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蛋白质的结构与功能的关系.pptx
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1、一、蛋白质结构与功能的关系一、蛋白质结构与功能的关系蛋白质一级结构与功能的关系蛋白质一级结构与功能的关系 前体与活性蛋白质前体与活性蛋白质 分子病分子病蛋白质空间结构与功能的关系蛋白质空间结构与功能的关系 肌红蛋白的结构与功能肌红蛋白的结构与功能 血红蛋白的结构与功能血红蛋白的结构与功能(一一)蛋白质一级结构与功能的关系蛋白质一级结构与功能的关系1.一级结构一级结构是空间构象的基础是空间构象的基础 在在生生物物体体内内,蛋蛋白白质质的的多多肽肽链链一一旦旦被被合合成成后后,即即可可根根据据 一一级级结结构构 的的特特点点自自然然折折叠叠和和盘盘曲曲,形形成成一一定定的的空空间间构构象象,特特定
2、定的的空空间间构构象象主主要要是是由由蛋蛋白白质质分分子子中中多多肽肽链链和和侧侧链链 R R基基团团形形成成的的次次级级键键来来维维持持的的。蛋蛋白白质质的的一一级级结结构构决决定定了了它它的的二二级级、三三级级结结构构,即即由由一一 级级 结结 构构 可可 以以 自自 动动 地地 发发 展展 到到 二二、三三 级级 结结 构构。、ACDEFGHIKLMNPQRSTVWY一一级级结结构构二级结构二级结构蛋白质的结构基础蛋白质的结构基础三三 级级 结结 构构四四 级级 结结 构构一级结构是空间构象的基础一级结构是空间构象的基础 牛核糖核酸酶的结牛核糖核酸酶的结构构二二硫硫键键 天然状态,天然状
3、态,有催化活性有催化活性 尿素、尿素、-巯基乙醇巯基乙醇 去除尿素、去除尿素、-巯基乙醇巯基乙醇非折叠状态,无活性非折叠状态,无活性牛核糖核酸酶牛核糖核酸酶核糖核酸酶核糖核酸酶A变性,酶的三级结变性,酶的三级结构和活性完全丧失,生成含有构和活性完全丧失,生成含有8个巯基的多肽链。个巯基的多肽链。加脲和加脲和巯基乙醇巯基乙醇去除脲和巯基乙醇,去除脲和巯基乙醇,又恢复到天然状态又恢复到天然状态核糖核酸酶核糖核酸酶A变性和复性变性和复性胰岛素(胰岛素(Insulin)首先合成)首先合成108个氨基酸的个氨基酸的前胰岛前胰岛素原素原(pre-proinsulin),),随即切去随即切去N-端的端的24
4、个氨基酸个氨基酸信号肽,形成信号肽,形成84个氨基酸的个氨基酸的胰岛素原胰岛素原(proinsulin),),形成正确的二硫键,形成正确的二硫键,在包装分泌时,在包装分泌时,A、B链之间的链之间的33个氨基酸个氨基酸C肽肽残基被切除,才形成残基被切除,才形成胰岛素。胰岛素。人工合成人工合成的胰岛素,的胰岛素,A、B链分别合成后,等比例混合后就有活链分别合成后,等比例混合后就有活性。性。2.前体前体与与活性蛋白质活性蛋白质一级结构的关系一级结构的关系胰岛素的体内合成胰岛素的体内合成胰岛素基因胰岛素基因mRNA核糖体核糖体SSSSSSB chainSSSSSSA chain胰岛素原胰岛素原 9kD
5、a胰岛素胰岛素 5.5 5.5kDakDaC 肽肽GOLGI分泌颗粒分泌颗粒 血血 液液Zn2+MICROCRYSTALS切割位点切割位点A肽肽B肽肽30 aa33 aa21 aa前胰岛素原前胰岛素原 11.5 kDaRER600600核苷酸核苷酸C肽肽24 aa信号肽信号肽3.蛋白质一级结构的蛋白质一级结构的种属差异种属差异与与分子进化分子进化 对于对于不同种属来源不同种属来源的的同种蛋白质同种蛋白质进行一级结构测定和比较,进行一级结构测定和比较,发现存在种属差异,这种差异可能是分子进化的结果,但发现存在种属差异,这种差异可能是分子进化的结果,但与与功能相关的结构总是有高度的保守性功能相关的
6、结构总是有高度的保守性。以细胞色素以细胞色素C C为例为例:细胞色素:细胞色素C C广泛存在于真核生物细胞的广泛存在于真核生物细胞的线粒体中,是一种含有血红素辅基的单链蛋白质。在生物氧线粒体中,是一种含有血红素辅基的单链蛋白质。在生物氧化时,细胞色素化时,细胞色素C C在呼吸链的电子传递系统中起传递电子的作在呼吸链的电子传递系统中起传递电子的作用,使血红素上铁原子的价数发生变化。用,使血红素上铁原子的价数发生变化。细胞色素细胞色素c c的一级结构与生物进化的关系的一级结构与生物进化的关系n脊椎动物的细胞色素脊椎动物的细胞色素C C由由l04l04个氨基酸残基组成;昆虫有个氨基酸残基组成;昆虫有
7、108108个个氨基酸残基组成;植物则有氨基酸残基组成;植物则有112112个氨基酸残基组成。个氨基酸残基组成。n对不同生物的细胞色素对不同生物的细胞色素C C的一级结构分析表明,大约有的一级结构分析表明,大约有2828个氨个氨基酸残基是各种生物共有的,表明这些氨基酸残基是规定细基酸残基是各种生物共有的,表明这些氨基酸残基是规定细胞色素胞色素C C的生物功能所必需的。其中包括的生物功能所必需的。其中包括第第1414和和1717位上两个半位上两个半胱氨酸残基胱氨酸残基是细胞色素是细胞色素C C与辅基血红素共价相连的位置;与辅基血红素共价相连的位置;第第70-8070-80位上成串的不变氨基酸残基
8、位上成串的不变氨基酸残基可能是细胞色素可能是细胞色素C C与酶结合与酶结合的部位。的部位。在分子进化过程中,细胞色素在分子进化过程中,细胞色素C C分子中保持氨基酸残分子中保持氨基酸残基不变的区域称为基不变的区域称为保守部位保守部位。保守部位的氨基酸都保守部位的氨基酸都是细胞色素是细胞色素C C完成其生物学功能所必需的完成其生物学功能所必需的。同源蛋白质的物种差异与生物进化同源蛋白质的物种差异与生物进化同源蛋白质同源蛋白质:在生物体中行使相同或相似功能在生物体中行使相同或相似功能的蛋白质。的蛋白质。不变残基不变残基 可变残基可变残基来自两个物种的同源蛋白质,其序列之间的氨来自两个物种的同源蛋白
9、质,其序列之间的氨基酸差异数目与这些物种间的系统差异成比例。基酸差异数目与这些物种间的系统差异成比例。即在进化位置上相差愈远,其氨基酸序列差别即在进化位置上相差愈远,其氨基酸序列差别愈大。愈大。4.蛋白质的一级结构与蛋白质的一级结构与分子病分子病 几乎所有遗传病都与蛋白质几乎所有遗传病都与蛋白质分子结构改变分子结构改变有关,称之为有关,称之为分子病分子病。在蛋白质的一级结构中,参与在蛋白质的一级结构中,参与功能活性部位的残基功能活性部位的残基或或处于特定构处于特定构象关键部位的残基象关键部位的残基,即使在整个分子中发生,即使在整个分子中发生一个残基的异常一个残基的异常,那,那么该蛋白质的功能也
10、会受到明显的影响,导致疾病的发生。么该蛋白质的功能也会受到明显的影响,导致疾病的发生。这种这种变异来源于基因上遗传信息的突变,所以是可变异来源于基因上遗传信息的突变,所以是可遗传遗传的的。与血红蛋白相与血红蛋白相与血红蛋白相与血红蛋白相关的分子病关的分子病关的分子病关的分子病镰刀状细胞贫血病镰刀状细胞贫血病-血红蛋白血红蛋白 或或 链突变链突变地中海贫血地中海贫血-血红蛋白血红蛋白 或或 链缺失链缺失 被称之为被称之为“分子病分子病”的的镰刀状细胞贫血镰刀状细胞贫血仅仅是血红蛋白仅仅是血红蛋白(HbHb)亚基亚基574574个氨基酸残基中,一个氨基酸残基即个氨基酸残基中,一个氨基酸残基即N N
11、端的第端的第6 6位的谷氨酸被缬氨酸取代,发生了变异所造成的。突变导致本位的谷氨酸被缬氨酸取代,发生了变异所造成的。突变导致本是可溶性的血红蛋白聚集成丝,相互粘着,导致红细胞变形而是可溶性的血红蛋白聚集成丝,相互粘着,导致红细胞变形而成镰刀状,极易破碎导致贫血。成镰刀状,极易破碎导致贫血。镰刀状细胞贫血病镰刀状细胞贫血病血红蛋白分子病血红蛋白分子病地中海贫血地中海贫血产生原因:产生原因:v 缺失一个或多个编码血红蛋白链的基因;缺失一个或多个编码血红蛋白链的基因;v 一个或多个基因无义突变缩短的蛋白链;发生移码突一个或多个基因无义突变缩短的蛋白链;发生移码突变不能合成正确的多肽链;变不能合成正确
12、的多肽链;v 编码区外突变转录阻断或编码区外突变转录阻断或mRNA不能正确加工。不能正确加工。类型:类型:-地中海贫血地中海贫血-地中海贫血地中海贫血(二二)蛋白质空间结构与功能的关系蛋白质空间结构与功能的关系 蛋白质多种多样的蛋白质多种多样的功能功能与各种蛋白质特定的与各种蛋白质特定的空间构象空间构象密切密切相关,蛋白质的相关,蛋白质的空间构象是其功能活性的基础空间构象是其功能活性的基础,构象发生变化,构象发生变化,其功能活性也随之改变。蛋白质变性时,由于其空间构象被破其功能活性也随之改变。蛋白质变性时,由于其空间构象被破坏,故引起功能活性丧失,变性蛋白质在复性后,构象复原,坏,故引起功能活
13、性丧失,变性蛋白质在复性后,构象复原,活性即能恢复。活性即能恢复。在生物体内,当某种物质特异地与蛋白质分子的某个部位结在生物体内,当某种物质特异地与蛋白质分子的某个部位结合,触发该蛋白质的构象发生一定变化,从而导致其功能活性合,触发该蛋白质的构象发生一定变化,从而导致其功能活性的变化,这种现象称为蛋白质的的变化,这种现象称为蛋白质的别构效应别构效应(allostery)allostery)。蛋白蛋白质质(或酶或酶)的别构效应,在生物体内普遍存在,这对物质代谢的的别构效应,在生物体内普遍存在,这对物质代谢的调节和某些生理功能的变化都是十分重要的。调节和某些生理功能的变化都是十分重要的。1、肌红蛋
14、白、肌红蛋白MyoglobinMyoglobin(MbMb)结构与功能结构与功能肌红蛋白:主要肌红蛋白:主要肌细胞肌细胞贮存和贮存和分配氧分配氧的蛋白质。肌红蛋白是的蛋白质。肌红蛋白是由一由一条多肽链条多肽链和和一个辅基血红一个辅基血红素(原卟啉素(原卟啉IX 和和Fe的络合物)的络合物)组成,除去血红素的脱辅基肌组成,除去血红素的脱辅基肌红蛋白称珠蛋白(红蛋白称珠蛋白(globin),),它和血红蛋白的亚基在氨基酸它和血红蛋白的亚基在氨基酸序列上有明显的同源性,构象序列上有明显的同源性,构象和功能也相似,由和功能也相似,由8个个-螺旋组螺旋组成。成。氧气与肌红蛋白的结合氧气与肌红蛋白的结合n
15、O2与与CO竞争结合血红蛋白和肌红蛋白;竞争结合血红蛋白和肌红蛋白;n空气中空气中CO的含量达到的含量达到0.06-0.08%即有中毒即有中毒的危险,达到的危险,达到0.1%时则能窒息死亡;时则能窒息死亡;nO2的结合改变肌红蛋白的构象,但对肌红的结合改变肌红蛋白的构象,但对肌红蛋白的功能影响不大。蛋白的功能影响不大。构型(构型(configurationconfiguration):):分分L L、D D型,改变时有共价型,改变时有共价键的断裂。键的断裂。构象(构象(conformationconformation):):改变无须有共价键的断裂,改变无须有共价键的断裂,只是次级键断裂。只是次
16、级键断裂。2、血红蛋白、血红蛋白(hemoglobin,Hb)结构结构与功能与功能 4 4个亚基个亚基组成,组成,两两相同,每个亚两两相同,每个亚基都有一个血红素基都有一个血红素基和一个氧结合部基和一个氧结合部位。位。Hb Hb分子分子近似球形近似球形,4 4个亚基占据相当个亚基占据相当于四面体的四个顶于四面体的四个顶角。角。辅基血红素(辅基血红素(heme)n氧与蛋白不能直接结合;氧与蛋白不能直接结合;n借助过渡金属的低氧态(借助过渡金属的低氧态(Fe2)和有机分子原卟啉)和有机分子原卟啉IX;n卟啉化合物着色力强,血红蛋白的铁卟啉使血液呈卟啉化合物着色力强,血红蛋白的铁卟啉使血液呈红色;红
17、色;n原卟啉原卟啉IX和和Fe的络合物成为血红素(的络合物成为血红素(heme)。)。O2 血血红红素素与与氧氧结结合合后后,铁铁原原子子半半径径变变小小,就就能能进进入入卟卟啉啉环环的的小小孔孔中中,继继而而引引起起肽肽链链位位置置的的变变动。动。卟啉平面卟啉平面卟啉平面卟啉平面FeFenHbHb与与MbMb一一样样能能可可逆逆地地与与O O2 2结结合合,HbHb与与O O2 2结结合合后后称称为为氧氧合合HbHb。氧氧合合HbHb占占总总HbHb的的百百分分数数(称称百百分分饱饱和和度度)随随O O2 2浓浓度度变变化化而而改改变。变。n血血红红蛋蛋白白存存在在两两种种主主要要构构象象态
18、态:T T态态(tense tense statestate)和和R R态态(relaxed relaxed statestate),T T态态和和R R态态之之间间能能互互换换,而而且且均均能能结结合合氧,但氧,但R R态的结合能力要强。态的结合能力要强。n作作为为T T态态的的去去氧氧血血红红蛋蛋白白有有专专一一性性的的氢氢键键和和盐盐桥桥起起着着稳稳定定作作用,用,4 4个亚基的个亚基的C C末端处于受束缚的状态。末端处于受束缚的状态。n血红蛋白除运输氧外,还运输血红蛋白除运输氧外,还运输H和和CO2。血红蛋白的构象变化与结合氧血红蛋白的构象变化与结合氧 肌红蛋白与血红蛋白结构和功能的比
19、较肌红蛋白与血红蛋白结构和功能的比较结构 共同点 差异:肌红蛋白只有三级结构,具有一条多肽链,血红蛋白具有四 级结构,含有四个亚基功能共同点:均可与氧可逆结合差异:肌红蛋白只能贮备氧,而血红蛋白可以运输氧,此外也可运输H+和CO2球状蛋白质球状蛋白质肌红蛋白的一级结构与血红蛋白的肌红蛋白的一级结构与血红蛋白的 亚基或亚基或 亚基极为相似亚基极为相似肌红蛋白肌红蛋白(Mb)和血红蛋白和血红蛋白(Hb)的氧解离曲线的氧解离曲线肌红蛋白肌红蛋白肌红蛋白肌红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白血红蛋白氧血红蛋白氧合曲线为合曲线为S形形肌红蛋白肌红蛋白氧合曲线为氧合曲线为双双曲线形曲线形Hb THb T
20、态和态和R R态互变态互变HbHb氧合与脱氧构象转换示意氧合与脱氧构象转换示意Hb与与O2的结合或解离曲线呈的结合或解离曲线呈S型与型与Hb的的变构效应有关。变构效应有关。n Hb与与O2结合盐键断裂,结合盐键断裂,R型型n Hb与与O2解离盐键形成,解离盐键形成,T型型n T型对型对O2亲和力小。亲和力小。n R型对型对O2亲和力大。亲和力大。协同效应协同效应(cooperativity)(cooperativity)u一个一个寡聚体蛋白质寡聚体蛋白质的一个亚基与其配体结合后,能影响此的一个亚基与其配体结合后,能影响此寡聚体中另一个亚基与配体结合能力的现象,称为寡聚体中另一个亚基与配体结合能
21、力的现象,称为协同效协同效应应。如果是促进作用则称为如果是促进作用则称为正协同效应正协同效应(positive cooperativity)(positive cooperativity)如果是抑制作用则称为如果是抑制作用则称为负协同效应负协同效应(negative cooperativity)(negative cooperativity)u血红蛋白的氧合具有血红蛋白的氧合具有正协同性同促效应正协同性同促效应,也即一个,也即一个O2的结的结合增加同一合增加同一Hb分子中其余空的氧结合部位对分子中其余空的氧结合部位对O2的亲和力。的亲和力。变构效应变构效应(allostericeffect)蛋
22、蛋白白质质空空间间结结构构的的改改变变伴伴随随其其功功能能的的变变化化,称称为为变构效应变构效应。HbHb与与O O2 2结结合合后后,HbHb的的构构象象发发生生变变化化,这这类类变变化化称称为为变变构构效效应应,即即通通过过构构象象变变化化影影响响蛋蛋白白质质的的功功能能,HbHb称为称为变构蛋白变构蛋白(allosteric proteinallosteric protein)。)。(R)relaxed state(T)tense state血液中血液中O2的的运输运输 (Hb R/T(Hb R/T态的互换态的互换)Lung氧氧分分子子HemoglobinHemoglobinMyoglo
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