理想的基础胰岛素.pptx
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理想的基础胰岛素理想的基础胰岛素:一天:一天一次,有效控糖一次,有效控糖理想理想基础胰岛素的特征基础胰岛素的特征作用时间持续作用时间持续24小时小时 药效学曲线没药效学曲线没有明显的峰值有明显的峰值低变异性低变异性满足一天一次的注射需求减少夜间低血糖的风险降糖效果具有可预测性和可重复性低血糖风险小大量的循证数据表明,地大量的循证数据表明,地特特胰岛素满足临床对基础胰岛素的需求胰岛素满足临床对基础胰岛素的需求一天一次,疗效显著:更多的患者血糖达标安全性良好:低血糖风险小,体重增加少适用人群广泛:兼顾老少妊娠人群少数人群仍有疑问:地特胰岛素一天一次注射,是否能有效控糖?疑惑来源:FINE研究研究:相似的胰岛素日剂量,一天一次地特胰岛素的降糖幅度显著低于甘精胰岛素Rosenstock研究研究:同样的降糖疗效,地特胰岛素组55%一天注射两次,需要剂量高疑问:地特胰岛素一天一次注射,是否能有效控糖?疑问:地特胰岛素一天一次注射,是否能有效控糖?FINE研究:试验设计研究:试验设计及血糖控制结果及血糖控制结果n=2679TsaiST,etal.JDiabetes.2011Sep;3(3):208-16.一项为期6个月,多国家,前瞻性,观察性研究年龄20岁HbA1c8%口服药治疗失效的2型糖尿病患者负责医生判定起始一天一次基础胰岛素基线基线0周周中期中期3个月个月终期终期6个月个月研究时间:研究时间:2006-2008年研究目的研究目的:评估真实临床实践中,口服降糖药治疗不佳的亚洲糖尿病人群起始基础胰岛素治疗方案的状况NPHglarginedetemir-3%-2%-1%0%-2.10%-2.10%-1.10%HbA1c改善情况改善情况(%)甘精甘精胰岛素胰岛素 地特胰岛素地特胰岛素治疗治疗6个月后,个月后,总体调研人群的总体调研人群的HbA1c较基线显较基线显著改善著改善=-1.5*HbA1c(%)3个月个月基线基线6个月个月=-2.1*与基线相比P0.0001甘精胰岛素甘精胰岛素NPH地特胰岛素地特胰岛素样本数样本数201658961病程(年)病程(年)9.56.5*#8.26.010.97.2OAD治疗时间(年)治疗时间(年)8.96.3*#7.75.9#10.67.1基线基线HbA1c(%)9.71.5*10.11.910.21.7作者提示,对文章结果的解读要充分考虑研究设计的局限性作者提示,对文章结果的解读要充分考虑研究设计的局限性*p0.0001vsNPH;#p7mmol/L,地特转为每日两次,但甘精胰岛素不遵从以上的调整原则甘精胰岛素不遵从以上的调整原则n=582随机分组研究期间患者共接受16次随访和9次电话随访J.Rosenstock,etal.Diabetologia,2008,51:408416一项52周,多国家,随机,开放,平行,非劣效性研究Furtherstudiesarerequiredtobetterdefinethedifferencesbetweenthesetwobasalinsulinanaloguesonthebasisofasimilarinsulinadministrationregimen,oncedailyonly,forbothinsulins.Rosenstocketal.,Diabetologia2008我们需要其他的研究去更好的证明两种长效胰岛素的异同,但这个研究要建立在两者有相同的注射次数,即一天一次注射的基础之上作者自己也承认该研究的作者自己也承认该研究的设计存在问题设计存在问题J.Rosenstock,etal.Diabetologia,2008,51:408416地特胰岛素一天一次Rosenstock研究研究:地特胰岛素一天两次与一天一次地特胰岛素一天两次与一天一次相比不会相比不会有任何的附有任何的附加益处,反而会导致低血糖事件增多、体重优势下降和注射剂量加益处,反而会导致低血糖事件增多、体重优势下降和注射剂量加大加大J.Rosenstock,etal.Diabetologia,2008,51:408416HbA1c(%)事件/人/周P0.0012.33.7胰岛素U/kg0.521.00体重变化(kg)全部低血糖夜间低血糖地特胰岛素一天两次组组1(地特胰岛素地特胰岛素一天两次一天两次)组组2(地特胰岛素一天两次地特胰岛素一天两次)起始剂量:0.12U/kg/天组组2(地特胰岛素地特胰岛素一天一次一天一次)组组1(地地特胰岛素特胰岛素一天一次一天一次)起始剂量:0.12U/kg/天地特胰岛素一天一次vs.一天两次研究:试验设计筛选0-4周1224交叉交叉入入组标准组标准诊断超过1年的未使用胰岛素的T2DM患者使用2种OADs,HbA1c7.510.0%年龄18且65岁,BMI40.0kg/m2治疗期结束治疗期结束Canderet al.Prim Care Diabetes 2014;8:25664延长延长期结束期结束地特胰岛素一天两次与一天一次比较,血糖没有进一步改善,低血糖风险和剂量增加时间时间(周)(周)HbA1c(%)012247.07.58.08.59.09.510.0Group1Group2与基线相比,治疗24周,两组HbA1c显著下降(p0.001);但组间没有显著差异地特胰岛素一天两次使用剂量增加显著高于一天一次使用(p=0.04)由一天一次转换为一天两次地特胰岛素低血糖事件显著增加Canderet al.Prim Care Diabetes 2014;8:25664组组1组组2轻微低血糖轻微低血糖(每周每周)IDet OD-IDet BID0.00.20.40.60.81.01.21.41.60-12周12-24周IDet ODIDet BID00.10.20.30.40.220.35胰岛素剂量胰岛素剂量增加(增加(U/kg/天天)p=0.040.881.44分子结构与延长作用机制分子结构与延长作用机制药效学证据药效学证据临床研究临床研究地地特特胰岛素胰岛素一天一一天一次,有效控糖的证据次,有效控糖的证据地特胰地特胰岛素素结构:构:第一个将脂肪酸与胰第一个将脂肪酸与胰岛素分子素分子结合而合而获得的胰得的胰岛素素类似物似物地特胰岛素是将人胰岛地特胰岛素是将人胰岛素素B链上链上30位的苏氨酸位的苏氨酸去掉,在去掉,在B29位上通过位上通过酰化作用加上一个酰化作用加上一个14碳碳的脂肪酸侧链形成的的脂肪酸侧链形成的des-threonine B30 myristilated=detemirKarsholm&Ludvigsen.Receptor1995;5:1-8.ThrglyTyrPhePheGlyArgGluGlyValLeuTyrLeuAlaGluValLeuHisSerGlyCysLeuHisGlnAsnValPheB1A21B29A1AspTyrAsnGluLeuGlnTyrLeuSerIleSerThrCysGlnGluValIleCysCysCysCysB28LysProProLysB30Thr十四烷酸十四烷酸地特胰岛素的延长作用机制地特胰岛素的延长作用机制自身聚合能力增强,在皮下形成双六聚体自身聚合能力增强,在皮下形成双六聚体主要长效作用机制主要长效作用机制在循环中与白蛋白结合,缓冲吸收变异在循环中与白蛋白结合,缓冲吸收变异次要长效作用机制次要长效作用机制在皮下与白蛋白结合,延长吸收时间在皮下与白蛋白结合,延长吸收时间主要长效作用机制主要长效作用机制 独特的延长作用机制是地特胰岛素一天一次有效控糖的基础分子结构与延长作用机制分子结构与延长作用机制药效学证据药效学证据临床研究临床研究地特胰岛素一天一次,有效控糖的证据地特胰岛素一天一次,有效控糖的证据Kleinet al.Diabetes Obes Metab 2007;9:2909甘精胰岛素甘精胰岛素 0.4,0.8 and 1.4 U/kg地特胰岛素地特胰岛素 0.4,0.8 and 1.4 U/kg筛选528天1456天1456天321天24-h钳夹随访随机随机27,T2DM24-h钳夹24-h钳夹随机、双盲、对照研究,在随机、双盲、对照研究,在2型糖尿病患者采用钳夹检测药效动力学曲线型糖尿病患者采用钳夹检测药效动力学曲线钳夹实验:在钳夹实验:在T2DM患者中比较地特胰岛素与甘精胰岛素患者中比较地特胰岛素与甘精胰岛素头对头的药效动力学特性头对头的药效动力学特性0.4 U/kg0.8 U/kg地特胰岛素地特胰岛素(n=13)甘精胰岛素甘精胰岛素(n=14)02468101214161820222400.51.01.52.02.53.0葡萄糖输注率葡萄糖输注率(mg/kg/min)时间时间(h)相同临床相关剂量下,地特胰岛素与甘精胰岛素的作用曲线相似相同临床相关剂量下,地特胰岛素与甘精胰岛素的作用曲线相似Kleinetal.DiabetesObesMetab2007;9:2909King.DiabetesObesMetab2009;11:6971地特胰岛素OD甘精胰岛素OD第一天用CGM记录24h血糖用CGM记录24h血糖剂量调整期血糖连续两天达标第一天剂量调整期血糖目标:在基础时段(24:0006:00),血糖控制在3.96.7mmol/L(70120mg/dL)第一阶段第二阶段交叉治疗血糖连续两天达标停用之前的基础胰岛素,换成试验药物,其他降糖药物继续使用地特胰岛素OD甘精胰岛素OD血糖目标:在基础时段(24:0006:00),血糖控制在3.96.7mmol/L(70120mg/dL)注射胰岛素20:00注射胰岛素20:00进餐18:00OD,一天一次一项随机、双盲、交叉对照研究,纳入既往接受治疗的2型糖尿病患者治疗达标研究:采用动态治疗达标研究:采用动态血糖血糖监测比较一天一次地监测比较一天一次地特胰岛素特胰岛素和和甘精胰岛素的降糖甘精胰岛素的降糖疗效疗效地特胰岛素、甘精胰岛素 24h CGM曲线下面积的比值为0.941(90%CI:0.855;1.001)表明这两种胰岛素在24h控糖方面具有生物等效性。一天一次地特胰岛素一天一次地特胰岛素与甘精胰岛素的与甘精胰岛素的2424小时血糖谱相似小时血糖谱相似,剂量相似剂量相似King.DiabetesObesMetab2009;11:6971剂量:地特胰岛素26.3U/天,甘精胰岛素26.6U/天地特胰岛素地特胰岛素地特胰岛素与甘精胰岛素作用时间相关试验汇总地特胰岛素与甘精胰岛素作用时间相关试验汇总MeanSDormedian(range)研究研究患者患者类型型胰胰岛素素剂量量(U/kg)作用作用时间(h)Lepore 2000T1DM甘精胰甘精胰岛素素0.322.0 4.0Heise 2004T1DM甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素0.423(15,24)24(19,24)Plank 2005T1DM地特胰地特胰岛素素0.421.5 3.3Porcellati 2007T1DM甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素0.3524(23,24)17.5(16,24)Koehler 2014T1DM甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素0.427.123.3Porcellati 2011T2DM甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素0.432(32,32)32(30,32)Lucio 2006T2DM甘精胰甘精胰岛素素0.524Klein 2007T2DM甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素0.42424Luzio 2013T2DM甘精胰甘精胰岛素素地特胰地特胰岛素素0.52424在不同人群和剂量下,胰岛素作用时间各异,在在不同人群和剂量下,胰岛素作用时间各异,在T2DM中,两者都可达中,两者都可达24小时小时T.Heiseetal.Diabetes2004;53:1614-1620Kleinet al.Diabetes Obes Metab 2007;9:2909*p0.001vs.地特胰岛素010203040506070NPH甘精甘精地特地特CV in GIR-AUC0-24h%68%48%27%*T1DM*p 0.00001vs.地特胰岛素T2DM使用使用地特胰岛素地特胰岛素的患者的患者血糖个体内变异性小于血糖个体内变异性小于NPH和甘精胰岛素和甘精胰岛素分子结构与延长作用机制分子结构与延长作用机制药效学证据药效学证据临床研究临床研究地特胰岛素一天一次,有效控糖的证据地特胰岛素一天一次,有效控糖的证据TITRATETM研究:研究:评价两种空腹血糖控制目标评价两种空腹血糖控制目标下下,一天一天一次地一次地特胰岛素的疗效和安全性特胰岛素的疗效和安全性地特胰岛素的起始剂量是0.10.2U/kg或者10U,每天一次晚餐前或睡前注射剂量调整方案基于PREDICTIVE303研究的患者自我血糖调节方案患者继续使用既往OAD治疗自我剂量调整目标:自我剂量调整目标:FPG 3.95.0 mmol/L自我剂量调整目标:自我剂量调整目标:FPG 4.46.1 mmol/L 既往OAD治疗筛查期(n=122)(n=122)主要入组标准主要入组标准:既往OAD治疗,初始胰岛素治疗病程3个月7%HbA1c9%BMI45kg/m2年龄18岁Blondeet al.Diabetes Obes Metab 2009;11:62331一项多中心、随机、开放、平行对照、治疗达标研究BlondeLetal.DiabeObesMetab2009;11:623.4基线 4周12周时间(周)8周16周20周10.09.59.08.58.07.57.06.56.05.55.04.5FPG(mmol/L)FPG 3.9-5.0 mmol/L FPG 4.4-6.1 mmol/L 6.349.069.085.93一天一次地特胰岛素显著降低空腹血糖一天一次地特胰岛素显著降低空腹血糖FPG 4.4-6.1 mmol/L FPG3.9-5.0mmol/L=0.57U/kgFPG4.4-6.1mmol/L=0.51U/kg胰岛素剂量:HbA1C下降幅度HbA1C下降幅度-0.94%-1.22%*两组20周时的变化p=0.019#FPG 3.9-5.0 mmol/L组数据基线12周20周时间(周)FPG 3.9-5.0 mmol/L FPG 4.4-6.1 mmol/L 平均HbA1c(%)8.07.87.67.47.27.06.86.66.46.26.08.2BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623.一天一次地特胰岛素一天一次地特胰岛素HbA1c 显著改善,显著改善,64%的患者血糖达标的患者血糖达标#64%的患者HbA1c达标(7%)#FPG 3.9-5.0 mmol/L FPG 4.4-6.1 mmol/L FPG3.9-5.0mmol/L=0.57U/kgFPG4.4-6.1mmol/L=0.51U/kg胰岛素剂量:在在RCT研究研究中,一天一次地特中,一天一次地特胰岛素均能有效改善患者血糖胰岛素均能有效改善患者血糖BlondeLetal.DiabObesMetab2009;11:623.Philis-TsimikasA,etal.ClinTher2006;28(10):1569-81.HollanderP,etal.DiabetesObesMetab2011;13(3):268-75.一项为期6个月、前瞻性、观察性研究计划从全国200家二、三级医院纳入20000例患者目的:评估口服降糖药控制不佳的2型糖尿病患者起始基础胰岛素治疗的血糖改善水平、低血糖和体重的变化ORBIT研究设计研究设计访视访视1:基线基线访视访视2:3个月个月访视访视3:6个月个月OAD控制控制不佳不佳的的2型糖尿病患者加用型糖尿病患者加用基础胰岛素治疗基础胰岛素治疗LinongJi,etal.DiabetesTechnolTher.2015Oct;17(10):735-44.主要入组标准:主要入组标准:18-80岁2型糖尿病入组前采用OAD治疗HbA1c7%(3个月内在同一家医院检测)医生建议起始基础胰岛素治疗患者愿意起始基础胰岛素签署知情同意书治疗6个月后,总调研人群的FPG水平降低了3.8mmol/L(95%CI:3.7-3.9mmol/L),FPG达标率(7.0mmol/L)为42.5%三种基础胰岛素的比较#:ORBIT研究:地研究:地特胰岛素特胰岛素改善改善FPG水平水平与甘精胰岛素相似,与甘精胰岛素相似,且均显著优于且均显著优于NPH纪立农.中国2型糖尿病起始基础胰岛素治疗的大型观察性研究ORBIT研究结果公布,2014CDSLinongJi,etal.2016ADA,950-PFPG的变化(mmol/L)FPG7mmol/L的患者比例(%)#数据来自16341例基线起始基础胰岛素的患者。采用倾向指数回归方法调整三个亚组的基线数据,并控制研究过程中的混淆变量*p0.01vsNPHHbA1c的变化(%)HbA1c7%的患者比例(%)治疗6个月后,总调研人群的HbA1c水平降低了2.1%(95%CI:2.1%-2.2%),HbA1c达标率(7%)为40.8%三种基础胰岛素的比较#:纪立农.中国2型糖尿病起始基础胰岛素治疗的大型观察性研究ORBIT研究结果公布,2014CDSLinongJi,etal.2016ADA,950-P#数据来自16341例基线起始基础胰岛素的患者。采用倾向指数回归方法调整三个亚组的基线数据,并控制研究过程中的混淆变量*p0.01vsNPHORBIT研究:地特胰岛素改善研究:地特胰岛素改善HbA1c水平水平与甘精胰岛素与甘精胰岛素相似,相似,且均显著优于且均显著优于NPH观察性观察性研究汇总:一天研究汇总:一天一次地特胰岛素一次地特胰岛素显著改善空腹血糖显著改善空腹血糖FPG(mmol/L)12.011.010.09.08.07.011.13.71*1.02*8.51.64*9.41.42*9.01.94*10.11.93*9.89.11.64*10.71.549.82.13*10.13.15*11.24.26*9.92.66*p0.001*p0.00011.Dornhorstet al.Int J Clin Pract 2008;62:65965;2.Dornhorstet al.Diabetes Obes Metab 2008;10:7581;3.Sreenan et al.Int J Clin Pract 2008;62:197180;4.YenigunandHonkaInt J Clin Pract 2009;63:42532;5.Khuntiet al.Diab Obes Metab 2012;14:112936;6.Zilovet al.Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725PREDICTIVE SOLVEA1chieveT2DMT1DMT2DM*p0.05已使用胰岛素患者未使用胰岛素患者已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自一天一次甘精胰岛素已使用胰岛素患者,转换自NPH已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自一天两次甘精胰岛素已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自OD/BDNPH已使用胰岛素患者,转换自甘精胰岛素观察性研究汇总:一天一次地特胰岛素显著降低观察性研究汇总:一天一次地特胰岛素显著降低HbA1cHbA1c(%)9.59.08.58.07.57.08.91.31*0.22*0.62*0.54*0.94*8.18.08.18.60.53*8.08.91.35*9.52.06*9.31.66*PREDICTIVE SOLVEA1chieveT2DMT1DMT2DM*p0.001*p0.00018.10.54*8.40.3%4*7.90.53*1.Dornhorstet al.Int J Clin Pract 2008;62:65965;2.Dornhorstet al.Diabetes Obes Metab 2008;10:7581;3.Sreenan et al.Int J Clin Pract 2008;62:197180;4.YenigunandHonkaInt J Clin Pract 2009;63:42532;5.Khuntiet al.Diab Obes Metab 2012;14:112936;6.Zilovet al.Diabetes Res Clin Pract 2013;101:31725*p0.05已使用胰岛素患者未使用胰岛素患者已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自一天一次甘精胰岛素已使用胰岛素患者,转换自NPH已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自一天两次甘精胰岛素已使用胰岛素患者(basal-bolus),转换自OD/BDNPH已使用胰岛素患者,转换自甘精胰岛素地特胰岛素独特的分子结构是其长效作用机制的基础与保证来自药效学实验、临床随机对照试验、真实世界的观察性研究的确凿数据证明,一天一次地特胰岛素治疗,能够有效改善患者血糖水平地特胰岛素是理想的基础胰岛素之选总结总结- 配套讲稿:
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