恶性肿瘤流行病学教案.ppt

恶性性肿瘤瘤 流流 行行 病病 学学北京大学公共北京大学公共卫生学院生学院王王润田田1.一、一、恶性性肿瘤流行病学研究面瘤流行病学研究面临的挑的挑战1、恶性性肿瘤瘤对人人类生存是一大生存是一大严重威重威胁（1）世界癌症流行）世界癌症流行趋势2000年世界癌症年世界癌症发病病1,006万人，死亡万人，死亡621万人，万人，现患患2241万人。万人。发病与死亡比病与死亡比10年年前增前增长约22%。世界不同地区。世界不同地区发病率明病率明显不同，不同，北美、澳大利北美、澳大利亚/新西新西兰及西欧最高，西非最低。及西欧最高，西非最低。（见表表1）2.地区地区年年龄标化率化率(ASR)0-64岁癌症患病癌症患病风险(%)男男女女男男女女南非南非西非西非南美南美北美北美东亚东南南亚西西亚东欧欧北欧北欧西欧西欧澳大利澳大利亚/新西新西兰发达国家达国家发展中国家展中国家全球全球*217.581.2201.4357.4205.3131.1151.1290.0263.4318.7358.6301.0153.6201.9153.794.1201.8281.5126.2120.1111.3197.2235.1230.6283.2218.3127.9157.89.44.89.316.210.57.08.016.210.914.915.614.48.210.08.76.611.215.37.37.86.912.413.013.215.812.58.09.2表表1全球不同地区癌症全球不同地区癌症发病率（病率（1/105）比）比较3.65岁前全球平均患癌前全球平均患癌风险为10%。WHO专家家预测，2020年年全全球球人人口口80亿，癌癌症症发病病将将达达到到2000万万人人，死死亡亡将将达达到到1200万万人人，癌癌症症将将成成为新新世世纪人人类第第一一杀手手，对人人类生生存存构构成成最最严重重的的威威胁。美美国国癌癌症症流流行行趋势变化化引引人人注注目目，据据19921998年年报告告，美美国国从从90年年代代开开始始，癌癌症症发病病及及死死亡亡率率均均呈呈下下降降趋势，2001年年开开始始美美国国癌癌症症死死亡亡总例例数数亦亦开开始始下降。下降。4.（2）中国癌症流行）中国癌症流行趋势90年年代代初初我我国国每每年年死死于于癌癌症症病病例例数数约130万万，发病病估估计为160万万，居居死死因因第第二二位位。癌癌症症粗粗死死亡亡率率70年年代代为83.65/105，90年年代代为108.26/105，上上升升29.42%。调整整死死亡亡率率70年年代代为84.58/105，90年年代代为94.36/105，上上升升11.56%。其其中中调整整死死亡亡率率上上升升幅幅度度最最大大的的是是肺肺癌癌，上升上升111.85%。其其中中调整整死死亡亡率率下下降降幅幅度度最最大大的的是是宫颈癌癌下降达下降达69%（见表表2）5.表表21991-2000年我国部分地区年我国部分地区*主要癌症主要癌症死亡率死亡率(1/105)变化化癌症部位癌症部位城市城市农村村19912000变化化(%)19912000变化化(%)全部全部鼻咽鼻咽食管食管胃胃结直直肠肝肝肺肺乳腺乳腺宫颈膀胱膀胱白血病白血病123.922.178.9419.698.5319.6332.533.111.491.833.60146.612.149.0619.9411.1922.1942.084.321.082.263.8218.31-1.381.341.2731.1813.0429.3838.91-27.5223.506.11101.391.7016.3222.555.1422.2514.291.512.310.893.31112.571.7815.2420.946.0426.0621.112.111.911.113.1811.034.71-6.62-7.1417.5117.2147.7339.73-17.3219.82-3.936.（3）国内外癌）国内外癌谱变化化国外国外发病：病：肺癌、乳腺癌、肺癌、乳腺癌、结直直肠癌、癌、前列腺癌前列腺癌死亡：死亡：胃、肝、胃、肝、结直直肠癌癌国内死亡率国内死亡率顺位：位：70年代：年代：胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、胃癌、食管癌、肝癌、肺癌、宫颈癌癌90年代：年代：胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、肺癌、食管癌、结直直肠癌癌7.（4）累累积死死亡亡率率（064岁）全全球球平平均均累累积死死亡率亡率为10%中中国国大大城城市市累累积死死亡亡率率为20%，高高发区区及及农村村25%50%（5）中国癌症所致）中国癌症所致经济损失失世世界界银行行测算算：1990年年我我国国因因癌癌症症造造成成的的失失能能调整整生生命命年年占占总失失能能调整整生生命命年年的的9.2%，高高于于脑血血管管6.3%、心心血血管管2.1%。全全国国因因癌癌症症损失失的的失失能能调整整生生命命年年为185.1万万人人年年，经济损失失高高达达1432.3亿元元。2000年年我我国国死死亡亡140万万，发病病180万万，每每年年用用于于癌癌症症病病人人医医疗费约800亿元元，占占卫生生总费用用20%，远高高于于其其他他慢慢性病的医性病的医疗药费。8.2、恶性性肿瘤瘤是是医医学学领域域一一大大科科学学奥奥秘秘和和一一大科学大科学难题癌癌症症是是以以细胞胞异异常常增增殖殖及及转移移为特特点点的的一一大大类疾疾病病，其其病病因因和和发病病机机制制蕴藏藏着着人人类生生命命活活动中中最最深深刻刻的的科科学学奥奥秘秘及及难题。癌癌症症的的发生生及及发展展，因因其其涉涉足足的的因因素素复复杂，阶段段多多态、环境境和和遗传交交互互作作用用方方式式多多样揭揭示示其其奥奥秘秘及及其其规律律，给科科学学研研究究带来来了了重大的科学重大的科学难题。9.通通过传统的的医医学学研研究究主主要要包包括括流流行行病病学学临床床及及基基础医医学学研研究究揭揭示示人人类癌癌症症发生生是是环境境危危险因因子子与与遗传因因素素交交互互作作用用的的结果果，纯遗传病病因因只只占占10%。随随着着人人类基基因因组计划划、环境境基基因因组计划划、功功能能基基因因组计划划、蛋蛋白白组学学计划划及及糖糖组学学计划划实施施、分分子子流流行行病病学学研研究究的的进展展，癌癌症症病病因因及及机机制制将将从从基基因因及及分分子子水水平平加加以以揭揭示示，然然而而它它是是艰巨巨的的二二十十一一世世纪长期期研研究究，克克服服现存存的的巨大科学巨大科学难题方可解决。方可解决。10.二二、肿瘤瘤流流行行病病学学功功能能定定位位、研研究究内内容容及及类型主要研究成果型主要研究成果流流行行病病学学研研究究有有三三条条准准则，一一是是基基于于人人群群为基基础的的研研究究；二二是是充充分分地地对比比；三三是是对比的比的标志是率。志是率。肿瘤瘤流流行行病病学学在在上上述述三三准准则遵遵循循条条件件下下，可可利利用用医医学学和和非非医医学学各各种种方方法法、手手段段实施研究。施研究。11.1、功能定位、功能定位 （1）提提出出病病因因假假说：对病病因因尚尚不不清清楚楚的的条条件件下下通通过肿瘤瘤流流行行病病学学研研究究可可提提出出研研究究方方向向、形形成成假假说(如如移移民民研研究究、出出生生群群组研究研究)。（2）验证病病因因假假说：从从循循环医医学学证据据已已累累积一一定定程程度度时可可实施施验证性性研研究究，提提供供群群体体无无偏偏估估量量(即即无无偏偏倚倚的的循循证因因果果证据据)。12.2、研究内容及、研究内容及类型型肿瘤瘤流流行行病病学学主主要要寻求求关关联证据据和和因因果果证据据。在在循循证医医学学证据据5级分分类其其研研究究内内容容为：不不同同设计功功能能定定位位不不同同，存存在在偏偏倚倚类型不同；型不同；统计分析方法不同。分析方法不同。类型：描述性、分析性、型：描述性、分析性、实验性、模型及性、模型及分子流行病学。分子流行病学。13.流行病学研究流行病学研究设计类型型一、基一、基础设计（Basic designs）1、现 况况 研研 究究（Cross-scetional study）2、病病 例例 对 照照 研研 究究（Case-control study）3、群、群组研究（研究（Conort study）二、二、杂交交设计（Hybrid dcsigns）1、双双 向向 研研 究究（Ambidirectional study）Case-contrcl Cohort结合合14.2、其他、其他杂交交设计（1）选择性性现况况研研究究：Cohort+cross-职业性性研究，特殊病因研究研究，特殊病因研究（2）后向）后向现况研究况研究：多用于：多用于历史回史回顾法法（3）重复性情况：）重复性情况：Cross+Cross：监测研究研究（4）随随访研研究究：Cross+cohorte某某病病人人群群转归（5）重复跟踪研究：）重复跟踪研究：Cohort+cohort 群群组研研究究，在在进行行中中发现开开始始因因素素没没选准准，第二年可以采用新的因素，二者重复跟踪第二年可以采用新的因素，二者重复跟踪（6）干干预跟跟踪踪研研究究：Cohort+etCohort研研究究在在进行行一一段段时间以以后后（若若干干年年），若若看看到到某某因因素素已已经显示示作作用用时，然然后后对该因因素素进行干行干预。15.三、不完整三、不完整设计1、病因学研究（、病因学研究（Ecologle study）肿瘤病因学研究方面更多，十个地区瘤病因学研究方面更多，十个地区观察相关。察相关。2、比例研究（、比例研究（proportional study）因素的不同程度暴露，起不同的健康效因素的不同程度暴露，起不同的健康效应。3、地地、时 聚聚 集集 性性 研研 究究（space/sime cluster）study多用于多用于环境毒物的研究境毒物的研究4、家家 庭庭 集集 聚聚 性性 研研 究究（Family cluster study）16.四、四、实验研究（研究（Experlmental study）将将处理随机分配到人群中理随机分配到人群中1、临床床试验（Clinlcal frlal）病因因子病因因子试验：某：某药治膀胱癌治膀胱癌该药可以引起其它癌（可以引起其它癌（肾癌）癌）应用析因分析用析因分析危危险因子因子处理理试验冠心病：冠心病：处理控制其危理控制其危险因子因子观察察转归停止停止试验停止其某停止其某项危危险因子，因子，如吸烟，以如吸烟，以观察察17.2、人群、人群现场试验(人群干人群干预试验)Community experlmental3、类实验（Quasi-experlmental）不不严格格的的实验流流行行病病学学，随随机机情情况况是是不不严格的，而是根据自然形成的某种状况格的，而是根据自然形成的某种状况进行研究。行研究。18.流行病学研究中的偏倚流行病学研究中的偏倚类别及控制方法及控制方法一、一、选择偏倚（偏倚（Selection pias）选择研究研究对象，入象，入选与落与落选二者在某二者在某些方面存在明些方面存在明显差异造成不可避免的系差异造成不可避免的系统误差，差，现在只能确定方向，夸大或在只能确定方向，夸大或缩小暴小暴露与疾病的关系程度，即歪曲真露与疾病的关系程度，即歪曲真实效效应的的方向，以后是定量化方向，以后是定量化问题。19.1、入院率偏倚（、入院率偏倚（Aohrlssion rate bias）PocaPocasol偏倚偏倚选择病例病例对照不同而出照不同而出现的偏倚，的偏倚，由于入院率不同而引起的。可能使待研究的因素分由于入院率不同而引起的。可能使待研究的因素分布有差异。布有差异。在地区在地区选出的病例、出的病例、对照、分布是随机的，就照、分布是随机的，就不存在不存在该偏倚。偏倚。2、奈曼比偏倚（、奈曼比偏倚（Cohort cross）现患和新患和新发病例之病例之间存在偏倚存在偏倚新新发病人中急死存在，病人中急死存在，这部分人部分人应看不到，看不到，查不到。不到。选择现患病例患病例偏倚偏倚研究研究时点上的幸存者，其易患因素在改点上的幸存者，其易患因素在改变。20.3、检出征候偏倚（出征候偏倚（Qetection signal bias）局外因素和内在因素引起的症候局外因素和内在因素引起的症候雌激素雌激素子子宫内膜癌的征候出内膜癌的征候出现仔仔细检查发现子子宫内膜的雌激素引起出血。而并非子内膜的雌激素引起出血。而并非子宫内膜癌的本身出血。内膜癌的本身出血。肿瘤病人瘤病人肿瘤科，瘤科，该科科发现病人多病人多 普通内科普通内科而而发现少少21.4、易感性偏倚（、易感性偏倚（Susceptihilyty bias）暴露引起某病：研究暴露引起某病：研究结果出果出现相反情况，相反情况，在局外人的在局外人的联系性更系性更强，就存在与易感性偏倚，就存在与易感性偏倚，与素与素质有关健康工作效有关健康工作效应。Non-respondent bias5、无答复偏倚：、无答复偏倚：Casc-oontrol和和Cchort 中出中出现。6、团体成体成员偏倚（偏倚（Membership bias）团体成体成员的构成上有差的构成上有差别、又无法、又无法标化而化而出出现。22.二、信息偏倚（二、信息偏倚（Lnformation bias）1、诊断断怀疑偏倚（疑偏倚（Oliagnostic suspiciun bias）对怀疑或暴露人疑或暴露人诊断倍加注意。断倍加注意。2、暴露、暴露怀疑偏倚（疑偏倚（Exposurt Suspiciun bias）调查员倾向性向性问题引起暴露的引起暴露的错分。分。3、回、回忆偏倚（偏倚（Recall bias）在病例在病例对照中存在照中存在4、家庭信息偏倚（、家庭信息偏倚（Family soformation bias）聚集性研究中容易出聚集性研究中容易出现患患风湿性关湿性关节炎病人，是否有家庭聚集性炎病人，是否有家庭聚集性往往出往往出现该偏倚偏倚23.三、混三、混杂偏倚（偏倚（Confounding bias）研究中存在一些危研究中存在一些危险因子，其中一些是暴因子，其中一些是暴露露变量，量，还有些外部有些外部变量、疾病量、疾病变量、以及潜量、以及潜在在变量、混量、混杂变量，可以分析主要暴露量，可以分析主要暴露变量。量。另外的危另外的危险因子，在非暴露因子，在非暴露组而引起疾病而引起疾病吸烟吸烟肺癌肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌非吸烟的其它因子引起肺癌这个外部个外部变量可以干量可以干预主要暴露与疾病的主要暴露与疾病的相关效相关效应，出，出现混混杂效效应、效、效应修正；前者是修正；前者是偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效偏性，歪曲主要暴露与疾病的程度，效应修正修正则是各因子之是各因子之间的的联系效系效应问题，即增，即增强或或缩小主要暴露与疾病小主要暴露与疾病间的关的关联。24.设计时控制混控制混杂偏性：偏性：（1）限制法：研究）限制法：研究对象在某些限制性象在某些限制性变量上表量上表 现一致，以保持同一致，以保持同质性。性。（2）匹配法：）匹配法：这种方法（个体、数匹配）种方法（个体、数匹配）应用用 较多，自然匹配是双胞胎。多，自然匹配是双胞胎。在分析在分析时考考虑控制混控制混杂偏性：偏性：（1）分）分层分析法分析法一个一个变量按向在特征、分量按向在特征、分层，将在分，将在分层内内分析暴露分析暴露变量与疾病的关系，量与疾病的关系，层内保持同内保持同质性。性。（2）logistie回回归方法方法25.流行病学研究方法中的分析方法流行病学研究方法中的分析方法多因素分析方法描述性研究多因素分析方法描述性研究1、回、回归：（1）多元回）多元回归（2）逐步回）逐步回归，以逐步回，以逐步回归方法方法应用最多用最多（3）岭回）岭回归2、判、判别分析：精度、效率均高于回分析：精度、效率均高于回归分析分析方法方法Dvserimint arlysis26.分子流行病学研究分子流行病学研究设计一、概念和特点一、概念和特点“分分子子流流行行病病学学研研究究是是应用用现代代的的分分子子生生物物学学、分分子子免免疫疫学学、分分子子遗传学学等等实验检测技技术，测量量各各种种生生物物学学标志志物物，同同时采采用用流流行行病病学学研研究究设计，从从分分子子基基因因水水平平阐明明疾疾病病和和健健康康的的分分布布规律律及及分分布布机机理理，确确定定其其决决定定因因素素进而而制制定定出出可可实施施的的预防防策策略略和措施，以防治疾病、增和措施，以防治疾病、增进健康健康”。流流行行病病学学研研究究设计的的原原理理、方方法法、模模式式与与现代代生生物物学学标志志物物涉涉足足的的诸学学科科原原理理、方方法法及及应用用模模式式，科科学学有有效效地地结合合。使使其其在在检验假假说阐明明发病病机机理理上上具有双重功能。具有双重功能。27.特点：特点：1、研究假、研究假设；研究；研究设计模式；生物学模式；生物学标志物；三志物；三个基本要素构成了分子流行病学研究个基本要素构成了分子流行病学研究设计的核心。的核心。研究假研究假设是否明确，是否明确，设计模式从循模式从循证医学估量上是医学估量上是否最有效；生物学否最有效；生物学标志物的志物的选择科学性、可靠性、科学性、可靠性、可行性是否可行性是否为最佳最佳选择决定了研究成决定了研究成败。28.2、研究假、研究假设能否用分子流行病学研究概括和能否用分子流行病学研究概括和 检验假假设（1）传染病特异致病因子、宿主（染病特异致病因子、宿主（遗传、免、免 疫）、疫）、环境相关的假境相关的假说依据；依据；（2）非）非传染病、先天性染病、先天性遗传易感性疾病；易感性疾病；获得性得性 遗传易感性疾病、易感性疾病、单基因、多基因基因、多基因类型；型；（3）发病机理研究、致病病机理研究、致病过程及疾病自然史、程及疾病自然史、环 境与境与遗传易感性关系。易感性关系。3、研究、研究设计模式模式所有流行病学研究的所有流行病学研究的设计类型与生物学型与生物学标志志（暴露（暴露标、效、效应标志、易感性志、易感性标志科学、有效可行志科学、有效可行的的组合可具有多合可具有多样性模式）性模式）29.二、分子流行病学研究二、分子流行病学研究设计模式模式1、研究、研究设计模式模式选择需遵循的原需遵循的原则（1）研究背景、假）研究背景、假设类别及因果及因果证据据（2）本研究的假）本研究的假设及研究目的及研究目的（3）研究模式的）研究模式的选择（4）所）所选模式的研究方法模式的研究方法（5）偏倚控制）偏倚控制（6）研究模式中宏、微）研究模式中宏、微观（标志物）志物）结合点合点（7）样本大小本大小（8）统计方法方法（9）伦理学理学论证（10）结果解果解说30.2、描述性研究概括假、描述性研究概括假说获得暴露与疾病得暴露与疾病过程程 中相关性中相关性证据据（1）横断面研究：不同人种等位基因）横断面研究：不同人种等位基因频率、率、基因型。如：基因型。如：溃疡型型结肠炎、炎、宫颈癌、癌、肺癌。肺癌。（2）监测性研究：疾病自然史不同性研究：疾病自然史不同阶段、基段、基因表达因表达谱变化随化随时间变化化规律。律。（3）疾病）疾病筛检：不同年：不同年龄段基因或段基因或产物作物作为筛检疾病的确立高危疾病的确立高危对象及可疑病例手象及可疑病例手段。例：美国段。例：美国遗传病、代病、代谢病及可病及可进行行筛检的重大疾病（三个的重大疾病（三个suitabke）31.用途：用途：A、研究某大群中某些生物学、研究某大群中某些生物学标志的暴露及其志的暴露及其决定因素。决定因素。B、外、内暴露水平与效、外、内暴露水平与效应标志志间的的剂量效量效应关系。关系。C、影响、影响剂量效量效应关系的的因素及混关系的的因素及混杂变量。量。D、人口学特征、人口学特征对标志物水平的影响。志物水平的影响。E、潜在性的、潜在性的遗传易感易感标志的基因与的相关关志的基因与的相关关系。系。F、获得有价得有价值的的筛检方法。方法。G、人群中有害基因、人群中有害基因动态变化与疾病化与疾病长期期变化化趋势的关系。的关系。32.3、队列研究列研究验证假假说（多采用高危（多采用高危队列小列小样 本研究）本研究）前瞻性前瞻性队列（列（PSA与前列腺癌、与前列腺癌、FP与肝癌、与肝癌、HBV、黄曲霉素与肝癌）、黄曲霉素与肝癌）回回顾性性队列（列（HP与胃癌）与胃癌）4、病例、病例对照概括及照概括及检验假假设暴露疾病（暴露疾病（亚临床、床、临床）急、慢性病床）急、慢性病时间间隔、半衰期、峰隔、半衰期、峰值、累、累积效效应不同多用于表型多不同多用于表型多态化、基因型（化、基因型（HLA分型分型对宫颈癌糖尿病研究）癌糖尿病研究）演化及演化及杂交交类型型Nested case-conerol seudy case-cohort seudy33.5、干、干预研究研究验证假假说如：不如：不饱和脂肪酸膳食和脂肪酸膳食对冠心病冠心病ApoB、ApoAII、ApoE 蛋白多蛋白多态性影响性影响CoxII对肠化生的干化生的干预研究（研究（过氧化及自由基氧化及自由基基因多基因多态性影响）性影响）叶酸叶酸N管畸形管畸形乙肝疫苗肝癌乙肝疫苗肝癌6、遗传疾病的疾病的遗传流行病学研究流行病学研究单基因疾病家系基因疾病家系多基因疾病同胞多基因疾病同胞对、亲子子对。34.外部外部接触接触内部内部剂量量生物生物学有学有效效剂量量早期早期生物生物学及学及遗传学作学作用用形形态学、学、结构构及功及功能改能改变临床床疾病疾病环境境监测化学物化学物水平水平大分子大分子加合物加合物体体细胞胞突突变诊断断研究研究癌前癌前病病变分子流行分子流行病示例病示例黄曲霉毒素黄曲霉毒素B1示例示例图饮食中黄食中黄曲霉毒素曲霉毒素B1水平水平尿液中黄尿液中黄曲霉毒素曲霉毒素B1水平水平血清黄曲霉血清黄曲霉毒素蛋白毒素蛋白质加合物加合物P53 mutationalLoadin non-tumoroustissue-FetoproteinexcretionCAT ScanExposureEffect接触的生物接触的生物标记物范物范围（从接触到（从接触到产生作用）和生作用）和类型的及其型的及其对癌症危癌症危险评价示意价示意图，黄曲霉毒素，黄曲霉毒素B1作作为生物生物标记物范物范围的示例的示例35.三、三、恶性性肿瘤瘤预防与控制防与控制战略略1、病因学、病因学预防防控烟、控烟、预防病毒及防病毒及细菌感染、菌感染、营养干养干预、消除消除职业危害。危害。2、发病学病学预防癌症的早期防癌症的早期发现、早期、早期诊断及断及早期治早期治疗筛检及早及早诊、早期根治、早期根治3、延、延长生存及提高生活生存及提高生活质量量36.5/7/202437.