弥漫大B细胞淋巴瘤.ppt

弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞淋巴瘤临床治疗进展临床治疗进展复旦大学肿瘤医院复旦大学肿瘤医院2007中华医学会恶性淋巴瘤中华医学会恶性淋巴瘤CME2021/3/29星期一1概述弥漫性大弥漫性大B细胞淋巴瘤（细胞淋巴瘤（diffuse large B cell lymphoma,DLBCL）成人淋巴瘤中最常见的一种类型成人淋巴瘤中最常见的一种类型欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（欧美国家约占非霍奇金淋巴瘤（NHL）30%亚洲国家占亚洲国家占NHL大于大于40%2021/3/29星期一2临床特点临床特点可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄可发生于任何年龄，老年人多见，中位发病年龄60-64岁岁男性稍多于女性男性稍多于女性典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块典型临床表现：迅速增大的无痛性肿块B症状：症状：1/3骨髓累及：骨髓累及：16%肿瘤主要发生在淋巴结内，约肿瘤主要发生在淋巴结内，约1/3淋巴结外首发病灶淋巴结外首发病灶结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统结外病灶常见于：胃肠道、骨和中枢神经系统2021/3/29星期一3形态学特点具有形态学异质性的肿瘤WHO分类中DLBCL可包括中心母细胞型免疫母细胞型富于T细胞/组织细胞型间变细胞型浆母细胞型表达ALK全长型亚型对临床治疗和预后没有明确的意义，WHO分类中将其归为一类2021/3/29星期一4免疫组织化学免疫组织化学典型的免疫组化表达：典型的免疫组化表达：CD20+、CD45+、CD79a+、Ki67+、CD3-分子遗传学检测抗原受体基因重排：分子遗传学检测抗原受体基因重排：bcl-2、bcl-1、c-myc2021/3/29星期一5国际预后指数国际预后指数 IPI IPI 年龄年龄调整国际预后指数调整国际预后指数 aaIPIaaIPI所有患者：所有患者：年龄年龄60 60 LDH LDH正常值正常值 PS 24 PS 24 或或期期 结外累及结外累及11个部位个部位IPIIPI评分：评分：低危低危 0-10-1 低中危低中危 2 2 高中危高中危 3 3 高危高危 4-54-56060患者：患者：或或期期 LDH LDH 正常值正常值 PS 24PS 24 aaIPIaaIPI评分评分:低危低危 0 0 低中危低中危 1 1 高中危高中危 2 2 高危高危 3 3IPIIPIInternational Prognostic IndexInternational Prognostic Index aaIPIaaIPIAge-Adjusted Age-Adjusted International Prognostic IndexInternational Prognostic Index2021/3/29星期一6侵袭性NHL国际预后指数（IPI）2021/3/29星期一7侵袭性NHL国际预后指数（IPI）各组化疗CR率和5年生存率分别为低度组：87%和73%低到中度组：67%和51%中到高度组：55%和43%高度组：44%和26%2021/3/29星期一8NCCN指南-2006局限期（I-II期）治疗原则2021/3/29星期一9I-II期：化疗期：化疗+放疗放疗 VS 单化疗单化疗SWOG 873675%DLCLI+IE（大肿块）II+IIE（非大肿块）随机分组8CHOP(201pts)3CHOP+RT(200pts)MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/3/29星期一105年无进展生存率CHOP:64%CHOP+RT:77%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/3/29星期一115年生存率CHOP:72%CHOP+RT:82%MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/3/29星期一12MillerTP,etal.NEnglJMed,1998,339(1):21-26.2021/3/29星期一13I-II期：化疗期：化疗+放疗放疗 VS 单化疗单化疗ECOG1484I（大肿块）IEII,IIE352ptsArm1179ptsArm2173ptsHorningS,JCOVol22(15),2004:3032-30382021/3/29星期一14(A)Disease-freesurvival,(B)failure-freesurvival,and(C)timetoprogressionforcompleteremissionpatients.HorningS,JCOVol22(15),2004:3032-3038总生存率无差别2021/3/29星期一15NCCN指南指南-2006局限期（局限期（I-II期）治疗原则期）治疗原则2021/3/29星期一16NCCN指南指南-2006广泛期（广泛期（III-IV期）治疗原则期）治疗原则2021/3/29星期一17CHOP对比各种方案治疗侵袭性淋巴瘤总生存率比较Fisher et al.N Engl J Med.1993;328:1002.年年 患者患者 死亡死亡 3年生存预测年生存预测CHOP 226 88 54%m-BACOD 223 93 52ProMACE-CytaBOM 233 97 50%MACOP-B 218 93 50%1008060402000123456CHOPm-BACODProMACE-CytaBOMMACOP-B生生存存率率(%)2021/3/29星期一18DLBCLCD202021/3/29星期一19CHOP利妥昔单抗:初治侵袭性淋巴瘤(GELA研究)随随机机CHOP x 8 周期周期(每每3 周周)R+CHOP x 8周期周期 (在在CHOP疗程的第一天使用疗程的第一天使用)美罗华美罗华 375mg/m2 i.v.day 1环磷酰胺环磷酰胺 750mg/m2 i.v.day 1长春新碱长春新碱 1.4mg/m2 i.v.day 1阿霉素阿霉素 50mg/m2 i.v.day 1强的松强的松 40mg/m2 p.o.days 15 l侵袭侵袭性性 NHL(85%为为DLBCL)l IIIV期期l60-80 岁岁l未接受过治疗未接受过治疗Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-102021/3/29星期一20 CHOP R+CHOP 患者数患者数 202 199年龄年龄 平均平均 69 69分期分期 III-IV 79%80%体力状况体力状况 1 22%17%LDH 升高升高 65%67%巨大肿块巨大肿块 30%32%骨髓受累骨髓受累 28%28%CHOP利妥昔单抗(GELA研究)2021/3/29星期一21Coffieretal.NEngJMed2002;346:235CR+CRu=76%CR+CRu=63%(%)ORR 83%ORR 69%CHOP利妥昔单抗(GELA研究)806040200美罗华美罗华-CHOPCHOP(n=202)(n=197)p=0.005CRCRuPRSDPDDeathNECoiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-102021/3/29星期一22 5年随访年随访58%45%年年 0 1 2 3 4 559%47%62%70%51%57%83%68%020406080100CHOP利妥昔单抗(GELA研究)生生存存率率(%)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-10R-CHOPCHOP2021/3/29星期一23 3/4度不良反应度不良反应 R R+CHOP(%)CHOP(%)发热发热 2 5感染感染 12 20心脏心脏 8 8神经神经 5 9肺肺 8 11肝肝 3 5CHOP利妥昔单抗(GELA研究)Coiffier et al.N Engl J Med.2002;346:235 Feugier et al.JCO 2005 Vol.23;1-102021/3/29星期一24Coffieretal.NEngJMed2002;346:235初治初治 DLBCL18-60 岁岁IPI 0,1II-IV期期I期大包块期大包块6 x 类类CHOP(CHEMO)+30-40 Gy(Bulk,E)6 x 类类CHOP(CHEMO)+R+30-40 Gy(Bulk,E)随机随机类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗治疗初治利妥昔单抗治疗初治DLBCL DLBCL(MInT(MInT研究研究)Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)2021/3/29星期一25平均年龄平均年龄 47 47组织分型组织分型 (%)DLBCL 87 86 其他其他 13 14大包块大包块(%)48 50B症状症状(%)26 24 结外病灶结外病灶(%)35 33Chemo n=410R-Chemo n=413 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)2021/3/29星期一26 CHOEP-21CHOEP-21 44%44%44%44%CHOP-21CHOP-21 48%48%48%48%MACOP-BMACOP-B 4%4%4%4%PMitCEBOPMitCEBO 4%4%4%4%ChemoChemo(n=410n=410)R-ChemoR-Chemo(n=413n=413)Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)2021/3/29星期一27Chemo(n=346)*(%)R-Chemo(n=350)*(%)CR/CRu 68%86%*PR 15%5%NC5%3%PD11%4%*治疗期间死亡治疗期间死亡1%1%*p=0.001*p0.000 00005 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)*可评估患者可评估患者类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)2021/3/29星期一28p=0.0001p=0.00010 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月100100R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO2020404093%93%84%84%生生存存率率 (%)(%)Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年总生存年总生存类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)2021/3/29星期一29p p 0.000 0.0001 179%79%59%59%0 05 510101515252530303535454550501010202030304040505060607070808090900 0月月10010020204040无无事事件件生生存存率率 (%)(%)R-CHEMOR-CHEMOCHEMOCHEMO Pfreundschuh M,et al.Lancet Oncol 2006;7:379-913 3年无事件生存年无事件生存类类CHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT研究研究)2021/3/29星期一30 Pfreundschuh M,et al.Blood 2004;104:40a(Abstract 157)类类CHOPCHOP方案方案 利妥昔单抗利妥昔单抗(MInT(MInT研究研究)不良反应不良反应(%)2021/3/29星期一31随机随机2 x 2 2 x 2 析因设计析因设计6 6 x CHOP-x CHOP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 6 x CHOP-x CHOP-14+14+G-CSFG-CSF+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-14+14+G-CSFG-CSF+36 Gy(Bulk,E)61-7561-75岁岁初治初治 I-IV期期 侵袭性侵袭性NHLNHL剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2NHL-B22021/3/29星期一32剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14CRn(%)107(60.1)131(71.6)119(70.0)121(71.6)PR5(2.8)11(6.4)10(5.9)11(6.5)SD2(1.1)1(0.6)2(1.2)1(0.6)PD52(29.2)20(11.6)25(14.7)16(9.5)治疗相关死亡6(3.4)5(2.9)9(5.3)13(7.7)Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-6412021/3/29星期一33剂量密度研究剂量密度研究NHL-B2CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14P3年EFS(%)41.354.245.546.00.0035年EFS(%)32.543.841.140.23年OS(%)48.868.557.756.40.0015年OS(%)40.653.345.849.8Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-6412021/3/29星期一34Copyright2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641Figure 1.Event-free survival in the NHL-B2 trial2021/3/29星期一35Copyright2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-641Figure 2.Overall survival in the NHL-B2 trial2021/3/29星期一36CHOP-21CHOP-14CHOEP-21CHOEP-14PLeukocytopenia72.170.194.492.4.001Thrombocytopenia4.715.128.450.8.001Anemia12.519.528.745.1.001Infection8.010.613.224.1.001Mucositis0.07.14.914.3.001Cardiactoxicity3.44.73.75.0.871Neurologictoxicity3.43.66.14.3.617Renaltoxicity1.10.00.60.6.756Lungtoxicity4.04.73.06.2.560Nauseaorvomiting8.013.59.715.4.126WHO grade 3 and grade 4 events observed in patients treated with CHOP-21,CHOP-14,CHOEP-21,and CHOEP-14Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:634-6412021/3/29星期一37随机随机2 x 2 2 x 2 析因设计析因设计6 6 x CHOP-x CHOP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 6 x CHOP-x CHOP-1414+G-CSF+G-CSF+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-2121+36 Gy(Bulk,E)6 x CHOEP-6 x CHOEP-1414+G-CSF+G-CSF+36 Gy(Bulk,E)18-6018-60岁岁侵袭性侵袭性NHLNHLLDHLDH正常正常剂量密度研究剂量密度研究NHL-B1NHL-B1Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:626-6332021/3/29星期一38Copyright2004AmericanSocietyofHematology.Copyrightrestrictionsmayapply.Pfreundschuh,M.et al.Blood 2004;104:626-633Overall survival of 710 patients treated according to the NHL-B1 protocol2021/3/29星期一39老年DLBCL随机CHOPR-CHOP有效患者随机R维持观察Rituximab-CHOP versus CHOP alone or with maintenance rituximab in older patients with diffuse large B-cell lymphomaHabermann，J Clin Oncol.2006 Jul 1;24(19):3121-7.2021/3/29星期一40R维持vs观察3年FFS:R-CHOP53%CHOP46%p=0.042次随机后的2年FFSR维持76%观察61%p=0.009Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-72021/3/29星期一41FFSwasprolongedwithMRafterCHOP(P=.0004)butnotafterR-CHOP(P=.81)2-yearFFSR-CHOP：77%R-CHOP+MR：79%CHOP+MR：74%CHOP：45%Habermann，JClinOncol.2006Jul1;24(19):3121-72021/3/29星期一42预后研究预后研究 IPI对侵袭性对侵袭性NHL的预后有很好的预测功能的预后有很好的预测功能但相同但相同IPI分值分值DLBCL患者治疗后生存期情况并不一致患者治疗后生存期情况并不一致表明表明DLBCL是一种存在明显生物学异质性的疾病是一种存在明显生物学异质性的疾病从分子水平对从分子水平对DLBCL进行分类进行分类基因表达的研究：基因表达的研究：cDNA 微阵列技术微阵列技术(microarray)2021/3/29星期一43生发中心生发中心B B细胞样（细胞样（GCBGCB）vs vs 活化活化B B细胞样（细胞样（ABCABC）所有患者5年生存率52%GCB型患者5年生存率76%ABC型患者5年生存率16%Alizadeh,Nature403,503-511(2000)2021/3/29星期一44DLBCL的基因分型 Rosenwald A,et al.N Engl J Med.2002Germinal-centerB-celllikeType 3ActivatedB-celllikeGCB型型ABC型型OS比较比较5-year OSGCBnon-GCB76%34%2021/3/29星期一45+-CD10BCL-6MUM1GCBGCBNon-GCBNon-GCBGCB/non-GCB判定方法判定方法HansCP,Blood,2004,103(1):275-2822021/3/29星期一46利妥昔单抗对于利妥昔单抗对于GCBGCB或或non-GCBnon-GCB亚型亚型生存期的影响生存期的影响Farinha ASH 2006,Abst.816Farinha ASH 2006,Abst.8162021/3/29星期一47谢谢 谢谢2021/3/29星期一48