快速型心律失常.ppt

作用于心血管系统的药物第二十一讲抗充血性心力衰竭药主讲人：石卓（副教授）吉林大学基础医学院药理教研室抗充血性心力衰竭药充血性心力衰竭（congestiveheartfailure,CHF）或称慢性心功能不全，是指在适度的静脉回心血量下，心排出量的绝对或相对减少，不能满足机体组织需要的一种病理生理状态。主要表现为全身疲乏、呼吸短促、心率加快、颈静脉怒张、外周水肿、胃肠道淤血、肺水肿等症状。抗充血性心力衰竭药一、CHF时心肌结构与功能的变化心血管重构（remodeling）又称心脏及血管构型重建，是CHF加剧、恶化的基础，是心脏形态结构的多种病理变化之总和,是一种自身不断的进程。形态学变化心功能变化抗充血性心力衰竭药二、CHF时神经内分泌和受体与其信号转导的变化（一）神经内分泌变化1.交感神经系统的激活及受体与其信号转导的变化2.肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活3.其他因素抗充血性心力衰竭药（二）心肌肾上腺素受体与其信号转导的变化严重CHF时，1受体密度下降，与G蛋白脱偶联并减敏。抗充血性心力衰竭药治疗CHF的药物分类1.强心苷类地高辛2.血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素受体拮抗药卡托普利、依那普利及氯沙坦等。3.利尿药氢氯噻嗪、呋噻米、螺内酯等。4.其他治疗CHF的药物（1）受体阻断药卡维地洛、美托洛尔（2）钙通道阻滞药氨氯地平（3）非苷类正性肌力药儿茶酚胺类扎莫特罗、多巴酚丁胺磷酸二酯酶抑制药米力农、维司力农（4）其他血管扩张药硝酸甘油、肼屈嗪、硝普钠、哌唑嗪等。抗充血性心力衰竭药四、强心苷类抗充血性心力衰竭药地高辛（digoxin）体内过程1吸收地高辛吸收比例波动大，可变动在20%80%，生物利用度差异显著，约为60%80%，可能与药物颗粒大小及药物溶出度有关。2分布强心苷与血浆蛋白结合比例不同，血浆t1/2各异，地高辛可分布于全身各种组织，以肾、心及骨骼肌中浓度较高。3代谢地高辛在体内代谢较少，主要被还原为双氢地高辛等，其形成过程有赖于肠道细菌的存在。4排泄地高辛以原形从肾脏排出，约占60%90%，肾功能不全者易中毒。T1/2 为36h。抗充血性心力衰竭药药理作用正性肌力作用负性频率作用负性传导作用与其直接作用于强心苷受体有关与其作用于自主神经及肾，影响神经-激素-体液的调节及心肌细胞电生理等有关。抗充血性心力衰竭药1.正性肌力作用地高辛对心脏具有直接的选择性作用，可加强心肌收缩力，即正性肌力作用（positiveinotropicaction）。这一作用可使最大收缩张力及最大收缩速率的提高，使心肌收缩有力而敏捷，表现为左室内压最大上升速度dp/dtmax增大，心肌最大缩短速度Vmax加快，由此可明显加强衰竭心脏的收缩力，增加心排出量，从而解除心功能不全的症状。而在CHF状态下，因强心苷可通过间接反射性作用，抑制正处于兴奋状态的交感神经活性，从而使外周阻力并不增加，得以保持心排出量增加。抗充血性心力衰竭药【正性肌力作用机制】地高辛选择性与心肌细胞膜上Na+-K+ATP酶 结合并抑制其活性，可以认为Na+-K+ATP酶就是地高辛的受体。能增加兴奋时心肌细胞内Ca2+，这是地高辛正性肌力作用的基本机制。抗充血性心力衰竭药抗充血性心力衰竭药 治疗量地高辛抑制Na+-K+ATP酶活性约20，结果是细胞内Na+增多，K+减少。当细胞内Na+增多时，激活Na+-Ca2+交换机制，使Na+内流减少，Ca2+外流减少，或者是使Na+外流增加的同时，Ca2+内流增加。其结果是细胞内Ca2+量增加，促使肌浆网的钙释放，即“以钙释钙”的过程。在地高辛作用下，心肌细胞内可利用的Ca2+增加，使心肌收缩力加强。抗充血性心力衰竭药2.负性频率作用（negative chronotropic action）使因CHF时加快的心率减慢。这一作用继发于正性肌力作用。由于心排出量增多，作用于颈动脉窦、主动脉弓的压力感受器，反射性兴奋迷走神经使心率减慢。此外，还可增敏窦弓感受器，直接兴奋迷走神经、结状神经节及增加窦房结对乙酰胆碱的反应性。抗充血性心力衰竭药 负性频率作用有利于解除心功能不全的症状，因心率减慢可增加心脏休息时间，同时又可使舒张期延长，静脉回心血量增多，得以保证心排出量增加,与此同时冠状动脉血液灌注改善，从而有益于心肌的营养供应。抗充血性心力衰竭药3.负性传导作用由于增强心肌收缩力，心排出量增加，反射性兴奋迷走神经，在房室结强心苷可因迷走神经兴奋而减慢Ca2+内流，使传导减慢，在心电图上表现为P-R间期延长。大剂量时可因直接作用而减慢房室和浦氏纤维的传导速度。抗充血性心力衰竭药4.对心肌耗氧量的影响决定心肌耗氧量的主要因素是室壁张力、每分钟射血时间及心肌收缩力。虽然地高辛可使CHF的心肌收缩力增强，心肌耗氧量增多，但基于正性肌力作用，使射血时间缩短，心室内残余血量减少，心室容积缩小，室壁张力下降以及负性频率的综合作用，心肌总耗氧量并不增加。这是地高辛区别于儿茶酚胺类药物的显著特点。抗充血性心力衰竭药5.对心肌电生理特性的影响电生理特性窦房结心房房室结浦肯野纤维自律性传导性有效不应期抗充血性心力衰竭药6.对心电图的影响治疗剂量的地高辛最早引起T波幅度减小、低平或倒置。S-T段呈鱼钩状，与动作电位2相缩短有关，是临床判断是否应用地高辛的依据。P-R间期延长，反映传导速度减慢；Q-T间期缩短，说明浦肯野纤维和心室肌动作电位时程缩短；P-P间期延长，反映心率减慢。中毒剂量可出现各种类型的心律失常，ECG检查可发现其相应的改变。抗充血性心力衰竭药(二)对自主神经的作用1.抑制交感神经活性：可能机制为直接作用于肾，减少肾素释放并降低血浆肾素活性；抑制RAAS，从而降低交感神经的紧张度。也有反射性降低交感活性的因素参与。抗充血性心力衰竭药2.直接增强迷走神经的活性是其作用于多个部位的结果敏化窦弓及心内压力感受器兴奋迷走中枢增强迷走神经传出冲动增强心肌对乙酰胆碱的敏感性抗充血性心力衰竭药3.中毒剂量的强心苷对神经内分泌的作用是增强交感神经的活性激活交感中枢及外周交感神经的兴奋作用；促钙内流致迟后除极及触发活动，增强自律性。抗充血性心力衰竭药4.对肾的作用 在CHF时地高辛通过加强心肌收缩力，心排出量增多，肾血流增加，间接产生利尿作用；亦可抑制肾小管细胞Na+-K+ATP酶,减少肾小管对Na+的重吸收，产生直接利尿作用。抗充血性心力衰竭药临床应用1治疗CHF 对正常及衰竭心脏，无论是心房肌还是心室肌均有正性肌力作用，无脱敏及快速耐受性，因此可用于各种原因所致的心功能不全。对伴有心房纤颤和心室率快的CHF疗效最好；对高血压、瓣膜病、先天性心脏病所致低排血量的CHF疗效良好；对贫血、甲状腺功能亢进及维生素B1缺乏所致能量产生障碍的CHF疗效较差。抗充血性心力衰竭药2抗心律失常心房纤颤：心房率为400600次/分，此时可有过多的冲动下传到心室，引起心室率过快（100200次/分），影响心脏排出足够的血液，导致严重循环障碍。地高辛抑制房室传导，使较多的冲动不能穿透房室结到达心室而隐匿在房室结中，减慢心室率。地高辛是降低房颤心室率的首选药物。抗充血性心力衰药心房扑动：心房率达300360次/分，与心房纤颤相比，心房的异位节律相对较规则，但冲动穿透力强，容易传入心室，使心室率过快而难以控制。地高辛可缩短心房的有效不应期，使心房扑动转为颤动，继之减慢心室率，是治疗心房扑动的常用药物。停药后，其缩短不应期的作用消除，相对地延长了有效不应期而停止折返，有可能恢复窦性节律。抗充血性心力衰竭药阵发性室上性心动过速：可通过提高迷走神经活性而终止，在采用压迫颈动脉窦等方法无效时，可用地高辛。现已少用。抗充血性心力衰竭药不良反应1胃胃肠肠道道反反应应 厌食、恶心、呕吐及腹泻等。剧烈呕吐应减量或停药，是最常见的早期中毒症状。2中中枢枢神神经经系系统统反反应应 眩晕、头痛、失眠、疲倦及谵妄等症状。定向障碍、黄视、绿视及视力减退等症状。视觉障碍属中毒先兆，是停药指征之一。3心心脏脏反反应应 可出现各种不同程度的心律失常，是最严重的中毒反应。快速型心律失常：地高辛中毒可引起室性早搏、二联律，出现较早而常见（33%），是停药的指征之一。也可出现房性、房室结性、室性心动过速，甚至发生室颤。房室传导阻滞：地高辛中毒可引起各种程度的房室传导阻滞。窦性心动过缓：地高辛降低窦房结的自律性，心率低于60次/分，亦属中毒先兆，是停药指征之一。抗充血性心力衰竭药 中毒的防治中毒的防治(1)(1)快快速速型型心心律律失失常常 与抑制Na+-K+ATP酶引起异位起搏点的自律性提高有关。静脉滴注氯化钾或苯妥英钠可与强心苷竞争Na+-K+ATP酶，降低自律性。苯妥英钠可抑制迟后除极所引起的触发活动，并加速房室传导以抵消地高辛的抑制作用。对室性心律失常，如室性心动过速及心室颤动应选用利多卡因。对极严重的地高辛中毒者，可用地高辛抗体Fab片段静脉注射，对抗作用强、显效快，每80mgFab片段能拮抗1mg地高辛。(2)(2)缓缓慢慢性性心心律律失失常常 如窦性心动过缓和房室传导阻滞可选用阿托品治疗。抗充血性心力衰竭药给药方法1负荷量法首先在短期内给予较大剂量以达全效量（“洋地黄化量”），即出现最大疗效，再逐日给予维持量以补充每日消除的剂量。例如首次口服给予地高辛0.25mg0.5mg，以后每68小时给予0.25mg至全效量，而后每日给予0.125mg0.5mg维持。此种给药方式可根据病情分为速给法和缓给法，现已少用。2维持量法目前已广泛采用此给药方法，可明显降低毒性反应的发生率。按一级消除动力学的规律每日给予维持量，经45个t1/2，能使血药浓度达到稳态而发挥疗效。地高辛的维持量为0.125-0.25mg，老年及肾功不良者宜用小剂量（0.125mg），每日或隔日一次。抗充血性心力衰竭药应用注意肾功能减退、老人、缺血性心肌病及肺源性心脏病慎用。药物相互作用消胆胺（考来烯胺）红霉素、四环素奎尼丁胺典酮、维拉帕米、普罗帕酮苯妥英钠抗充血性心力衰竭药毛花苷丙（lanatosideC）毒毛花苷K(strophantinK)本讲结束