四环素类及氯霉素类抗生素-.ppt

第四十章第四十章四环素类及氯霉素类抗生素四环素类及氯霉素类抗生素抗菌谱广（旧称广谱抗生素）抗菌谱广（旧称广谱抗生素）大多数大多数G+、G-菌菌 四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体四体（立克次体、衣原体、支原体、螺旋体)某些原虫（阿米巴）某些原虫（阿米巴）第一节第一节 四环素类四环素类(tetracyclines)A AB BC CD D5 56 67 7四环素类基本结构：氢化骈四苯母核四环素类基本结构：氢化骈四苯母核四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类四环素类抗生素分为天然的和半合成两大类1.1.天然四环素：天然四环素：金霉素（金霉素（19481948年用于临床）年用于临床）土霉素（土霉素（19501950年用于临床）年用于临床）四环素（四环素（19531953年用于临床）年用于临床）2.2.半合成四环素：半合成四环素：多西环素（强力霉素）多西环素（强力霉素）米诺环素（二甲氨四环素）米诺环素（二甲氨四环素）美他环素（甲烯土霉素）美他环素（甲烯土霉素）分分 类类金霉素现仅限于外用金霉素现仅限于外用土霉素已基本不用土霉素已基本不用四环素用于某些感染性疾病四环素用于某些感染性疾病 抗抗菌菌谱谱广广，可可口口服服应应用用，方方便便。但但由由于于细细菌菌对对四四环环素素类类耐耐药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，药现象严重，对大多数常见致病菌所致感染疗效明显降低，天然四环素：天然四环素：抗菌谱广抗菌谱广抗菌活性较强抗菌活性较强耐药菌株较少耐药菌株较少服药次数少服药次数少不良反应较轻不良反应较轻半合成四环素：半合成四环素：多西环素、米诺环素、美他环素多西环素、米诺环素、美他环素1、抗菌谱广抗菌谱广：（1）对）对G+菌作用菌作用不及不及青霉素和头孢菌素青霉素和头孢菌素 （2）对）对G-菌作用菌作用不及不及氨基糖苷类和氯霉素氨基糖苷类和氯霉素 （3）对支原体、立克次体、螺旋体作用强）对支原体、立克次体、螺旋体作用强 （4）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效）对结核杆菌、绿脓杆菌、病毒、真菌无效抗菌活性：抗菌活性：米诺环素米诺环素多西环素多西环素美他环素美他环素地美环素地美环素四环素四环素土霉素土霉素抗菌作用抗菌作用2 2、抗菌机理（、抗菌机理（快效抑菌剂快效抑菌剂）与与核核糖糖体体30S亚亚基基的的A位位特特异异性性结结合合，阻阻止止氨氨基基酰酰tRNA进进入入A位位，抑抑制制肽肽链链延延长和蛋白质合成长和蛋白质合成。改改变变细细菌菌细细胞胞膜膜通通透透性性，使使菌菌体体内内核核苷苷酸酸及及其其他他重重要要成成分分外外漏漏，抑抑制制细细菌菌DNA复复制。制。抗菌作用抗菌作用1、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。、细菌获得四环素类药物泵出基因，使菌体内药物浓度降低。2、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如、细菌基因表达增强，大量生成核糖体保护蛋白如 TetM蛋白，蛋白，阻碍四环素类与核蛋白体的结合。阻碍四环素类与核蛋白体的结合。3、细菌产生灭活酶，使药物失活。、细菌产生灭活酶，使药物失活。耐药机制耐药机制1.口服：口服：口服易吸收，吸收不完全。口服易吸收，吸收不完全。影响口服吸收因素影响口服吸收因素:1）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降）食物：饭后服用血药浓度比空腹服用下降50%。2）多多价价阳阳离离子子：Ca2+、Mg2+、Al3+、Fe2+可可与与四四环环素素类类抗抗生生素素形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔形成络合物，排出体外，影响吸收。如要合用，服药间隔3小时。小时。3）碱性药、）碱性药、H2受体阻断剂、抗酸药减少吸收受体阻断剂、抗酸药减少吸收4）酸性药物如）酸性药物如VitC促进吸收。促进吸收。体内过程体内过程2.2.分布：分布：吸收后分布比较广泛。吸收后分布比较广泛。（1 1）可）可沉积在骨和牙组织沉积在骨和牙组织中中（2 2）脑脊液浓度低）脑脊液浓度低（3 3）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。）胆汁中浓度较高：形成肝肠循环，可用于胆道感染。3.3.排泄排泄:（1 1）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。）部分以原形由尿排泄，尿中浓度高，可治疗泌尿系统感染。（2 2）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。）由于肝肠循环，部分可从肠道排泄。临床应用临床应用 1 1、“四体四体”感染（感染（多为首选多为首选）立克次体感染（斑疹伤寒、立克次体感染（斑疹伤寒、Q热和恙虫病等）；热和恙虫病等）；衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿衣原体感染（鹦鹉热、沙眼和性病性淋巴肉芽肿 等）；等）；支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染支原体感染（支原体肺炎和泌尿生殖系统感染 等）；等）；螺旋体感染（莱姆病、回归热等）；螺旋体感染（莱姆病、回归热等）；2 2、细菌性感染、细菌性感染（首选首选）肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿肉芽肿鞘杆菌感染引起的腹股沟肉芽肿布鲁菌病布鲁菌病【不良反应不良反应】局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌局部刺激作用：口服可引起恶心、呕吐、腹泻等症状。肌内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。内注射刺激性大，禁用。静滴易引起静脉炎。光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多光敏反应：患者受到阳光和紫外线照射时易出现红斑，多西环素较四环素和米诺环素多见。西环素较四环素和米诺环素多见。肝、肾毒性肝、肾毒性为长期口服或大剂量静脉给药所致，可为长期口服或大剂量静脉给药所致，可致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，致肝脂肪性坏死，加重肾功能不全，易发生于孕妇；易发生于孕妇；对骨骼和牙齿生长的影响对骨骼和牙齿生长的影响 ：四环素牙四环素牙 药药物物与与新新形形成成的的骨骨骼骼和和牙牙齿齿中中的的羟羟磷磷灰灰石石晶晶体体结结合合形形成成四四环环素素-磷磷酸酸钙钙复复合合物物，造造成成恒恒齿齿永永久久性性棕棕色色色色素素沉沉着着(俗俗称称牙牙齿齿黄黄染染)、牙牙釉釉质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。质发育不全；还可抑制胎儿、婴幼儿骨骼发育。禁用禁用于于妊娠月以上妊娠月以上的妇女的妇女8 8岁以内岁以内的儿童的儿童二重感染二重感染真菌病真菌病：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。：以白色念珠菌多见，表现为鹅口疮，肠炎。假假膜膜性性肠肠炎炎：病病情情严严重重，有有死死亡亡危危险险。这这是是由由于于耐耐四四环环素素的的难难辩辩梭梭菌菌产产生生强强烈烈外外毒毒素素，引引起起肠肠壁壁坏坏死死，体体液液渗渗出出，剧剧烈烈腹腹泻泻，导导致致失失水水或或休克等症状。休克等症状。a.停用广停用广谱 b.抗抗 菌菌真菌病：制霉菌素、两性霉素真菌病：制霉菌素、两性霉素B难辨梭菌性辨梭菌性肠炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝炎：万古霉素、替考拉宁、甲硝唑 多西环素多西环素是土霉素的衍生物，又称是土霉素的衍生物，又称强力霉素强力霉素。属属长长效效半半合合成成四四环环素素类类，是是四四环环素素类类药药物物的的首首选选药药；抗抗菌菌活活性性比比四四环环素素强强2 21010倍倍，具具有有强强效效、速速效效、长长效效的的特特点点；消消除除t1/2t1/2长长达达121222h22h，每日用药，每日用药1 1次。次。口口服服吸吸收收良良好好，不不易易受受食食物物影影响响。大大部部分分药药物物随随胆胆汁汁进进入入肠肠腔腔排排泄泄，肠肠道道中中的的药药物物多多以以无无活活性性的的结结合合型型或或络络合合型型存存在在，很很少少引引起起二二重重感染。感染。少少量量药药物物经经肾肾脏脏排排泄泄，肾肾功功能能不不良良时时粪粪便便中中药药物物排排泄泄增增多多，故故肾衰竭时也可使用肾衰竭时也可使用。应应饭饭后后服服用用，以以大大量量水水送送服服，服服药药后后保保持持直直立立体体位位30min30min以以上上，以以避避免免引引起起食食管管炎炎。静静脉脉注注射射时时，可可能能出出现现舌舌麻麻木木及及口口腔异味感。腔异味感。易致光敏反应易致光敏反应。其他不良反应少于四环素。其他不良反应少于四环素。多西环素多西环素口口服服吸吸收收良良好好，不不易易受受食食物物影影响响。脑脑脊脊液液中中的的浓浓度度高高于于其其他他四四环环素素类。消除类。消除t1/2为为1122 h。抗抗菌菌活活性性强强于于其其他他同同类类药药物物；此此外外，对对四四环环素素或或青青霉霉素素类类耐耐药药的的链链球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。球菌、金葡菌和大肠埃希菌对米诺环素仍敏感。米诺环素米诺环素与多西环素基本相同；与多西环素基本相同；特特别别适适用用于于治治疗疗酒酒糟糟鼻鼻、痤痤疮疮和和沙沙眼眼衣衣原原体体所所致致的的性性传传播疾病播疾病，以及上述耐药菌引起的感染。，以及上述耐药菌引起的感染。除除四四环环素素类类共共有有的的不不良良反反应应外外，米米诺诺环环素素产产生生独独特特的的前前庭庭反反应应，出出现现恶恶心心、呕呕吐吐、眩眩晕晕、运运动动失失调调等等症症状状；首首剂剂可可迅速出现，女性多于男性。迅速出现，女性多于男性。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。用药期间不宜从事高空、驾驶和精密作业。米诺环素米诺环素第二节第二节 氯霉素氯霉素（chloramphenicol）氯霉素类氯霉素类从从委委内内瑞瑞拉拉链链丝丝菌菌培培养养液液提提取取，因因其其结结构构简简单单，问问世世后后次次年年即即能能人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素人工合成，是目前唯一可人工合成的天然抗生素1950年年发发现现氯氯霉霉素素诱诱发发致致命命性性不不良良反反应应（抑抑制制骨骨髓髓造造血血机机能能），其临床应用受到极大限制其临床应用受到极大限制抗菌谱：抗菌谱：广谱广谱对对革革兰兰阴阴性性菌菌作作用用强强于于阳阳性性菌菌，属属抑抑菌菌药药；对对革革兰兰阳阳性性菌菌的作用不如青霉素类和四环素类；的作用不如青霉素类和四环素类；对对流流感感嗜嗜血血杆杆菌菌、脑脑膜膜炎炎奈奈瑟瑟菌菌、肺肺炎炎链链球球菌菌具具有有杀杀灭灭作作用；用；对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。对结核分枝杆菌、真菌和原虫无效。氯霉素类氯霉素类氯霉素类氯霉素类作用机制作用机制与与细细菌菌核核糖糖体体50S亚亚基基的的肽肽酰酰转转移移酶酶作作用用位位点点结结合合，阻阻止止P位位肽肽链链的的末末端端羧羧基基与与A位位氨氨基基酰酰tRNA的的氨氨基基发发生生反反应应，阻阻止止肽肽链链延延伸伸，抑抑制蛋白质合成。制蛋白质合成。氯氯霉霉素素的的结结合合位位点点接接近近大大环环内内酯酯类类和和克克林林霉霉素素的的作作用用位位点点；同同时时应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。应用则相互竞争靶点，产生拮抗作用。耐药菌产生耐药菌产生氯霉素转乙酰基酶氯霉素转乙酰基酶，使药物失活。，使药物失活。某某些些革革兰兰阴阴性性菌菌通通过过染染色色体体突突变变，使使某某些些特特异异性性外外膜膜蛋蛋白白缺缺失失或或减减少，造成外膜对氯霉素的少，造成外膜对氯霉素的通透性降通透性降 低低。细细菌菌可可通通过过突突变变、接接合合或或转转导导机机制制，获获得得氯氯霉霉素素耐耐药药基基因因，但但耐耐药药性产生较慢。性产生较慢。氯霉素类氯霉素类耐药性耐药性分布广泛，分布广泛，脑脊液中浓度高脑脊液中浓度高，易透入胎儿循环及乳汁中，易透入胎儿循环及乳汁中，对眼组织通透性好对眼组织通透性好体内药物的体内药物的90%在肝脏与葡萄糖醛酸结合在肝脏与葡萄糖醛酸结合而失活。代谢产而失活。代谢产物和物和10%的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有的原形药物由尿中排泄，亦能在泌尿系统达到有效抗菌浓度。效抗菌浓度。肝药酶抑制药肝药酶抑制药体内过程体内过程氯霉素类氯霉素类1.1.伤寒、副伤寒：伤寒、副伤寒：2.2.细菌性脑膜炎、脑脓肿细菌性脑膜炎、脑脓肿 3.3.立克次体感染（立克次体感染（Q Q热、恙虫病）热、恙虫病）及衣原体沙眼及衣原体沙眼 4.4.眼内炎及全眼球炎（穿透力强）眼内炎及全眼球炎（穿透力强）临床应用临床应用 严格掌握适应证，严格掌握适应证，一般不作首选药一般不作首选药，用药期间定期，用药期间定期检查血象检查血象。氯霉素类氯霉素类可逆性血细胞减少可逆性血细胞减少：较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、较常见，发生率和严重程度与剂量大或疗程长有关。表现为贫血、白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展白细胞减少症或血小板减少症。及时停药可恢复。部分病人可能发展成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。成致死性再生障碍性贫血或急性髓细胞性白血病。不良反应不良反应1 1、血液系统毒性、血液系统毒性 再生障碍性贫血再生障碍性贫血：发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低发病率与用药量、疗程无关，一次用药亦可发生。发生率低（1/3万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日万），但死亡率很高。多在停药数周或数月后发生。幸存者日后发展为白血病的几率很高。后发展为白血病的几率很高。可能与抑制造血可能与抑制造血细胞胞线粒体中核蛋白体粒体中核蛋白体70s亚基基有关有关原原因因：早早产产儿儿和和新新生生儿儿肝肝脏脏缺缺乏乏葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶，肾肾排排泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；泄功能不完善，对氯霉素解毒能力差，药物剂量过大可致中毒；表表现现：循循环环衰衰竭竭、呼呼吸吸困困难难、进进行行性性血血压压下下降降、皮皮肤肤苍苍白白和和发发绀绀，故故称称灰灰婴婴综综合合征征。一一般般发发生生于于治治疗疗的的第第2至至第第9天天，症症状出现状出现2d内的死亡率可高达内的死亡率可高达40%。2 2、灰婴综合征、灰婴综合征 3 3、其他、其他 口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人口服用药时出现恶心、呕吐、腹泻等胃肠道症状。少数病人有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力有过敏反应（皮疹、药热、血管神经性水肿）、视神经炎、视力障碍等。障碍等。还可见溶血性贫血（葡糖还可见溶血性贫血（葡糖-6-磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。磷酸脱氢酶缺陷者）、二重感染。小小 结结四环素四环素 氯霉素氯霉素抗抗 菌菌 谱谱广广 谱谱广广 谱谱抗菌机抗菌机制制与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体30S30S结合结合与细菌核蛋白体与细菌核蛋白体50S50S结结合合分分 布布分布广，可沉积骨和分布广，可沉积骨和牙组织，脑脊液浓度牙组织，脑脊液浓度低。低。分布广，脑脊液浓度分布广，脑脊液浓度高。高。代代 谢谢很少代谢很少代谢与葡萄糖醛酸结合与葡萄糖醛酸结合应应 用用除首选外，一般用于除首选外，一般用于敏感菌轻度感染敏感菌轻度感染除首选外，用于敏感除首选外，用于敏感菌所致严重感染菌所致严重感染不良反不良反应应 二重感染，四环素牙二重感染，四环素牙再障，灰婴综合征再障，灰婴综合征