ACEIARB作用机制及其临床应用.ppt
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1、ARB作用机制及其临床应用肾素-血管紧张素系统(RAS)传统的RAS含义是血管紧张素原在肾素的作用下形成十肽的血管紧张素I(AngI),AngI在ACE的作用下转换成八肽的 AngII,AngII再作用于它的特异性的受体,引起氧化应激,血管收缩,细胞增殖,醛固酮分泌增加,从而造成血压升高,重塑等一系列病理作用.血管紧张素原血管紧张素原AngIAngIIAT1受体受体AT2受体受体AT3受体受体AT4受体受体Ang-(1-7)血管收缩血管收缩,增殖增殖基质形成基质形成,醛固醛固酮分泌酮分泌血管舒张血管舒张,抗增殖抗增殖,凋亡凋亡?血管完整性血管完整性AT(1-7)受体受体血管舒张血管舒张,抗抗增
2、殖增殖ACEACE无活无活性的性的肽肽肾素肽链内切肽链内切酶酶目前认识的RAS系统全貌激肽释放酶-激肽系统(KKS)KKS系统:激肽原在激肽释放酶的作用下生成缓激肽(BK),BK作用于B2受体,升高NO,前列腺环素,内皮衍生超极化因子和tPA,引起血管扩张,抗增殖,抗氧化应激等有利作用,拮抗AngII的不良反应.激肽原激肽释放酶缓激肽BK B2受体血管扩张,NO前列腺素EDHF无活性肽ACE血管紧张素II形成途径1.ACE途径2.非ACE途径:激肽释放酶型丝氨酸蛋白酶途 径和糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶途径3.非肾素途径AngII的产生途径AngAngIAngIIRenin肾素样酶ACEtPA组织蛋
3、白酶GBK释放酶型丝氨酸蛋白酶糜蛋白酶型丝氨酸蛋白酶血管紧张素II受体AT2AT1AT3胎儿组织普遍表达胎儿组织普遍表达 在成人组织和修复过程独特在成人组织和修复过程独特 血管舒张血管舒张 抗增殖抗增殖 抗生长抗生长 凋亡凋亡 分化分化 神经元再生神经元再生 抗氧化抗氧化普遍表达普遍表达血管收缩血管收缩醛固酮分泌醛固酮分泌肾素抑制肾素抑制 肾小管钠的再吸收肾小管钠的再吸收 血管加压素的分泌血管加压素的分泌 细胞肥厚和生长细胞肥厚和生长 钙转运钙转运 促纤维化促纤维化 促进氧化和炎症促进氧化和炎症?AT4在兔在兔,豚鼠的脑豚鼠的脑心脏表达心脏表达,刺激内皮细刺激内皮细 胞胞分泌分泌PAI-1,维
4、持血管的完维持血管的完整性整性血管紧张素II和靶器官的损害AIIAT1受体动脉粥样硬化动脉粥样硬化血管收缩血管收缩,血管增厚血管增厚内皮功能失调内皮功能失调LV肥厚肥厚纤维化纤维化,重构重构心肌凋亡心肌凋亡GFR下降下降蛋白尿蛋白尿醛固酮释放醛固酮释放肾小球硬化肾小球硬化卒中卒中高血压高血压心肌梗心肌梗死死心力心力衰竭衰竭肾功肾功衰竭衰竭死亡血管紧张素II受体阻滞剂(ARB)ARB 能与ACE,非ACE途径产生的AngII的AT1受体特异性结合,对AngII 不良反应的阻断比ACEI更直接.应用ARB之后引起AngII的升高,与AT2受体结合加强,发挥其有利的作用,而对缓激肽系统的影响较小.血
5、管紧张素原AngIAngIIAT1AT2AT3AT4ACE激肽原缓激肽BK2受体无活性肽Ang(1-7)AT(1-7)受体ACE无活性肽ARBACEIACEI血管扩张NOARB和ACEI的比较1.ACEI抑制了所有的AT1,AT2受体效应,同时加强了KKS的作用,缓激肽的降解减少,ACE对B2受体的抑制作用减弱,B2受体对BK的敏感性升高,Ang(1-7)升高;2.ARB则完全阻断AngII 与AT1受体的结合,增强了AT2 受体后效应,AT2受体活化可使激肽释放酶的活性升高,缓激肽的水平升高(程度较ACEI明显弱)ARB与与ACEI的比较及的比较及ARB的优势的优势两者均有两者均有不同点不同
6、点相同降压效果相同降压效果相同的抑制相同的抑制ECM生成生成抗动脉粥样硬化抗动脉粥样硬化促进促进ECM的降解的降解抑制各种促炎症因子表达抑制各种促炎症因子表达ARB有无与伦比的耐受性有无与伦比的耐受性对内皮素抑制更明显对内皮素抑制更明显不受不受ACE基因多态性的影响基因多态性的影响对肾功能影响较小对肾功能影响较小ARB的临床应用1.ARB在高血压治疗中的作用ARB的降压效应的发挥是通过双重机制实现的,即通过抑制AII系统中的AT1受体及刺激AT2受体.1.通过与AT1受体结合,完全阻断AngII的直接收缩血管作用(包括非ACE途径生成的AII),降低外周血管阻力;2.通过激活AT2,可以通过内
7、皮细胞来源的缓激肽和前列腺素的释放而介导血管扩张剂NO的生成.3.通过抑制醛固酮的分泌,抑制肾小管的水钠的重吸收,使血压下降;4.通过抑制II的促血管平滑肌细胞,心肌细胞的增殖作用,防止血管壁增厚和心肌肥厚;5.通过拮抗AII的血管交感神经兴奋的作用,抑制中枢或外周交感神经系统,理想的降压药应该具有良好的降压疗效和靶器官保护作用.而ARB作为一种新型的降压药物,具有高的选择性和特异性,可以高效,平稳的控制血压.与其他的降压药比较研究提示,在降压效果方面,ARB同CCB,受体阻止剂等具有同样的降压效果.而ARB却具有更好的靶器官保护.Losartan Intervention For Endpo
8、int Reduction in Hypertension Study,LIFE-2002入选人数9193性别男 46%平均年龄66.9入选条件以前接受治疗/未接受治疗160-200/95/110mmHg试验设计多中心随机双盲药物Losartan vs 阿替洛尔治疗时间6个月药物调整,5年稳定剂量LIFE研究主要结论与阿替洛尔相比,Losartan治疗高血压的益处:1.降低心脑血管发病率和心脑血管死亡13%2.减少脑卒中的发病率25%3.降血压作用相同2.ARB在心力衰竭治疗中的应用慢性收缩性心力衰竭的标准治疗药物ACEI阻滞剂+利尿剂+地高辛+控制容量减慢病变进展Val-HeFT和CHARM
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