利拉鲁肽早期应用长期获益.ppt
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1、早期长期使用GLP-1受体激动剂获益更多主要内容1232型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示高血糖肠促进胰素分泌减少神经传导异常肝糖产生增加胰岛素分泌减少葡萄糖摄取减少脂解作用增加肾脏葡萄糖重吸收增加糖尿病的糖尿病的认识不断加深不断加深从从“消渴症消渴症”到到“八重奏八重奏”Ralph DeFronzo,2008 ADA Banting Lecture胰高糖素生成增加细胞功能减退是2型糖尿病进展的主要原因 多数常规治疗方法无法改变多数常规治疗方法无法改变细胞功能细胞功能Lebovitz,Diabetes Reviews 1999;7:
2、13953(data are from the UKPDS population:UKPDS 16.Diabetes 1995;44:124958);DeFronzo.Presented at the Banting lecture,ADA 2008020401004610 8620248060128诊断后时间诊断后时间(年)(年)细胞功能细胞功能(%,HOMA-B)诊断时患者诊断时患者50%的的细细胞功能已经丧失胞功能已经丧失 诊断前诊断前细胞功能推算细胞功能推算Butler et al.Diabetes 2003;52:10210;Meier.Diabetologia 2008;51:70
3、3-132型糖尿病患者的细胞结构紊乱、细胞数量减少Butler PC,et al.Diabetes 2004;(S2):1479-P 成人胰岛更新时间长达数年 成人非糖尿病个体,年龄4394岁体瘦者BMI25kg/m2提示2型糖尿病患者细胞需要长达数年的保护才能获益65432105 年年2.5 年年体瘦者(n=17)体胖者(n=31)胰岛的存活时间(年)糖尿病合并心血管病危险因素 对疾病管理带来挑战2型糖尿病患者(%)几种通常与2型糖尿病共存的情况,也是微血管尤其是大血管病的危险因素79020406080100超重/肥胖高血压代谢紊乱7063Center for Financing,Acces
4、s,and Cost Trends,AHRQ,Total Adult Population Medical Expenditure Panel Survey-Household Component,2001.http:/www.meps.ahrq.gov/mepsweb/data_files/publications/st34/stat34.pdfJacobs et al.Diabetes Res Clin Pract 2005;70:263-269国内外指南一致推荐综合性糖尿病管理Handelsman Y,at el,Endocrine practice,2011;17(suppl2),Ma
5、rch/April;2010 版中国2型糖尿病防治指南2011 AACE指南:“以全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”,而不仅关注“血糖的达标”综合性糖尿病管理方案包括:降糖、降压、调脂、体重管理和抗凝监测指标目标值血糖(mmol/L)空腹非空腹3.9-7.210.0HbA1c(%)1.0HDL-C(mmol/L)男性女性1.01.3甘油三酯(mmol/L)1.7LDL-C(mmol/L)未合并冠心病合并冠心病2.62.07体重指数(kg/m2)24尿白蛋白/肌酐比值(mg/mmol)0男性女性2.5(22mg/g)3.5(31mg/g)尿白蛋白排泄率1502010 CDS指南
6、:应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略,包括降糖、降压、调脂、抗凝控制体重和改善生活方式等治疗措施近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症,提高患者生活质量,延长寿命多因素综合管理势在必行2型糖尿病的治疗复杂的系统工程主要内容1232型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示2型糖尿病血糖控制干预研究众多 2008 International Diabetes Center.RECORDORIGINLook AHEADBARI-2DAdditionPROactiv
7、eKumamotoUKPDS研究:早期强化血糖控制,显著降低微血管并发症风险30691215平均HbA1C(%)随机后的时间(年)结论:HbA1c每降低1%,微血管并发症降低37%风险比UKPDS 35(n=3642):常规治疗vs强化治疗的微血管并发症发生危险比,强化治疗组明显更低常规治疗强化治疗UKPDS 33(n=3867):超过10年的随访期间,平均HbA1c,常规治疗组为7.9%,强化治疗组为7.0%HbA1c水平()UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837-53;Stratton IM,et al.B
8、MJ 2000;321:405-12低,血糖控制要达标!UKPDS研究:早期强化血糖控制,远期微血管终点获益代谢记忆效应早,血糖达标要尽早!Rury R.H.et al.10-year follow-up of intensive glucose control in Type 2 diabetes.N Engl J Med 2008;359:1577-89强化降糖治疗对大血管并发症的效果各异研究CVD死亡率UKPDSACCORDADVANCEVADTSteno-2ADDITION-EU?主要研究期随访期UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lan
9、cet.1998;352:854-865 Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129-39Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;
10、358:580-91Griffin SJ.et al.Lancet.2011;378:156-67UKPDS研究:强化降糖治疗减少心梗相对风险心梗心梗19972007SU/InsRRR:P:16%0.05215%0.014MetRRR:P:39%0.01033%0.005风险比风险比UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837-53;Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89UKPDS研究:强化降糖治疗减少全因死亡相对风险死亡死亡19972007SU/InsRRR:P:
11、6%0.4413%0.007MetRRR:P:36%0.01127%0.002风险比风险比UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet 1998;352:837-53;Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89UKPDS研究的启示UKPDS研究中初诊患者,长期(中位干预10年)强化血糖控制可以降低大血管疾病的风险,但这一效应在 10.7 17年(中位数)后显现。虽然在 UKPDS 前期治疗中未发现“在减少大血管病变方面强化治疗有明确获益”(无统计学差异),但这种好的“记忆效应”没有消除且继续维持
12、,在后续的10年追踪观察研究中终于发现明确的强化血糖所带来的益处。基线特征强化降糖结果年龄病程干预随访既往CV事件UKPDS53初诊10年10年降低大血管及微血管事件发生率ADVANCE668年5年大血管病变32%减少微血管事件但未减少大血管事件VADT6011.5年5.6年高血压72%大血管病变 40%未减少心血管事件ACCORD6210年3.5年大血管病变35%未减少心血管事件,增加死亡ADVANCE,VADT,ACCORD研究的启示早期干预,长期干预,有助于未来获益?!Holman RR.et al.N Engl J Med.2008;359:1577-89The Action to C
13、ontrol Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129-39ADVANCE,VADT,ACCORD研究的启示体重降低,重度低血糖减少,有助于未来获益?!研究HbA1c(%)体重重度低血糖(每100患者年)标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗强化治疗强化治疗标准治疗标准治疗强
14、化治疗强化治疗ADVANCE7.36.577.0kg78.1kg0.40.7ACCORD7.56.4+0.4kg+3.5kg1.03.1VADT8.46.9223lb232lb412Kg-千克,Ib-磅The Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes Study Group.N Engl J Med.2008;358:2545-59The ADVANCE Collaborative Group.N Engl J Med.2008;358:2560-72Duckworth W et al.N Engl J Med 2009;360:129
15、-39Steno-2研究:研究设计2型糖尿病患者伴有微量白蛋白尿,中位病程5.5-6年研究的干预措施在研究开始8年后结束强化治疗包括生活方式、血糖、血压、血脂等多因素干预计划在随机入组后的第4年、第8年和发生60例死亡后三次测定终点指标Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358:580-91常规治疗强化治疗微血管死亡4 年n=80n=80n=160微血管死亡4 年大血管大血管8 年8 年随访年数HR=0.41(0.25-0.67),P=0.0003Steno-2研究后随访:强化治疗组获益显著任何心血管事件累积发生率(%)HR=0.54(0.32-0.89),P=0.
16、015累积死亡率(%)随访年数随访期间累积死亡率随访期间心血管事件累积发生率59%46%HR=0.54(0.32-0.89),P=0.015强化治疗组常规治疗组强化治疗组常规治疗组病程较短的患者,早期强化多因素干预,并长期坚持可以显著改善患者的预后Gaede P,et al.N Engl J Med 2008;358:580-91ADDITION研究:研究设计社区医疗中心筛查出的2型糖尿病患者平均干预5.3年强化治疗包括生活方式,血糖,血压,血脂等多因素干预5年随访后的主要终点事件:首次心血管事件的发生,如心血管死亡,非致死性心肌梗死,非致死性卒中,血运重建和非创伤性截肢。常规治疗n=1379
17、n=1678n=3057首次心血管事件发生强化治疗平均5.3(年)平均5.3(年)Griffin SJ.et al.Lancet 2011;378:156-67强化治疗组,各国的心血管事件均有降低的趋势主要终点:首次发生心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建以及非创伤性截肢0.10.20.512有利于强化治疗有利于强化治疗有利于常规治疗有利于常规治疗总体(I-squared=0.0%)荷兰丹麦英国国家国家0.83(0.65 to 1.05)0.96(0.45 to 2.03)0.83(0.59 to 1.16)0.80(0.55 to 1.17)危险比危险比(95%可信区间可信区
18、间)Griffin SJ.et al.Lancet 2011;378:156-67强化治疗,心血管复合终点的累积概率有降低趋势常规治疗强化治疗Griffin SJ.et al.Lancet 2011;378:156-67近期目标降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式远期目标预防慢性微血管及大血管并发症,提高患者生活质量,延长寿命多因素综合管理势在必行2型糖尿病的治疗复杂的系统工程尽早开始!长期干预!主要内容123GLP-1受体激动剂在T2DM治疗中的作用大型干预性终点研究的启示2型糖尿病多因素综合管理势在必行GLP-1对不同靶不同靶组织具有多重具有多重积极作用极作用L细胞分泌GLP-1
19、GLP-1心脏保护作用心脏输出 大脑神经保护作用食欲胰岛素分泌和合成细胞新生细胞凋亡细胞胰高糖素分泌胃胃排空葡萄糖输出胰岛素敏感性胰腺肝脏心脏肌肉肠道Baggio LL et al.Gastroenterol 2007;132;213157基于肠促胰素的治疗已有多种药品沙格列汀沙格列汀维格列汀维格列汀利格列汀利格列汀阿格列汀阿格列汀西格列汀西格列汀基于人基于人GLP-1结构结构基于基于Exendin-4结构结构 利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽利拉鲁肽阿必鲁肽阿必鲁肽DulaglutideDulaglutideSemaglutideSemaglutide艾塞那肽艾塞那肽LixisenatideLixi
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