinical trial)研究对象研究对象基本基本单位是单位是病人病人个体个体。通常，研究者将研究对象随通常，研究者将研究对象随机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预机分为实验组和对照组，给予实验组某种干预措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或措施（新药或新疗法），给予对照组安慰剂或现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临现有的或传统的治疗方法，然后通过一系列临床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较床、实验室或物理检查指标，随访观察并比较两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干两组相应的疾病或健康状态差异，从而评价干预措施的效果预措施的效果 系指任何一种有病人（受试者）参加的、有计划的试验，其目的是寻求在相同条件下，对未来病人的最适治疗方法。是以病人为对象，以符合科学原则规定的方法来比较或评价某种医学处理的效果及其临床价值的一类实验性研究定义(2)临床试验、现场实验和社区试验的基本特征比较临床试验研究临床试验研究的结构示意图的结构示意图二二二二 临床试验原理临床试验原理临床试验原理临床试验原理研究对象研究对象（病人）（病人）实验组(干预组）无无效效无无效效有效有效对照组有效有效临床实验设计的科学原则随机的原则对照的原则盲法的原则重复的原则标准化的原则三三 临床试验基本类型：临床试验基本类型：随机对照临床试验随机对照临床试验非随机同期对照研究非随机同期对照研究历史对照研究历史对照研究自身前后对照研究自身前后对照研究交叉对照研究交叉对照研究序贯试验序贯试验临床试验的主要类型临床试验的主要类型l随机对照试验随机对照试验（Randomized Controlled Trial，RCT）：）：是临床试验中应用最广的一种。将对象随机分为试验组和对照组，或多种比较组，分别接受试验措施和对照措施。对照组是产生试验组对象的总体人群的一个随机样本，代表性较好。但是，在实际的工作中完全随机往往难以实现。研研究究对对象象疗效评定疗效评定无效无效随机对照研究设计（随机对照研究设计（RCT)有效有效对照组对照组试验组试验组无效无效有效有效随随机机分分组组试验组治疗方案试验组治疗方案对照组治疗方案对照组治疗方案治疗结果治疗结果治疗结果治疗结果结果结果变量变量测定测定 适用范围适用范围(1)用于临床治疗性或预防性研究，探讨和比较某一新的治疗措施对疾病的治疗和预防的效果。(2)当所研究的因素被证明对人体确实没有危险性，但不能排除与疾病发生有关，随机化同期对照试验可用于病因的研究。I期临床试验:临床药理学和人体安全性评价。II期临床试验：药物有效性、安全性、临床用药 剂量。III期临床试验：有效性、副作用、安全用药信 息。IV期临床试验：批准上市，长期用药效果、远期或罕见副作用随机对照试验 RCT 优缺点：优点：优点：1、随机化分组：使治疗组和对照组均衡可比2、所有的研究对象有完全等同的机会被分配到治疗组或对照组中去3、各种已知的或未知的可能影响所考核结果的因素（如年龄、性别、病情程度和并发症等）也被机会均等地分配到治疗组和对照组中。4、最高论证强度，最真实地反映所研究药物的临床疗效 缺点：缺点：在具体实施时有一定难度，对伦理学的要求更高 非随机同期对照试验非随机同期对照试验l分组分组由主管研究的医师决定，或根据病人或病人家属是否愿意接受某种治疗l优点：优点：容易被医师和病人所接受，依从性较高l缺点：缺点：难以保证各组间结果比较的合理性前后对照研究验和前后对照研究验和交叉对照试验交叉对照试验(Crossover design)Crossover design)l同一组病人先后接受两种不同的治疗l以其中一种治疗为对照比较两种治疗结果的差别适用范围适用范围主要用于慢性复发性疾病。特点特点 (1)研究方向是前瞻性的，属从“因”到“果”的研究。(2)受试者自身前、后两阶段疗效比较，可以排除个体差异。洗脱期洗脱期（Washout periodWashout period）l在前后两个治疗阶段之间，需要根据前一阶段所用药物的半衰期5-7倍的时间停止给药，然后开始第二阶段的治疗l目的：使第一阶段的作用不致于影响第二阶段 同组病人的前后对照试验同组病人的前后对照试验6W2 2WW6WA药药冲洗期冲洗期B药药V0V6V8V14交叉对照试验交叉对照试验l两组受试者使用两种不同的处理措施，然后互相交换处理措施。l消除顺序对疗效可能产生的影响l随机交叉对照试验:随机方法决定谁先接受治疗组或对照组措施l两阶段之间应有一个洗脱期交叉对照试验交叉对照试验(Crossover design)Crossover design)A药药A药药B药药B药药6W2 2WW6W冲洗期冲洗期V0V6V8V14优点1、可比性较好可比性较好 每例研究对象先后接受治疗组或对照组治疗，消除了不同个体间的差异2 2、适用于慢性稳定或复发性疾病、适用于慢性稳定或复发性疾病 如高血压和高血脂等3 3、研究对象的人数可减少一半、研究对象的人数可减少一半缺点1、应用病种范围受限、应用病种范围受限2、需要有一个洗脱期、需要有一个洗脱期3、每一病例的研究期延长一倍、每一病例的研究期延长一倍不能避免病情和观察指标的自然波动病人的依从性容易受到影响每阶段治疗期的长度受到限制4、中途退出治疗者结果不能分析、中途退出治疗者结果不能分析研究实例研究实例 生脉饮对心肌左室功能和运动耐量的影响。研究采用随机双盲交叉试验，试验期限为50天，分两个阶段，各20天。“洗脱期”即两个阶段间停药10天。第一、第二阶段分别服1、2号液，共研究了26例患者。测量指标为阶段开始前、后分别进行M-UCC心功能测定。结束时，揭示1号液为生脉饮，2号液为安慰剂。结果发现结果发现：服用生脉饮后心率、血压与服用安慰剂无差异，但M-UCC检测的各项心功能指标则有明显改变，而安慰剂组无变化。说明生脉饮能改善心肌功能。四、设计与实施（一）、选择研究人群一）、选择研究人群指符合研究要求条件的人群，包括实验组与指符合研究要求条件的人群，包括实验组与对照组对照组。目标人群目标人群(target population)，或靶人群，或或靶人群，或参考人群参考人群(reference population)reference population)：指打算将研究结果推论（外推）的总体人群。实际人群实际人群(actual population)：指符合研究对象标准的人群。研究人群研究人群(study population)：指符合研究对象标准的人群的一个样本。目标人群目标人群 实际人群实际人群 研究人群研究人群确定研究对象确定研究对象 选择合适的研究对象，包括试验组和对照组。选择研究对象应制订严格的纳入和排除标准，这些标准应以书面形式明确规定，并严格执行。临床试验研究对象的选择临床试验研究对象的选择应有入选和排除标准符合纳入标准的受试者应按顺序尽量纳入受试者应能获得健康效益知情同意书选择研究对象需要遵循以下原则：选择研究对象需要遵循以下原则：选择对干预措施有效的对象 选择干预对其无害的对象 选择能将实验坚持到底的对象 选择依从性好的人群 n所有研究对象对研究知情认可即了解所有研究对象对研究知情认可即了解研究目的，研究过程，可能的收益和危研究目的，研究过程，可能的收益和危害等。研究对象必须签订患者知情同害等。研究对象必须签订患者知情同意书。意书。例例1 干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感干扰素喷雾剂治疗呼吸道病毒感染的治疗效果评价试验染的治疗效果评价试验研研究究对对象象入入选选标标准准：发生急性呼吸道病毒感染病人，有血清学诊断结果，知情同意，自愿参加。研研究究对对象象排排除除标标准准：非呼吸道病毒感染病人，有干扰素过敏史的人，患有肿瘤、糖尿病、慢性肝炎等免疫力低下的病人，孕妇及哺乳期妇女。例例2 呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价呋喃唑酮治疗消化性溃疡的效果评价诊断及纳入标准：诊断及纳入标准：胃镜证实为活动性溃疡排除标准：排除标准：1.胃手术后吻合口溃疡；2.伴有严重肝病；3.伴有胃癌；4.对呋喃唑酮过敏。选择研究现场选择研究现场医院，根据不同临床试验目的选择具备一定条件的医院开展。根据相关临床试验的要求，考虑到合格对象的收集、样本的代表性等问题，很多临床试验需要由几个独立的临床中心合作进行，这类临床试验被称为“多中心临床试验”。（二）、样本含量的估计（二）、样本含量的估计干预因素实施前、后研究人群中研究事件（疾病）的发生率一类错误的概率：=0.05把握度：1=0.80单侧或双侧检验研究对象的分组（三）、随机化分组（三）、随机化分组随机化(random)：就是使每个受试者进入各组的机会或概率相等。目的：防止对研究对象的选择或分组分配时人为主观因素的干扰。因此，随机不是随意，更不是随便。随机化应符合下列原则：随机化应符合下列原则：医生和病人不能事先知道或决定病人将被分配到哪一组接受治疗医生和病人都不能从上一个病人已经进入的组别推测出下一个病人将分配到哪一组根据日期、病房等分组不是真正的随机化分组方法方法：简单随机化简单随机化区组随机化区组随机化分层随机化分层随机化整群随机化整群随机化l简单随机分组（simple randomization）将研究对象按照个人为单位用掷硬币（正、反两面分别指定为实验组和对照组）、抽签、使用随机数字表，也可采用系统随机化法，即用现成的数据（如研究对象顺序号、身份证号、病历卡号、工号、学号等）交替随机分配到实验组和对照组中去。优点：是简单易行，随时可用，不需要专门工具.缺点：是要求在随机分组前抄录全部研究对象的名单并编号.因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难因此，研究对象数量大时，工作量大，有时难以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基以做到。但它是理解和实施其他随机分组方法的基础础 。例如：例如：将将1010名研究对象随机分配到甲（实验组）、名研究对象随机分配到甲（实验组）、乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随乙（对照组）两组，先将研究对象编号，然后从随机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如机排列表中任选一行数字，取个位数字后，排列如下：下：研究对象编号研究对象编号1 12 23 34 45 56 67 78 89 91010随机数字随机数字6 61 15 54 40 07 78 83 39 92 2所属组别所属组别甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 甲甲 乙乙 甲甲 乙乙 乙乙 甲甲 简单随机分组简单随机分组（simplerandomization）中华传染病杂志1997;15(4):214氟罗沙星与氧氟沙星治疗细菌性尿道感染的临床研究分层随机分组（stratified randomization）按研究对象特征，即可能产生混杂作用的某些因素（如年龄、性别、种族、文化程度、居住条件等）先进行分层，然后在每层内随机地把研究对象分配到甲（实验组）和乙（对照组）。优点：增加处理组间均衡性，提高实验效率 缺点：分组前也需要有一个完整的研究对象名单，具有简单随机分组同样的缺点 分层随机分组分层随机分组（stratified randomization）例如：例如：根据实验研究要求，根据实验研究要求，将年龄分成3层，即04岁、59岁、1014岁；性别分成2层，即男性、女性；种族分成3层，即汉族、壮族、其他族。共计分成共计分成1818层层0.56m6m0.56m6m随机分组AB随机分组AB随机分组AB随机分组AB0.56m6m0.56m6m随机分组AB随机分组AB随机分组AB随机分组AB研究对象非风湿性风湿性慢性心房纤颤复律后用抗心律失常药物维持治疗的随机对照研究病程心胸比病因l整群随机分组（整群随机分组（cluster cluster randomizationrandomization）按社区或团体分配，即以一个家庭、一个按社区或团体分配，即以一个家庭、一个学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位学校、一个医院、一个村庄或居民区等为单位随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两随机分组。这种方法比较方便，但必须保证两组资料的可比性。组资料的可比性。优点：优点：在实际工作中易为群众所接受，抽样在实际工作中易为群众所接受，抽样和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因和调查都比较方便，也可节约人力、物力，因而多用于大规模调查而多用于大规模调查 缺点：缺点：抽样误差较大，分析工作量也大抽样误差较大，分析工作量也大 区组随机化区组随机化优点：各组研究对象数量相等事先规定一定大小的区组，区组内各组病例数相等在随机分配过程中任一时刻治疗组和对照组病人数保持相对平衡，两组相差人数不会超过每一区组人数的一半方法：（四）、设立对照的原则（四）、设立对照的原则对照（controlling）：就是设立条件相同及诊断一致的一组对象，接受某种与实验组不一样的实验措施。目的：抵消非实验因素的干扰和影响，避免偏倚或系统误差，使结论具有可比性，更可靠和更有说服力。原因：原因：不能预知的结局 霍桑效应（Hawthorne effect）安慰剂效应（placebo effect）潜在的未知因素的影响 不能预知的结局人类生物学因素一般特征人体免疫状态人体遗传因素人体的精神心理状态由于上述因素在个体间存在广泛的差异性，使结局具有不确定性。霍桑效应指人们因为成了研究中特别感兴趣和受注意的目标而改变了其行为的一种趋向，与他们接受的干预措施的特异性作用无关。正面效应负面效应安慰剂效应某些研究对象，由于依赖医药而表现的一种正向心理效应，因此，当以主观感受的改善情况作为干预措施评价指标时，其效应中可能包括有安慰剂在内。潜在的未知因素的影响受人类的知识局限性影响，还存在一些我们尚未认识的影响干预效应的因素。2、设立对照的方式安慰剂对照随机对照非随机对照历史性对照交叉设计对照自身对照(1)(1)安慰剂对照安慰剂对照安慰剂：不含活性成分的制剂确定受试药物的“真实”或”绝对”疗效与不良反应适用于病情较轻对是否采用药物治疗尚有争议研究周期较短、在规定的观察期内病情不致恶化采用安慰剂不会带来不良后果的病人。病情较重的可采用（试验药常规治疗）与（安慰剂常规治疗）随机对照将研究对象按随机化方法分为研究组和对照组，同时分别给他们规定的治疗措施或安慰剂或不给予任何措施，观察一定期限后，比较和分析两组的差异，作出实验的结论。优点：两组可比性好消除选择性偏倚作卡方检验和t检验，而不作校正缺点：所需样本较大，医德问题非随机对照是研究者不按随机的方法选择对照，而是由医生分配，或按不同医院加以分组，即指定一家医院作为实验组，别一医院作为对照组，然后比较实验结果。优点：方便易行，易为病人和医生接受；缺点：不同医院收治的病人在基本临床特征与主要预后因素分布上不均衡，缺乏可比性，致使临床试验的结论产生偏倚。历史性对照此型对照是一组患者（实验组）接受新疗法，将其疗效与以前某个时期用某种方法治疗的同类型病人的疗效加以比较。这是一种非随机、非同期的对照研究。优点：易为患者接受、省钱省时，符合医德；缺点：可比性差、可靠性问题交叉设计对照将整个试验分为两个阶段，先将研究对象随机分为实验组和对照组，实验的第一阶段实验组接受治疗，对照组接受安慰剂，观察两组的疗效。此阶段结束后，两组患者应停药一段时间进行洗脱。之后进行第二阶段的试验，两组对换。这种设计不仅有时间对照，而且有自身对照，从而降低了两组的变异，有利于提高实验效率，减少实验样本量。(6)(6)标准对照标准对照“阳性对照阳性对照”与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法与目前临床上公认的、效果肯定的标准疗法作比较作比较旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同旨在考核新药在疗效或安全性方面是否等同或优于已经为临床所采用的有效药物或优于已经为临床所采用的有效药物 （五）、盲法的原则（五）、盲法的原则1.1.盲法（blinding)：如果实验的研究者或受试者都不知道实验对象分配的所在组，接受的是实验措施还是对照措施，这种方法称为盲法。2.目的：为了有效地避免研究者或受试者的测量性偏倚和主观性偏见。临床试验临床试验可以在四个水平上设盲可以在四个水平上设盲研究者病人负责病人治疗的医师负责结果评定的研究人员非盲非盲(开放的开放的)临床试验临床试验患者、临床医师和研究者都知道病人接受治疗的具体内容外科手术、评定某些生活方式的改变缺点容易产生观察性偏倚分配在对照组的患者依从性不佳l单盲（single blind）只有研究者了解分组情况，研究对象不知道自己是试验组还是对照组。优点：研究者可以更好地观察了解研究对象，在必须时可以及时恰当地处理研究对象可能发生的意外问题，使研究对象的安全得到保障 缺点：避免不了研究者方面带来的主观偏倚，易造成试验组和对照组的处理不均衡 l双盲（double blind）研究对象和研究者都不了解试验分组情况，而是由研究设计者来安排和控制全部试验。优点：可以避免研究对象和研究者的主观因素所带来的偏倚 缺点：方法复杂，较难实行，且一旦出现意外，较难及时处理l三盲（triple blind）研究者、研究对象、负责资料收集和分析的人员都不了解分组情况，较好地避免了偏倚。优缺基本上同双盲，从理论上讲该法更合理，但实际实施起来很困难 临床实验的盲法单盲单盲(single blind)实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则 双盲双盲(double blind)实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则基本原则基本原则 三盲三盲(triple blind)实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则基本原则基本原则开放试验开放试验(open trial)不可能实现盲法不可能实现盲法外科手术外科手术锻炼锻炼饮食饮食教育教育实验流行病学研究实验流行病学研究基本原则基本原则 盲法的实施1.用盲法对受试者随机编码，随机分组2.药物编码分配、包装3.保存盲底文件，准备应急信件4.分次揭盲：第一次：实验中止，数据录入锁定后，公布分组情况第二次：数据分析完成，总结报告形成后，公布处理内容(五）实施过程注意事项医学研究三要素的标准化标准化Standardization测量与随访过程的标准化研究对象的选择研究因素的规定研究效应的判断Accurate,Objective Rigorous,Feasible1.受试者受益的原则2.受使者知情同意的原则（签署知情同意书）研究对象的选择标准:溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察诊断标准:1.月经过多,经期延长或不规则出血伴不同程度的贫血2.妇科检查子宫增大、质硬、表面不规则3.B超检查子宫实质性包块4.诊断性刮宫时宫腔内凹凸感划入标准:1.诊断为子宫肌瘤,体积孕2月,定为保守性治疗者2.B超检查瘤体直径6cm，未提示变性者3.能坚持复查、随访者(保证资料的完整性)排除标准:1.瘤体直径6cm需手术治疗者2.月经淋漓不净,中度以上贫血,需手术治疗者3.PRL150ngml，疑为垂体腺瘤者4.阴道不规则出血,疑为子宫体癌者5.近期内服用过避孕药或雌、孕激素者受试因素的规定标准药物配方依从性给药计划毒副作用辅助治疗与护理给药途径药物的包装与分发给药剂量给药次数治疗期限治疗方案:月经后第五天开始投药，20天为一疗程停用一周，继续第二疗程，共6个疗程溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察简便但可能损失大量细节信息，影响研究的效率定性疗效qualitative responses两级分类多级分类有效（无效）；缓解（未缓解）淋巴细胞性淋巴瘤的化疗完全缓解：部分缓解：无变化：病情进展：淋巴瘤：四周以内所有肿块消失心肌梗塞：存活一年以上高血压：四周以内血压降至160/90以下肺结核：X 线检查有明显改善病灶完全消失病灶总面积有50%缩小，无新病灶出现病灶总面积缩小不足50%，或增大不足25%病灶总面积增大25%，或有新病灶出现实验效应的判断标准:能充分利用实测信息，准确性高应尽可能与基线数据进行比较：差值=治疗后-治疗前比值=治疗后/治疗前定量疗效quantitative responses复发时间 time of relapse从实施治疗开始到某一特定事件出现的时间易受失访偏倚的影响属存活数据，须用相应的统计方法进行处理筛检指标:复查内诊、超并测定血清PRL水平筛检时间:服药后一、三、六个疗程后疗效判断:1.显效月经量恢复正常,PRL降至正常水平瘤体直径缩小2厘米以上2.有效月经量较前减少,血清PRL接近正常瘤体直径缩小不到2厘米3.无效月经量及PRL无明显下降瘤体直径无缩小,甚至增大毒副反应:溴隐亭治疗子宫肌瘤的疗效观察五、实验效果的主要评价指标五、实验效果的主要评价指标 评价指标选择的基本原则评价指标选择的基本原则 1.不但用定性指标并尽可能用客观的定量指标 2.测定方法有较高的真实性和可靠性 3.要易于观察和测量，且易为受试者所接受 主要评价指标主要评价指标 1评价治疗措施效果的主要指标 治愈率（curerate）有效率（effectiverate）病死率（病死率（case fatality ratecase fatality rate）生存率（生存率（survival ratesurvival rate）六.主要影响因素失访Lost to follow-up表现：组间失访率的差异 组间失访的原因不同 后果：使原定样本量不足 组间样本比例失衡 降低研究效率 引入新的偏倚资料的完整性双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较(随访到的151例)外科手术减少的危险度=(73.6154.43)/73.61=26%5.98P=0.02Fields.JAMA 1970;211:1993双侧颈总动脉狭窄内外科治疗效果比较(追踪所有的167例)外科手术减少的危险度=(73.9761.70)/73.97=17%2.80P=0.09Fields.JAMA 1970;211:1993苯磺唑酮再发心肌梗塞研究退出病例约占总病例数的30%苯磺唑酮组退出人数较多退出病例的病死率较高依从性Compliance 受试者对规定执行的医疗或科研试验措施所接受和执行的客观行为及其程度表现形式:改善方法:拒绝签署认知同意书部分接受提高医疗质量中途退出优化实验环境自行换组伴随干预 concomitant intervention干预组接受了额外的治疗措施。可能造成假阳性结果沾染contamination 对照组接受了干预或类似的干预措施。易产生假阴性结果七、资料分析七、资料分析:三种分析对象1.合格病例分析(Per Protocol,PP)1）对完成治疗方案，且依从性好的病例分析 2）分析不良反应时所有出现反应的病例应予统计 3）分析病菌敏感率时所有检测的菌株应予统计 2.意向性分析(Intention To Treatment,ITT)1)对意愿用药者的分析,更接近于上市实际情况 2)包括合格病例及己接受治疗又退出的病例 3)退出病例的最后一次数据转接为最终数据 4)不包括剔除的病例（误纳、误诊、未用药、无记录）3.安全集分析（Safety Set，SS）：只要用过一次药者均应统计在内。无论实验中患者是否依从或退出，均依最初分组时患者所在的组别进行结果分析，而不是后来的实际组别。以避免随机分组后由于剔除患者所致的偏倚。意向处理分析intentiontotreatanalysis，ITT欲比较欲比较A和和B治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况：治疗的疗效差别，资料可有下列四种情况：随机分组结果随机分组结果 A治疗治疗 B治疗治疗实际依从情况实际依从情况未完成未完成A治治疗或改为疗或改为B治疗治疗完成完成A治疗治疗完成完成B治疗治疗未完成未完成B治治疗或改为疗或改为A治疗治疗