生物医用材料系列6--生物医用材料表面改性.ppt
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1、生物医用材料生物医用材料表面改性表面改性 1 1内容:1.1.表面形貌与生物相容性表面形貌与生物相容性2.生物医用材料表面修饰生物医用材料表面修饰3.等离子体表面改性等离子体表面改性4.等离子体注入表面改性等离子体注入表面改性5.表面涂层与薄膜合成法表面涂层与薄膜合成法6.自组装分子单层自组装分子单层2 2v生物材料长期(或临时)与人体接触时,必须充分满生物材料长期(或临时)与人体接触时,必须充分满足与生物体环境的足与生物体环境的相容性相容性,即生物体不发生任何,即生物体不发生任何毒性毒性、致敏致敏、炎症炎症、致癌致癌、血栓血栓等不良生物反应等不良生物反应.v这些都取决于这些都取决于材料表面与
2、生物体环境的相互作用材料表面与生物体环境的相互作用。v控制和改善生物材料的控制和改善生物材料的表面性质表面性质,是改善和促进材料,是改善和促进材料表面与生物体之间的有利相互作用、抑制不利的相互表面与生物体之间的有利相互作用、抑制不利的相互作用的关键途径。作用的关键途径。3 3影响影响材料与生物体之间的相互作用的因素有:材料与生物体之间的相互作用的因素有:生物材料表面的成分、生物材料表面的成分、结构、结构、表面形貌、表面形貌、表面的能量状态、表面的能量状态、亲(疏)水性、亲(疏)水性、表面电荷、表面电荷、表面的导电特征等表面化学、物理及力学特性表面的导电特征等表面化学、物理及力学特性 4 41.
3、表面形貌与生物相容性表面形貌与生物相容性 生物材料的生物相容性与材料的表面形态密切相关。生物材料的生物相容性与材料的表面形态密切相关。(1)平整光洁的材料表面:平整光洁的材料表面:与组织接触后,周围形成一层较厚的与材料无与组织接触后,周围形成一层较厚的与材料无结合的包囊组织。由成纤维细胞平行排列而成,容结合的包囊组织。由成纤维细胞平行排列而成,容易形成炎症和肿瘤。易形成炎症和肿瘤。(2)(2)粗糙的材料表面:粗糙的材料表面:促使细胞和组织与材料表面附着和紧密结合。促使细胞和组织与材料表面附着和紧密结合。粗糙表面对于细胞、组织的作用并不完全是增加接粗糙表面对于细胞、组织的作用并不完全是增加接触面
4、积,而是粗糙表面择优粘附成骨细胞、上皮细触面积,而是粗糙表面择优粘附成骨细胞、上皮细胞。胞。5 5“接触诱导接触诱导”(contact guidance)(contact guidance)作用作用 即细胞在材料表面的生长形态受材料表面形态即细胞在材料表面的生长形态受材料表面形态的调控,例如的调控,例如平行犁沟状表面平行犁沟状表面 成纤维细胞沿沟成纤维细胞沿沟取向生长取向生长。已发现。已发现 上皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、成纤维细胞、神经轴突、神经轴突、成骨细胞等均存在成骨细胞等均存在“接触诱导接触诱导”效应。效应。6 6 在随后的组织生长过程中,材料的表面粗糙度为在随后的组织生长过程中,材
5、料的表面粗糙度为1 1um3 3um时,时,显著促进细胞在材料表面的附着和生长,显著促进细胞在材料表面的附着和生长,降低包囊组织的厚度,降低包囊组织的厚度,更粗糙和更光滑的表面则无此效应。更粗糙和更光滑的表面则无此效应。这种作用与这种作用与材料性能无关材料性能无关。7 7对于与骨接触的医用生物材料对于与骨接触的医用生物材料 与骨接触的材料表面具有一定粗糙度可促进骨与与骨接触的材料表面具有一定粗糙度可促进骨与材料的接触,可显著材料的接触,可显著促进矿化作用促进矿化作用。从从增加界面结合性能增加界面结合性能的角度考虑,若植入表面的角度考虑,若植入表面多孔,如多孔的金属人工关节、多孔的陶瓷人工骨多孔
6、,如多孔的金属人工关节、多孔的陶瓷人工骨(表面存在)将显著促进组织长入,当孔径超过(表面存在)将显著促进组织长入,当孔径超过100100um时有利于形成骨芽细胞和骨组织长入。时有利于形成骨芽细胞和骨组织长入。但是需要考虑多孔结构对材料但是需要考虑多孔结构对材料力学强度力学强度的影响,的影响,尤其是对尤其是对疲劳性能疲劳性能的不利影响。的不利影响。8 8对于与血液接触的医用生物材料对于与血液接触的医用生物材料 一般要求材料的表面应尽可能一般要求材料的表面应尽可能光滑光滑。因为光滑的表面与粗糙的表面相比,产生的因为光滑的表面与粗糙的表面相比,产生的激肽激肽释放酶少释放酶少,从而,从而使凝血因子转变
7、较小使凝血因子转变较小。9 9 已经发现多孔表面有已经发现多孔表面有促进内皮细胞生长促进内皮细胞生长的作用的作用聚四氟乙烯人工血管内腔有许多聚四氟乙烯人工血管内腔有许多60609090um的小孔的小孔 内皮细胞均匀覆盖血管内腔内皮细胞均匀覆盖血管内腔 良好抗凝血良好抗凝血效果。效果。表面孔径表面孔径降低为降低为10103030um 内皮细胞部分覆盖内皮细胞部分覆盖 抗凝血效果降低抗凝血效果降低。但是内表面多孔人工血管但是内表面多孔人工血管长期使用时易于破损长期使用时易于破损、失效率较高失效率较高,这个问题还有待解决。,这个问题还有待解决。1010控制材料表面的粗糙化主要有以下方法:控制材料表面
8、的粗糙化主要有以下方法:1)用用精精密密的的机机械械加加工工方方法法在在材材料料表表面面加加工工出出约约500um尺寸的螺线、台阶和孔等。尺寸的螺线、台阶和孔等。2)用用微微机机械械和和微微刻刻蚀蚀技技术术获获得得3um10um深深度度且且距距离和形状均可精确控制的粗糙表面;离和形状均可精确控制的粗糙表面;3)3)用等离子体喷涂复型方法及离子束轰击方法,用等离子体喷涂复型方法及离子束轰击方法,能获得精确的表面显微形貌。能获得精确的表面显微形貌。4)4)?1111组织工程对高分子支架及材料的要组织工程对高分子支架及材料的要求求1212孔径和形态 1313(左)材料表面的拓扑结构左)材料表面的拓扑
9、结构(右)材料表面的生物特异性识别(右)材料表面的生物特异性识别1414研究现状和方向研究现状和方向现状现状:已建立材料表面形貌与细胞、组织黏已建立材料表面形貌与细胞、组织黏 附行为之间的关系;附行为之间的关系;方向方向从分子水平上研究材料表面形貌对细胞形态从分子水平上研究材料表面形貌对细胞形态与功能的影响;与功能的影响;研究材料表面形貌对基因表达的影响。研究材料表面形貌对基因表达的影响。15152.生物医用材料的表面修饰生物医用材料的表面修饰 材料表面修饰是材料改性材料表面修饰是材料改性最直接方法最直接方法。作作为为人人体体的的一一部部分分,正正常常人人体体器器官官充充分分参参与与了了人人体
10、体系系统统的的物物质质、能能量量及及信信息息交交换换,因因而而能能被被人人体体系统自然地接受和调控。系统自然地接受和调控。作作为为植植入入体体的的人人工工器器官官则则难难以以完完全全实实现现上上述述各各种种形形式式的的物物质质交交换换,容容易易被被人人体体系系统统视视作作异异物物,因因而产生各种排斥反应。而产生各种排斥反应。1616表面修饰定义:表面修饰定义:在在对对生生物物医医用用材材料料与与生生物物体体相相互互作作用用认认识识的的逐逐渐渐深深入入,尤尤其其是是对对分分子子水水平平上上的的信信息息传传递递与与识识别别的的逐逐渐渐了了解解的的基基础础上上,设设计计和和制制备备出出具具有有类类似
11、似于于生生物物体体的的表表面面结结构构,通常将这类工作称为通常将这类工作称为表面修饰表面修饰。目的:目的:研究制作能够避免被体系识别为异物的人工器官。研究制作能够避免被体系识别为异物的人工器官。1717进行表面修饰的几种方法:进行表面修饰的几种方法:(I)(I)种植内皮细胞种植内皮细胞 理论依据:理论依据:正常血管的血管壁表面内皮细胞层,是维持血管表面正常血管的血管壁表面内皮细胞层,是维持血管表面不发生凝血的重要组织。不发生凝血的重要组织。种植了内皮细胞的人工血管具有抑制血小板激活的作种植了内皮细胞的人工血管具有抑制血小板激活的作用。用。内皮细胞化的人工血管比纯人工血管内皮细胞化的人工血管比纯
12、人工血管释放释放5-5-羟色胺要羟色胺要少得多少得多。这是由于内皮细胞释放的一些低分子物质如托。这是由于内皮细胞释放的一些低分子物质如托品因、肾上腺素、前列腺素等具有可抑制凝血因子、血品因、肾上腺素、前列腺素等具有可抑制凝血因子、血小板等的功能。小板等的功能。1818技术要点和方法:技术要点和方法:内皮细胞在人工血管表面有效地粘附,是决定内皮细内皮细胞在人工血管表面有效地粘附,是决定内皮细胞种植技术成功的重要因素。胞种植技术成功的重要因素。常采用融合法进行内皮细胞种植。常采用融合法进行内皮细胞种植。将从自体获得的内皮细胞培养、繁殖将从自体获得的内皮细胞培养、繁殖23代代 与血液混与血液混合,注
13、入人工血管腔内合,注入人工血管腔内 在在3737、5050COCO2 2及旋转条件下及旋转条件下培养培养3h 细胞培养液融合培养细胞培养液融合培养710天天 内皮细胞在材料内皮细胞在材料表面融合成单层表面融合成单层 进行外科植入手术,可保证种植的内皮进行外科植入手术,可保证种植的内皮细胞粘合牢固。细胞粘合牢固。另外在人工血管表面预涂另外在人工血管表面预涂纤维蛋凝胶纤维蛋凝胶、纤维连结素纤维连结素或或碳碳膜膜等,也均可增加内皮细胞种植的牢固性。等,也均可增加内皮细胞种植的牢固性。1919内皮细胞种植方法内皮细胞种植方法用途:用途:人工血管人工血管;生物心脏瓣膜生物心脏瓣膜,使瓣膜抗退化能力提高,
14、使瓣膜抗退化能力提高。2020 内皮细胞化研究的热点内皮细胞化研究的热点:怎么样获得结合牢固的、均匀覆盖的单层内细胞怎么样获得结合牢固的、均匀覆盖的单层内细胞层,以减少因基质的暴露而导致的血栓。层,以减少因基质的暴露而导致的血栓。解决种植方法的一些局限性如:解决种植方法的一些局限性如:1.1.从自体获得的细胞从自体获得的细胞数量有限数量有限2.2.内皮细胞的体外内皮细胞的体外种植时间较长种植时间较长3.3.存在潜在的存在潜在的污染威胁污染威胁等等2121(II)(II)涂布白蛋白涂层涂布白蛋白涂层 理论依据:理论依据:材料与血液接触时首先是材料表面吸附血浆蛋白。材料与血液接触时首先是材料表面吸
15、附血浆蛋白。蛋白质吸附层的蛋白质吸附层的组成与构象组成与构象决定了材料的血液相容性行决定了材料的血液相容性行为。为。表面吸附层主要是表面吸附层主要是纤维蛋白原纤维蛋白原或或球蛋白球蛋白并且蛋白质并且蛋白质的构象发生改变的构象发生改变 激活凝血因子与血小板激活凝血因子与血小板 凝血级凝血级联反应而形成血栓。联反应而形成血栓。表面吸附层主要是表面吸附层主要是白蛋白白蛋白时,可以防止凝血的发生。时,可以防止凝血的发生。2222 因此,用因此,用白蛋白涂层白蛋白涂层或或改善材料的表面改善材料的表面结构结构的方法,使材料选择性地的方法,使材料选择性地吸附白蛋白涂吸附白蛋白涂层层来来提高材料的血液相容性提
16、高材料的血液相容性,就成为重要的,就成为重要的研究内容。研究内容。2323 白蛋白在材料表面的白蛋白在材料表面的结合状态结合状态是白蛋白可否是白蛋白可否发挥作用的关键。发挥作用的关键。u 物理吸附法物理吸附法获得的白蛋白涂层结合力较差,获得的白蛋白涂层结合力较差,在与血液接触中容易与其他蛋白质发生交换作用,在与血液接触中容易与其他蛋白质发生交换作用,从而使抗凝血性能逐渐下降。从而使抗凝血性能逐渐下降。2424u共价接枝方法共价接枝方法能使材料表面形成的白蛋白层与基能使材料表面形成的白蛋白层与基体之间有很高的结合能力。可以使材料表面血小板体之间有很高的结合能力。可以使材料表面血小板的粘附量下降的
17、粘附量下降3个数量级,甚至可以达到无血小板个数量级,甚至可以达到无血小板粘附,且白质白层的稳定性远大于物理吸附。粘附,且白质白层的稳定性远大于物理吸附。u 伽马辐射伽马辐射可以促进白蛋白在材料表面的共价接可以促进白蛋白在材料表面的共价接枝。枝。2525(III)(III)聚氧化乙烯表面接枝聚氧化乙烯表面接枝 理论依据:理论依据:有报道指出,材料表面具有一端悬挂的长链结有报道指出,材料表面具有一端悬挂的长链结构是其具有良好血液相容性的一个条件。这种结构构是其具有良好血液相容性的一个条件。这种结构可以可以维持血液中血浆蛋白的正常构象维持血液中血浆蛋白的正常构象。2626 聚氧化乙烯聚氧化乙烯(PE
18、O)是具有重复单元的大分子链,是具有重复单元的大分子链,末端基团可以是羟基,也可能是甲氧基团。末端基团可以是羟基,也可能是甲氧基团。PEO具有具有良好的血液相容性,是因为其水合的悬挂长链影响血良好的血液相容性,是因为其水合的悬挂长链影响血液与材料界面微观的动力学环境,使血浆蛋白与材料液与材料界面微观的动力学环境,使血浆蛋白与材料间的相互作用降低,阻碍血浆蛋白的吸附及构象变化。间的相互作用降低,阻碍血浆蛋白的吸附及构象变化。2727PEO的悬挂长链结构还被有效地用于的悬挂长链结构还被有效地用于接枝肝素接枝肝素。将肝素接枝到人工材料表面,只有当肝素的一端与将肝素接枝到人工材料表面,只有当肝素的一端
19、与材料保持牢固的化学链结合而不脱落且另一端保持活材料保持牢固的化学链结合而不脱落且另一端保持活性及可移动的性质时,接枝肝素才能发挥作用。性及可移动的性质时,接枝肝素才能发挥作用。利用利用PEO的漂动性,在的漂动性,在PEO链端接枝肝素可以很好链端接枝肝素可以很好满足上述条件。满足上述条件。2828 肝素肝素是人体血管内皮上的粘多糖,其阴离子活性基是人体血管内皮上的粘多糖,其阴离子活性基团可与血液中的凝血酶团可与血液中的凝血酶ATIII的阳离子基团结合,的阳离子基团结合,AT-III与血液中的凝血酶形成无活性的复合体后可随与血液中的凝血酶形成无活性的复合体后可随血液而去,血液而去,继而肝素又可捕
20、捉和复合新的凝血酶,从而使血液继而肝素又可捕捉和复合新的凝血酶,从而使血液中的凝血酶失去活性而起到抗凝作用。中的凝血酶失去活性而起到抗凝作用。肝素抗凝血作用机理肝素抗凝血作用机理2929(IV)(IV)磷脂基团表面磷脂基团表面 理论依据:理论依据:类磷脂结构的高分子材料表面(如类磷脂结构的高分子材料表面(如MPC)具有强具有强烈吸附血液中磷脂分子的作用。烈吸附血液中磷脂分子的作用。血液中的磷脂分子首先被吸附结合到材料表面,自血液中的磷脂分子首先被吸附结合到材料表面,自组装成单层完全覆盖的类似生物体表面的磷脂层,组装成单层完全覆盖的类似生物体表面的磷脂层,从而使蛋白质与材料表面的相互作用变弱,蛋
21、白质从而使蛋白质与材料表面的相互作用变弱,蛋白质与血细胞不被吸附和激活,阻碍了凝血过程的发生。与血细胞不被吸附和激活,阻碍了凝血过程的发生。30303.3.等离子体表面改性等离子体表面改性 u 等离子是一种全部或部分电离的气态物质等离子是一种全部或部分电离的气态物质,含,含有亚稳态和激发态的原子、分子、离子。有亚稳态和激发态的原子、分子、离子。u 等离子体中的等离子体中的电子、原子、分子、离子电子、原子、分子、离子都具有都具有一定能量,可与材料表面相互作用,产生表面反一定能量,可与材料表面相互作用,产生表面反应,使表面发生物理化学变化而实现表面改性。应,使表面发生物理化学变化而实现表面改性。3
22、131 等离子体表面改性有三种类型:等离子体表面改性有三种类型:等离子体表面聚合等离子体表面聚合等离子体表面处理等离子体表面处理等离子体表面接枝等离子体表面接枝3232(1)(1)等离子体表面聚合等离子体表面聚合 等离子体表面聚合是对有机气态单体等离子体等离子体表面聚合是对有机气态单体等离子体化,使其产生各类基团,这些活性基团之间及活性化,使其产生各类基团,这些活性基团之间及活性基团单体之间进行加成反应而形成聚合膜。基团单体之间进行加成反应而形成聚合膜。3333 一般采用一般采用射频或微波放电射频或微波放电以获得高离化率的等以获得高离化率的等离子体。离子体。气体单质气体单质 等离子体等离子体
23、射频振荡器作用射频振荡器作用自由电子自由电子碰撞激励碰撞激励氢原子、自由氢原子、自由基衍生单体等基衍生单体等有很高化学活性有很高化学活性参加各参加各种反应种反应受到荷能受到荷能电子撞击电子撞击链增长在主链随机位在主链随机位置产生自由基置产生自由基支化、交联支化、交联高度交联的网高度交联的网状结构聚合膜状结构聚合膜3434表面修饰方法(肖)1 1、基底金属、基底金属 不锈钢不锈钢317317L L、NiTiNiTi记忆合金记忆合金2 2、单体乙烯、单体乙烯 硫酸二甲酯、硫酸二甲酯、亚磷酸亚磷酸二甲酯二甲酯通过放电形成有机聚合膜(含通过放电形成有机聚合膜(含C、H、O)。3535(2)(2)等离子
24、体表面处理等离子体表面处理 等离子体表面处理主要是用非聚合性的无等离子体表面处理主要是用非聚合性的无机气体产生的等离子体对高分子材料进行处理。机气体产生的等离子体对高分子材料进行处理。无机气体无机气体施加射频电场施加射频电场等离子体等离子体辐射的紫外线、激辐射的紫外线、激发态气体分子与高发态气体分子与高分子材料表面作用分子材料表面作用生成自生成自由基团由基团表面导入各表面导入各种功能团种功能团材料表面润湿材料表面润湿性和表面张力性和表面张力发生显著变化发生显著变化蛋白质及细胞在材料蛋白质及细胞在材料表面的粘附行为变化表面的粘附行为变化材料的血液相容性材料的血液相容性和组织相容性变化和组织相容性
25、变化3636 等离子体表面处理会使高分子材料表面产生等离子体表面处理会使高分子材料表面产生刻刻蚀和粗糙化蚀和粗糙化。由于荷能离子撞击材料表面引起刻蚀,而材料由于荷能离子撞击材料表面引起刻蚀,而材料的晶体部分的刻蚀率不同,因此在材料表面会的晶体部分的刻蚀率不同,因此在材料表面会形成微细的凹凸形。形成微细的凹凸形。射出来的物质在等离子体场中受到激励,又会射出来的物质在等离子体场中受到激励,又会向表面逆向扩散,重新聚集在凸形顶端,结果向表面逆向扩散,重新聚集在凸形顶端,结果形成大量突出物。形成大量突出物。3737(3)(3)等离子体表面接枝等离子体表面接枝 等离子体接枝聚合的过程:等离子体接枝聚合的
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