《医学免疫学教学课件》innateimmunity.ppt
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1、固固 有有 免免 疫疫Innateimmunity第十一讲第十一讲第十一章第十一章 其他免疫细胞其他免疫细胞第十五章第十五章 固有免疫应答固有免疫应答主主 要要 内内 容容n概述概述n固有免疫的组成固有免疫的组成n固有免疫应答固有免疫应答n固有免疫的生物学意义固有免疫的生物学意义第一节第一节 概概 述述n免疫系统的功能免疫系统的功能 免疫防御、免疫自稳、免疫监视免疫防御、免疫自稳、免疫监视n免疫应答免疫应答 -固有免疫固有免疫(天然免疫):(天然免疫):生来即有,泛特异性,无记忆性生来即有,泛特异性,无记忆性 -适应性免疫适应性免疫(获得性免疫、特异性免疫):(获得性免疫、特异性免疫):后天获
2、得,高度特异性,免疫记忆后天获得,高度特异性,免疫记忆免免疫疫固有免疫固有免疫屏障结构屏障结构体表屏障:物理、化学、生物屏障体表屏障:物理、化学、生物屏障内部屏障:血脑屏障、血胎屏障内部屏障:血脑屏障、血胎屏障吞噬细胞:中性粒细胞、单核吞噬细胞:中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞其他细胞其他细胞:NK、ddT、B1、NKT、肥大细胞、肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等体液中的抗菌物质:补体、细胞因子、防御素、抗体液中的抗菌物质:补体、细胞因子、防御素、抗微生物肽、溶菌酶等微生物肽、溶菌酶等适应性免疫适应性免疫体液免疫:抗体体液免疫:抗体细胞免疫细胞免疫CTLTh
3、及其释放的及其释放的CK第二节第二节 固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成*屏障结构屏障结构 -体表屏障体表屏障 -内部屏障内部屏障*参与天然免疫的分子参与天然免疫的分子*参与天然免疫的细胞参与天然免疫的细胞固有免疫系统的组成固有免疫系统的组成一、屏障结构一、屏障结构(Barriers)n物理屏障:物理屏障:皮肤黏膜、肠皮肤黏膜、肠蠕动、呼吸道上皮纤毛运蠕动、呼吸道上皮纤毛运动、尿液冲洗。动、尿液冲洗。n化学屏障化学屏障:汗腺分泌的乳:汗腺分泌的乳酸、皮脂腺分泌的不饱和酸、皮脂腺分泌的不饱和脂肪酸、胃酸、呼吸道和脂肪酸、胃酸、呼吸道和消化黏液中的溶菌酶、抗消化黏液中的溶菌酶、抗菌肽、补体等。菌
4、肽、补体等。n生物学屏障:生物学屏障:皮肤黏膜寄皮肤黏膜寄生的正常菌群,如大肠杆生的正常菌群,如大肠杆菌可分泌细菌素抑制厌氧菌可分泌细菌素抑制厌氧菌和革兰氏阳性菌定居和菌和革兰氏阳性菌定居和繁殖。繁殖。体体 表表 屏屏 障障内部屏障n血脑脊液屏障血脑脊液屏障n血胎屏障血胎屏障n血血-胸腺屏障胸腺屏障n气气-血屏障血屏障(又称作呼吸膜又称作呼吸膜)n血血-尿屏障尿屏障(又称滤过膜又称滤过膜)n血血-睾屏障睾屏障二、二、参与天然免疫的分子参与天然免疫的分子补体补体 细胞因子细胞因子 抗微生物肽抗微生物肽 溶菌酶溶菌酶 急性期蛋白急性期蛋白 天然抗体天然抗体 炎性介质炎性介质 天然免疫系统的组成天然
5、免疫系统的组成参与天然免疫的分子参与天然免疫的分子n补体系统补体系统 *感染早期,抗体尚未产生时,通过凝集素或旁感染早期,抗体尚未产生时,通过凝集素或旁路途径激活补体;感染中后期,抗体产生后,可路途径激活补体;感染中后期,抗体产生后,可通过经典途径激活补体引起溶菌,发挥第一道防通过经典途径激活补体引起溶菌,发挥第一道防御功能。御功能。*趋化趋化(C3a(C3a、C5aC5a、C567)C567)、调理(调理(C3bC3b)、免疫)、免疫粘附粘附(C3b)(C3b)及促炎作用及促炎作用(C3a(C3a、C4aC4a、C5a)C5a)。n细胞因子细胞因子 *机体受微生物感染后,激活的细胞可产生多种
6、机体受微生物感染后,激活的细胞可产生多种细胞因子,引起炎性反应,产生抗病毒、抗肿瘤细胞因子,引起炎性反应,产生抗病毒、抗肿瘤和免疫调节作用。和免疫调节作用。抗微生物肽(antimicrobial peptide)n具有抗微生物活性短肽的总称,又称为抗菌肽。具有抗微生物活性短肽的总称,又称为抗菌肽。n广泛存在于细菌、动植物和人类,经诱导而合成,广泛存在于细菌、动植物和人类,经诱导而合成,在机体抵抗病原体的入侵方面起着重要的作用,被在机体抵抗病原体的入侵方面起着重要的作用,被认为是缺乏特异性免疫功能生物的重要防御成分。认为是缺乏特异性免疫功能生物的重要防御成分。n具有广谱杀菌作用具有广谱杀菌作用,
7、大多数对大多数对G+G+菌有较强的杀灭作菌有较强的杀灭作用用,有些则对有些则对G-G-菌和菌和G+G+菌均起作用。对某些真菌、菌均起作用。对某些真菌、原生动物原生动物,尤其对耐药性细菌有杀灭作用尤其对耐药性细菌有杀灭作用,并能选择并能选择性地杀伤肿瘤细胞性地杀伤肿瘤细胞,抑制乙型肝炎病毒的复制。抑制乙型肝炎病毒的复制。n溶菌酶溶菌酶 *一种不耐热的低分子量碱性蛋白质,存在一种不耐热的低分子量碱性蛋白质,存在于组织和体液中,主要对于组织和体液中,主要对G+G+菌具有溶解作用。菌具有溶解作用。*人体内许多组织及体液中都含有溶菌酶,人体内许多组织及体液中都含有溶菌酶,以眼泪、乳汁、唾液、肠道以及吞噬
8、细胞溶以眼泪、乳汁、唾液、肠道以及吞噬细胞溶酶体颗粒中含量较多。酶体颗粒中含量较多。*能直接水解能直接水解G+G+菌细胞壁中乙酰葡糖胺与乙菌细胞壁中乙酰葡糖胺与乙酰胞壁酸分子间的连接,使细胞壁破坏,水酰胞壁酸分子间的连接,使细胞壁破坏,水分进入,细胞崩解。分进入,细胞崩解。急性期蛋白 n当机体受到感染或创伤时,活化的巨噬细胞分泌当机体受到感染或创伤时,活化的巨噬细胞分泌TNF-TNF-、IL-1IL-1、IL-6IL-6等细胞因子,引起急性期反应等细胞因子,引起急性期反应(acute phase reactionacute phase reaction),作用于肝细胞使之合),作用于肝细胞使之
9、合成分泌急性期蛋白(成分泌急性期蛋白(acute phase proteinacute phase protein)。)。nC-C-反应蛋白(反应蛋白(C-reactive proteinC-reactive protein,CRPCRP):):能结合某些能结合某些细菌的磷酸胆碱部分以及真菌细胞壁的细菌的磷酸胆碱部分以及真菌细胞壁的LPSLPS,能调理细菌能调理细菌被吞噬,并能通过结合被吞噬,并能通过结合C1qC1q活化补体级连反应。活化补体级连反应。n甘露糖结合凝集素(甘露糖结合凝集素(mannose-binding lectinmannose-binding lectin,MBLMBL):
10、):促进吞噬,并通过促进吞噬,并通过MBLMBL途径激活补体途径激活补体急性期蛋白及功能急性期蛋白及功能n天然抗体天然抗体 *正常人体内存在低水平的正常人体内存在低水平的IgM IgM 和和IgGIgG抗体,抗体,未经抗原刺激就在体内的血清中出现,叫做未经抗原刺激就在体内的血清中出现,叫做“天然抗体天然抗体”。*天然抗体能识别并中和感染因子,它们可天然抗体能识别并中和感染因子,它们可能是由于人体长期暴露于环境中的潜在致病能是由于人体长期暴露于环境中的潜在致病菌所致。菌所致。炎炎 性性 介介 质质n促炎细胞因子促炎细胞因子(TNF-a-a、IL-1,6,8-1,6,8,IFN-)可致炎、致热、促
11、进肝脏合成急性期蛋白、可致炎、致热、促进肝脏合成急性期蛋白、趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制趋化和激活吞噬细胞及其他免疫细胞、抑制病毒复制及胞毒作用。病毒复制及胞毒作用。n活性氧和活性氧和NONO参与对病原体的杀伤。参与对病原体的杀伤。n脂质介质脂质介质(如(如前列腺素、前列腺素、PAF等)参与炎症等)参与炎症反应,利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶反应,利于局限病原体及炎性细胞向炎症灶的渗出。的渗出。促炎细胞因子趋化和激活免疫细胞促炎细胞因子趋化和激活免疫细胞三、三、参与天然免疫的细胞参与天然免疫的细胞吞噬细胞:吞噬细胞:中性粒细胞、单核中性粒细胞、单核/巨噬细胞巨噬细胞淋巴细胞:淋巴细
12、胞:NK细胞、细胞、ddT细胞、细胞、B1细胞、细胞、NKT 细胞细胞其它细胞:其它细胞:肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱肥大细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞等性粒细胞等天然免疫系统的组成天然免疫系统的组成l单核单核/巨噬细胞巨噬细胞(monocyte/macrophage)(monocyte/macrophage)l中性粒细胞中性粒细胞(neutrophil)(neutrophil):也叫:也叫多形核细胞(多形核细胞(polymorphonuclear polymorphonuclear cellcell,PMNPMN)(一)吞(一)吞噬噬细细胞胞(Phagocyte)1 1、单核巨噬细胞(参见
13、、单核巨噬细胞(参见APCAPC)(monocyte/macrophage)(monocyte/macrophage)n包括血循环中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。包括血循环中的单核细胞和组织中的巨噬细胞。n单核巨噬细胞识别抗原的机制单核巨噬细胞识别抗原的机制表达多种受体表达多种受体,介导识别病原体和衰老、损伤细胞。,介导识别病原体和衰老、损伤细胞。n甘露糖受体(甘露糖受体(mannosereceptor,MR):识别病原体表面的甘露糖、识别病原体表面的甘露糖、岩藻糖残基,介导吞噬作用。岩藻糖残基,介导吞噬作用。nCD14(LPSreceptor):可识别结合可识别结合LPS或或LPS结合蛋白复
14、合物,介导结合蛋白复合物,介导LPS所致的细胞反应,在所致的细胞反应,在LPS性炎症反应、内毒素休克等病理反应中起性炎症反应、内毒素休克等病理反应中起重要作用。重要作用。nToll样受体(样受体(Tolllikereceptor,TLR):人类有十多种人类有十多种TLR,识别多种识别多种配体,包括细菌细胞壁成分、非甲基化配体,包括细菌细胞壁成分、非甲基化CpG、dsRNA等。等。n清道夫受体(清道夫受体(scavengerreceptor,SR):识别损伤、衰老和变性的自识别损伤、衰老和变性的自身细胞暴露出的磷脂;也识别身细胞暴露出的磷脂;也识别LPS和磷壁酸等细菌壁成分,参与对病原和磷壁酸等
15、细菌壁成分,参与对病原体的识别,和对衰老、调亡细胞的清除。体的识别,和对衰老、调亡细胞的清除。n调理性受体(调理性受体(opsonicreceptor):包括):包括IgGFc受体、补体受体。通过受体、补体受体。通过抗体和补体的调理作用,促进和调理吞噬细胞的吞噬作用。抗体和补体的调理作用,促进和调理吞噬细胞的吞噬作用。单核单核-巨噬细胞表达多种受体巨噬细胞表达多种受体 吞噬细胞对病原体的识别和吞噬吞噬细胞对病原体的识别和吞噬抗体的调理作用抗体的调理作用n单核巨噬细胞的生物学活性单核巨噬细胞的生物学活性n吞噬和杀伤功能吞噬和杀伤功能n抗原提呈抗原提呈n参与炎症反应参与炎症反应n抗肿瘤、抗病毒作用
16、抗肿瘤、抗病毒作用n免疫调节作用免疫调节作用单核巨噬细胞的吞噬杀伤作用单核巨噬细胞的吞噬杀伤作用单核吞噬细胞的杀伤机制单核吞噬细胞的杀伤机制n氧依赖性杀菌系统氧依赖性杀菌系统n反应性氧中间物(反应性氧中间物(reactive oxygen reactive oxygen intermediatesintermediates,ROIsROIs)n反应性氮中间物(反应性氮中间物(reactive nitrogen reactive nitrogen intermediatesintermediates,RNIs RNIs)n非氧依赖性杀菌系统非氧依赖性杀菌系统n酸性酸性pHpH:具有杀菌、抑菌作用
17、。:具有杀菌、抑菌作用。n溶菌酶:使溶菌酶:使G+G+菌胞壁肽聚糖破坏,从而杀菌。菌胞壁肽聚糖破坏,从而杀菌。单核吞噬细胞的抗原提呈作用单核吞噬细胞的抗原提呈作用单核吞噬细胞其他生物学作用单核吞噬细胞其他生物学作用n参与炎症反应参与炎症反应n巨噬细胞能迅速被募集到感染部位,激活后分泌大量趋化因子,如巨噬细胞能迅速被募集到感染部位,激活后分泌大量趋化因子,如MCP-1和和IL-8等,进一步募集更多的巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细等,进一步募集更多的巨噬细胞、中性粒细胞和淋巴细胞,发挥抗感染作用;胞,发挥抗感染作用;n还分泌大量促炎症细胞因子如还分泌大量促炎症细胞因子如IL-1、TNF-a和和IL-
18、6,以及其他炎性介,以及其他炎性介质如白三烯、前列腺素、血小板活化因子等,促进炎症反应的发生。质如白三烯、前列腺素、血小板活化因子等,促进炎症反应的发生。n抗肿瘤抗病毒作用抗肿瘤抗病毒作用n活化的巨噬细胞表面膜受体将明显上调,胞内溶酶体的数目和各种水活化的巨噬细胞表面膜受体将明显上调,胞内溶酶体的数目和各种水解酶的浓度增加,并分泌大量解酶的浓度增加,并分泌大量IFN-a。由此可直接杀伤肿瘤细胞和病。由此可直接杀伤肿瘤细胞和病毒感染的细胞。毒感染的细胞。n在抗体的参与下,可通过在抗体的参与下,可通过ADCC机制杀伤靶细胞。机制杀伤靶细胞。n免疫调节作用免疫调节作用n巨噬细胞活化后产生各种细胞因子
19、,补体分子及凝血因子、组织修复巨噬细胞活化后产生各种细胞因子,补体分子及凝血因子、组织修复因子,以及某些神经肽及激素等发挥调节作用。因子,以及某些神经肽及激素等发挥调节作用。n通过提呈抗原,诱导细胞免疫,发挥调节作用。通过提呈抗原,诱导细胞免疫,发挥调节作用。2 2、中性粒细胞、中性粒细胞(neutrophil)(neutrophil)n主要存在于外周血中,是血液中数量最大的白细胞,介导早主要存在于外周血中,是血液中数量最大的白细胞,介导早期的期的炎症反应炎症反应。n细胞膜表面含多种用于识别病原微生物的受体分子(与单核细胞膜表面含多种用于识别病原微生物的受体分子(与单核巨噬细胞类似);胞浆中含
20、嗜天青颗粒和中性颗粒(其中含巨噬细胞类似);胞浆中含嗜天青颗粒和中性颗粒(其中含弹性蛋白酶、阳离子蛋白等),在弹性蛋白酶、阳离子蛋白等),在抑菌、杀菌抑菌、杀菌中起重要作用。中起重要作用。n无氧杀伤系统更发达,除了酸性无氧杀伤系统更发达,除了酸性pH、溶菌酶外,还有:、溶菌酶外,还有:n乳铁蛋白:在碱性条件下通过螯合铁离子,抑制细菌生长。乳铁蛋白:在碱性条件下通过螯合铁离子,抑制细菌生长。n阳离子蛋白:使细菌细胞膜损伤,杀菌。阳离子蛋白:使细菌细胞膜损伤,杀菌。n弹性蛋白酶:破坏细胞壁中粘肽而溶菌。弹性蛋白酶:破坏细胞壁中粘肽而溶菌。n无无RNIsRNIs系统的杀伤作用。系统的杀伤作用。n是专
21、职的吞噬细胞,对病原体和自身细胞的识别以及吞噬、是专职的吞噬细胞,对病原体和自身细胞的识别以及吞噬、杀伤功能基本上与单核杀伤功能基本上与单核巨噬细胞相同。巨噬细胞相同。n无抗原提呈作用。无抗原提呈作用。中中性性粒粒细细胞胞的的趋趋化化和和参参与与炎炎症症反反应应中性粒细胞对病原体发挥吞噬杀伤作用中性粒细胞对病原体发挥吞噬杀伤作用(二)(二)NK细胞细胞(natural killer cell,自然杀伤,自然杀伤细胞细胞)特点特点 大颗粒淋巴细胞大颗粒淋巴细胞(large granular (large granular lymphocyte,LGLlymphocyte,LGL)胞浆中含嗜天青颗
22、粒。胞浆中含嗜天青颗粒。分布:主要分布于外周血和脾脏分布:主要分布于外周血和脾脏 约占外周中淋巴细胞总数的约占外周中淋巴细胞总数的5 51010;脾脏中占脾脏中占1 12 2;淋巴结和骨髓中也有少量淋巴结和骨髓中也有少量NKNK细胞。细胞。1 1、NKNK细胞的来源和特性细胞的来源和特性(1 1)来源:骨髓造血干细胞)来源:骨髓造血干细胞 (2 2)形态:大颗粒淋巴细胞,形态:大颗粒淋巴细胞,颗粒内有穿孔素、颗粒内有穿孔素、颗粒酶(丝氨酸蛋白)颗粒酶(丝氨酸蛋白)(3 3)表面分子:无特异标志,人类)表面分子:无特异标志,人类NKNK主要表达分子有:主要表达分子有:CD56CD56、CD16C
23、D16、CD2CD2(LFA-1LFA-1)、)、CD18CD18(LFA-2LFA-2)等。)等。目前临床上将目前临床上将CD3-/CD56+/CD16+CD3-/CD56+/CD16+的细胞认定为的细胞认定为NKNK细胞。细胞。(4 4)表面受体:)表面受体:CD2 CD2(ERER)IL-2 IL-2受体、受体、IL-12IL-12受体受体 IFN-IFN-受体受体 FcR (CD16)-FcR (CD16)-参与参与ADCCADCC作用作用2、NK细胞的识别功能细胞的识别功能 识别特点:具有识别正常细胞与异常自身识别特点:具有识别正常细胞与异常自身细胞的能力。细胞的能力。NK NK细胞
24、可以杀伤某些病毒感染细胞及细胞可以杀伤某些病毒感染细胞及肿瘤细胞,但对正常及未感染细胞无杀伤肿瘤细胞,但对正常及未感染细胞无杀伤作用,表明它们具有能够识别正常自身组作用,表明它们具有能够识别正常自身组织细胞和异常组织细胞的能力。织细胞和异常组织细胞的能力。这这种种识识别别能力是受其表面受体的能力是受其表面受体的调节调节。NK细胞表面受体分类细胞表面受体分类(1)根据受体识别的靶分子分类)根据受体识别的靶分子分类n识别识别MHCMHC类分子的受体:类分子的受体:n杀伤细胞免疫球蛋白样受体(杀伤细胞免疫球蛋白样受体(killer immunoglobulin-like killer immunog
25、lobulin-like receptor,KIRreceptor,KIR),),例如例如KIR2DKIR2D和和KIR3DKIR3D,某些受体胞浆区较长,含免疫,某些受体胞浆区较长,含免疫受体酪氨酸抑制基序(受体酪氨酸抑制基序(ITIMITIM),可转导抑制信号,例如),可转导抑制信号,例如KIR2DLKIR2DL和和KIR3DLKIR3DL。n杀伤细胞凝集素样受体(杀伤细胞凝集素样受体(killer lectin-like receptor,KLRkiller lectin-like receptor,KLR):):属属C C型凝集素家族成员,由型凝集素家族成员,由CD94CD94和和C
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