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系系 统统 性性 血血 管管 炎炎赵岩赵岩 2013北京协和医院风湿免疫科北京协和医院风湿免疫科 从韦格纳肉芽肿更名说起从韦格纳肉芽肿更名说起Friedrich Wegener，1930尸检发现：具有肉芽肿性坏死性炎症尸检发现：具有肉芽肿性坏死性炎症及坏死性肾小球肾炎：韦格纳肉芽肿及坏死性肾小球肾炎：韦格纳肉芽肿 肉芽肿肉芽肿necrosis激活的多形核激活的多形核细胞集聚细胞集聚,包括巨噬细胞包括巨噬细胞(可融合形成可融合形成巨细胞）。肉巨细胞）。肉芽肿形成提示芽肿形成提示病变的慢性化。病变的慢性化。New Engl J Med.2005;352:392ArthritisRheum.2008;58:834.同时具有炎症和同时具有炎症和肉芽肿，不同于肉芽肿，不同于MPALungCrescentic GNn早期阶段以中性粒细胞浸润、坏死为突出表现早期阶段以中性粒细胞浸润、坏死为突出表现的微脓肿形成的微脓肿形成n之后多核巨细胞浸润形成非典型肉芽肿性炎症之后多核巨细胞浸润形成非典型肉芽肿性炎症n上述两种改变不是绝对的上述两种改变不是绝对的主要病理特征：主要病理特征：Friedrich Wegener，19071990 德国纳粹党的早期成员德国纳粹党的早期成员 n2007年：美国胸科医师学会委员会投票一致同意收年：美国胸科医师学会委员会投票一致同意收回授予韦格纳的临床大师奖，并建议更名回授予韦格纳的临床大师奖，并建议更名n2009年：年：CHEST发表发表专文提出专文提出用用“坏死性肉芽坏死性肉芽肿性血管炎（肿性血管炎（NGV）”的新命名的新命名取代取代WG，但未获广，但未获广泛认同泛认同2011年年：n ACR n EULARn ASN(American Society of Nephrology)上述三个学术机构的风湿病、肾病和病理专上述三个学术机构的风湿病、肾病和病理专家建议：将荣誉性命名的疾病逐渐改成基于家建议：将荣誉性命名的疾病逐渐改成基于疾病特点或疾病病因的命名。疾病特点或疾病病因的命名。A&R；2011.63,863864肉芽肿性多血管炎（肉芽肿性多血管炎（Granulomatosis With Polyangiitis，GPA）：）：Wegeners Granulomatosisn明确和明确和MPA具有相似的病理特点（多血管炎）具有相似的病理特点（多血管炎）n强调和强调和MPA不同（肉芽肿）不同（肉芽肿）ARTHRITIS&RHEUMATISMVol.63,No.4,April 2011,pp 863864Nat.Rev.Rheumatol.8,7476(2012)巨细胞巨细胞坏死组织坏死组织microscopic polyarteritis（MPA）改为）改为microscopic polyangiitis ClinicalandExperimentalImmunology,2011：164,710n系统性血管炎（系统性血管炎（SV）的重新命名）的重新命名nSV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持n生物制剂的使用生物制剂的使用Large Vessel Vasculitis(LVV):Takayasu Arteritis(TAK)and Giant Cell Arteritis(GCA)Medium Vessel Vasculitis(MVV):Polyarteritis Nodosa(PAN)and Kawasaki Disease(KD)Small Vessel Vasculitis(SVV):ANCA-Associated Vasculitis(AAV)including:Microscopic Polyangiitis(MPA),Granulomatosis with Polyangiitis(Wegeners)(GPA)and Eosinophilic Granulomatosis with Polyangiitis(Churg Strauss)(EGPA)Immune Complex SVV including:Anti-GBM Disease,Cryoglobulinemic Vasculitis,IgA Vasculitis(Henoch-Schnlein)(IgAV)and Hypocomplementemic Urticarial Vasculitis(Anti-C1q Vasculitis)(HUV).Variable Vessel Vasculitis(VVV):Behets Disease(BD)and Cogans Syndrome(CS).Single Organ Vasculitis(SOV):Cutaneous Leukocytoclastic Angiitis,Cutaneous Arteritis,Primary CNS Vasculitis and Isolated Aortitis.Vasculitis Associated with Systemic Disease:Lupus Vasculitis,Rheumatoid Vasculitis and Sarcoid Vasculitis.Vasculitis Associated with Probable Etiology:Hepatitis C Virus-Associated Cryoglobulinemic Vasculitis,Hepatitis B Virus-Associated Vasculitis,Syphilis-Associated Aortitis,Serum Sickness-Associated Immune Complex Vasculitis,Drug-Associated Immune Complex Vasculitis,Drug-Associated ANCA-Associated Vasculitis and Cancer-Associated Vasculitis.Chapel Hill 2012Chapel Hill 2012年新分类年新分类n大血管炎（大血管炎（LVV）：）：大动脉炎（大动脉炎（TAK）和巨细胞动脉炎（）和巨细胞动脉炎（GCA）n中等血管炎（中等血管炎（MVV）：）：结节性多动脉炎（结节性多动脉炎（PAN）和川崎病（）和川崎病（KD）n小血管炎（小血管炎（SVV）:nANCA相关性小血管炎（相关性小血管炎（AAV）：显微镜下多血管炎（）：显微镜下多血管炎（MPA）,肉芽肿性多血管炎（肉芽肿性多血管炎（GPA）、）、嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（嗜酸细胞性肉芽肿性多血管炎（Churg Strauss，EGPA）n免疫复合物性小血管炎：抗免疫复合物性小血管炎：抗GBM性疾病，冷球蛋白血症性血管炎，性疾病，冷球蛋白血症性血管炎，IgA血管炎（血管炎（Henoch-Schnlein）（）（IgAV）,低补体性荨麻疹性血管炎（抗低补体性荨麻疹性血管炎（抗C1q血管炎）（血管炎）（HUV）n变化血管的血管炎（变化血管的血管炎（variable vessel vasculitis，VVV）：）：白塞氏病（白塞氏病（BD）和）和Cogan 综合征（综合征（CS）n单器官的血管炎（单器官的血管炎（SOV）：）：皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经皮肤白细胞破碎性血管炎，皮肤动脉炎，原发性中枢神经系统血管炎，孤立性主动脉炎系统血管炎，孤立性主动脉炎n与系统性疾病相关的血管炎：与系统性疾病相关的血管炎：狼疮性血管炎，类风湿性血管炎，结节病性血管炎狼疮性血管炎，类风湿性血管炎，结节病性血管炎n与可能的病因相关的血管炎：与可能的病因相关的血管炎：丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关丙肝病毒相关性冷球蛋白血症性血管炎，乙肝病毒相关性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性免性血管炎，梅毒相关性主动脉炎，血清病相关性免疫复合物性血管炎，药物相关性免疫复合物性血管炎，肿瘤相关性血管炎疫复合物性血管炎，肿瘤相关性血管炎n较为全面的分类较为全面的分类n逐渐去除荣誉性命名逐渐去除荣誉性命名n缺陷之一：将来要重视影像学检查的新缺陷之一：将来要重视影像学检查的新技术，尤其对中大血管炎的诊断和分类技术，尤其对中大血管炎的诊断和分类以及活动性判断的评估以及活动性判断的评估Chapel Hill 2012Chapel Hill 2012年新分类年新分类血管造影血管造影n女女31岁，低热伴咳嗽岁，低热伴咳嗽4月。月。n辅查：辅查：ANA、抗、抗dsDNA、抗、抗ENA、ANCA、RF-，ESR100，CRP 60，各，各项感染、肿瘤筛查项感染、肿瘤筛查-CT血管重建血管重建n女女57岁，发热伴关节肿岁，发热伴关节肿痛痛2月月n辅查：辅查：ANA、抗、抗dsDNA、抗、抗ENA、ANCA、RF-，ESR140，CRP 100，各项感染、肿瘤，各项感染、肿瘤筛查筛查-PET-CT应用应用 FDG PET-CT 评估评估LVV的疾病活动性的疾病活动性LVV:TA,GCA,特发性主动脉炎特发性主动脉炎FDG摄取与多种活动性评估指标强相关：摄取与多种活动性评估指标强相关：ITAS(Indian Takayasu activity score),and Kerr/National Institute of Health IndexESR,CRP,IL-6 结论：结论：PET/CT对对LVV的诊断和活动性检测是一有价值的工具的诊断和活动性检测是一有价值的工具血管对血管对FDG 的摄取采用四级半定量方法：的摄取采用四级半定量方法：grade 0=no uptake,grade 1=less than liver uptake,grade 2=similar to liver uptake,grade 3=higher than liver uptakeACR Abstract#:2362.第第2,3,4指固有动脉闭塞指固有动脉闭塞(栓塞栓塞)对比增强核磁共振血管造影（对比增强核磁共振血管造影（MRA）:简便安全无肾毒、无创、无辐射，适于中大血管受累简便安全无肾毒、无创、无辐射，适于中大血管受累血管节段性狭窄伴小动脉瘤血管节段性狭窄伴小动脉瘤(短箭头短箭头)第第2,3,4手指血管闭塞手指血管闭塞(长箭头长箭头)常规血管造影常规血管造影常规血管造影常规血管造影对比增强对比增强MRAAnn Rheum Dis,May 6,2010 doi:10.1136/ard.2009.119032结节性多动脉炎结节性多动脉炎结节性多动脉炎结节性多动脉炎 (中等血管中等血管中等血管中等血管)nENT-limitied GPA；renal-limitied MPAnGPA/MPA的治疗反应和预后与的治疗反应和预后与ANCA密切密切相关：相关：PR3-ANCA vasculitis/MPO-ANCA vasculitis20122012年新分类有待解决的问题年新分类有待解决的问题n系统性血管炎（系统性血管炎（SV）的重新命名）的重新命名nSV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持n生物制剂的使用生物制剂的使用GPA（WG）:CTX的使用是治疗史上的里程碑的使用是治疗史上的里程碑 干预干预 平均存活平均存活 无无(1970)n 皮质激素皮质激素n CTXn 血浆置换血浆置换奠定了奠定了SV的传统治疗：的传统治疗：系统性血管炎的治疗系统性血管炎的治疗 主要受累血管主要受累血管Chapel-Hill定义定义 治疗方案治疗方案 大血管大血管 巨细胞动脉炎巨细胞动脉炎 大动脉炎大动脉炎 中型血管中型血管 多动脉炎多动脉炎 中小血管中小血管 韦格纳肉芽肿韦格纳肉芽肿Churg-Strauss综合症综合症 显微镜下多血管炎显微镜下多血管炎 小血管小血管 过敏性紫癜过敏性紫癜(RPGN 新月体新月体 50%)特发性混合性冷球蛋白血症特发性混合性冷球蛋白血症 血浆交换血浆交换 GC+CTX GC+CTX GC+CTX WG:抗抗CD20单抗单抗CTX的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌的毒性：出血性膀胱炎和膀胱癌 Finding(N=158)Frequency(%)CYSTITIS50 BLADDER CA 5（随访8年）(16%at 15 yr)Hoffmanetal.AnnInternMed92;Talar-Williamsetal.AnnInternMed96CTXCTX治疗后发生持续停经的比例治疗后发生持续停经的比例short-CYshort-CY：CYCCYC (0.5 to 1.0 g/m(0.5 to 1.0 g/m2 2)/)/月，月，7 7次次long-CYlong-CY：CYC(0.5 to 1.0 g/mCYC(0.5 to 1.0 g/m2 2)/1-3)/1-3个月，个月，15-2415-24次次short-CYshort-CY组，停止组，停止CYCY后，后，3 3名患者在名患者在1 1年内恢复月经年内恢复月经Ann Intern Med 1993;119:366-92626岁之前接受岁之前接受CTXCTX治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者治疗女性，发生卵巢早衰可能性低于年长者CTX治疗治疗AAV非常有效，但由于其副作用，非常有效，但由于其副作用，长期使用应该避免！长期使用应该避免！替代替代CTX长期使用的药物或方法？长期使用的药物或方法？EUVAS：欧洲血管炎研究小组：欧洲血管炎研究小组n 如何使用如何使用CTX副作用更少？副作用更少？n 有无替代有无替代CTX的药物？的药物？n 有无更好的治疗策略？有无更好的治疗策略？CTX：连续口服还是冲击治疗好？：连续口服还是冲击治疗好？Harper,L,et al.Clin Exp Immunol 2011;164(s):56.deGroot K et al.Ann Intern Med.2009;150:670-80.n AAV：149 例，随访平均例，随访平均4.3年年n 两组两组18个月时缓解率无差别个月时缓解率无差别n 但是但是 CYCLOPS研究研究两组缓解率无差异两组缓解率无差异起效速度相差无几起效速度相差无几Ann Intern Med.2009;150:670-680.CYCLOPS研究研究:n口服复发率更低口服复发率更低n死亡率、死亡率、ESRD和副作用无差别和副作用无差别nPR3 ANCA+者更易复发者更易复发Harper,L,et al.Clin Exp Immunol 2011;164(s):56CTX：限制疗程可以吗（：限制疗程可以吗（3-4个月内）？个月内）？Jayne et al.for EUVAS.NEJM.349;36.2003-AZAPagnoux C et al.for FVSG.NEJM.2008;359:2790.AZA vs.MTX.Hiemstra et al.for EUVAS.JAMA.2010;304:2381.MMF vs.AZA 下楼梯治疗（下楼梯治疗（Step-down therapy）从从CTX到到AZA、MTX或或MMF 诱导（诱导（CTX），维持（），维持（AZA、MTX或或MMF）CyclophosphamideAzathioprineMonths after study entryProportion of surviving patients without relapse36912151800.60.70.80.91.0Jayne et al.for the European Vasculitis Study Group.NEJM.349;36.2003Aza 1.5mg/kg/d,prednisolone 7.5mg/d*CYC 2mg/kg/d+pred 1mg/kg/d.(84.5%)(86.3%)155例例 WG(61%)MPA(39%)PagnouxCetal.forFrenchVasculitisStudyGp.NEJM.2008;359:2790-2803.Hiemstraetal.forEUVAS.JAMA.2010;304:2381.MMFvs.AZA AAV必须用必须用CTX诱导缓解吗？诱导缓解吗？de Groot et al.for the European Vasculitis Study Group(EUVAS).A&R.52:2461.2005.缓解比例（缓解比例（6个月）个月）89.893.5p=0.39%deGrootetal.fortheEuropeanVasculitisStudyGroup(EUVAS).A&R.52:2461.2005.轻中度的轻中度的AAV可以完全不用可以完全不用CTX缓解后停药？复发率高缓解后停药？复发率高Months from remissionRemission to relapsep=0,023,log rankMTXCYC(Pts who never achieved REM excluded)70%46.5%Treatment withdrawn两组停药后复发率均高，两组停药后复发率均高，CTX组复发率相对较低组复发率相对较低AAV：如何维持？长期！：如何维持？长期！Continued long-term therapy-persistent remissions(18 mos)Jayne et al.for the European Vasculitis Study Group.NEJM.349;36.2003Azathioprine vs.MTX for maintenance of remission Pagnoux C et al.for French Vasculitis Study Gp.NEJM.2008;359:2790-2803.73%relapses occurred after MTX or Aza was discontinued.MMF vs.AZA.Hiemstra for EUVAS.JAMA.2010;304:2381.Most relapses followed dose reductions of MMF and AZA AAV维持期治疗的药物维持期治疗的药物http:/www.medscape.org/viewarticle/772174n 诱导缓解诱导缓解n 巩固维持（长期）巩固维持（长期）标准治疗（标准治疗（SOC）系统性血管炎的现代治疗策略系统性血管炎的现代治疗策略尽可能减少尽可能减少CTX的使用，但：的使用，但：黄种人的耐受好，黄种人的耐受好，CTX应更宽松和更长期的使用应更宽松和更长期的使用AAV的治疗的治疗(EUVAS)：诱诱 导导 维维 持持 局限型局限型 MTX和激素和激素（15-25mg/w)低剂量激素低剂量激素+AZA或或LEF或或MTX(WG也可加也可加TMPco)早期全身型早期全身型 重型或难治性重型或难治性 MTX或或CTX和激素和激素 CTX（RTX）同上同上 同上同上Rev Nephrol,2009,5(5):278286.激素激素:服强的松服强的松/强的松龙强的松龙 1mg/(kg.d),3个月内渐减到个月内渐减到15mg/d以下以下EUVAS=欧洲血管炎研究小组欧洲血管炎研究小组分分 类类 定定 义义局限性局限性 仅有上下呼吸道狭窄而无系统受累或全身症状仅有上下呼吸道狭窄而无系统受累或全身症状早期系统性早期系统性 无器官受累，或无威胁生命的疾病无器官受累，或无威胁生命的疾病系统性系统性 肾脏及其他器官严重受累，肾脏及其他器官严重受累，血肌酐血肌酐500mmol/L(5.6 mg/dl)500mmol/L(5.6 mg/dl)500mmol/L(5.6 mg/dl)难治性难治性 对环磷酰胺和激素不敏感的进展性疾病对环磷酰胺和激素不敏感的进展性疾病EUVASEUVAS关于关于ANCAANCA相关血管炎分类相关血管炎分类LEF治疗难治性治疗难治性TA：n15例激素例激素(100%)、MTX(100%)、AZA(30%)、CyA(30%)、MMF(25%)和和TNFa(7%)拮抗者拮抗者nLEF 20mg/d，15例中例中12例显效例显效CurrOpinRheumatol.2013;25(1):3-9ANCAANCA相关性小血管炎相关性小血管炎:nLEF2030mg/d可以替代硫可以替代硫唑嘌呤或甲氨蝶呤或甲氨蝶呤，适用于前二者呤，适用于前二者疗效不佳或不能耐受的效不佳或不能耐受的维持持期期 ANCA 相关性血管炎患者相关性血管炎患者。n系统性血管炎（系统性血管炎（SV）的重新命名）的重新命名nSV的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持的治疗策略变化：诱导缓解，巩固维持n生物制剂的使用生物制剂的使用传统的生物疗法：传统的生物疗法：nIvIgn血浆置换和免疫吸附血浆置换和免疫吸附n抗胸腺免疫球蛋白（抗胸腺免疫球蛋白（ATG）重症AAV（PEXIVAS研究）：n血浆置换：血浆置换：3次次/周，持续周，持续3周周n提高生成率，改善肾功能提高生成率，改善肾功能依那西普治疗依那西普治疗WG：无效：无效疾病疾病生物制剂生物制剂(剂剂量量)治疗数治疗数/安慰数安慰数(随访随访)好于安好于安慰剂慰剂 与安慰剂无差别与安慰剂无差别推荐推荐等级等级韦格纳韦格纳肉芽肿肉芽肿依那西普依那西普(25mg)89/85(26wk)无无病情持续缓解病情持续缓解(BVAS/WG=0),复复发率和复发数发率和复发数,持续低水平病情持续低水平病情活动活动(BVAS/WG3)患者数患者数,缓解缓解患者百分比患者百分比(BVAS/WG=0),BVAS/WG曲线曲线下总面积下总面积,生活质量生活质量 4(不推荐不推荐)EtanerceptplusstandardtherapyforWegenersgranulomatosis.WegenersGranulomatosisEtanerceptTrial(WGET)ResearchGroup.NEnglJMed,2005,352:351-361英夫利昔治疗难治性英夫利昔治疗难治性AAV：部分有效：部分有效疾疾 病病研究类型研究类型 例例 数数有效率有效率 副作用副作用 推荐推荐 等级等级难治性难治性WG非对照非对照(4)38例例 76%24%22=尝试性推荐尝试性推荐Ramos-CasalsM,etal.Medicine(Baltimore),2008,87(6):345-64感染发生率高感染发生率高治疗时间和随访时间短治疗时间和随访时间短 难治性难治性MPA 非对照非对照(1)13例例 77%23%2New Horizons for Treatment of ANCA-associated VasculitidesTime to Oust Cyclophosphamide and Opt for Rituximab?Rheumatology.2012;51(4):583-584.CD20单抗治疗单抗治疗AAV：最有希望：最有希望RITUXVAS研究RAVE研究2011年年4月，月，FDA 批准批准Rituximab用于用于 GPA(WG)和和MPA的治疗的治疗维持缓解的可能性自完全缓解至复发的天数不同治不同治疗组完全完全缓解的解的时间CR的定的定义：BVAS/WG=0,泼尼松尼松=0 P=0.7CYC-AZA(N=70)RTX(N=76)Specks U.and Stone JH.RAVE 研究组.在初始方案治疗后的任何时候完全缓解率：利妥昔单抗 77%CTX/AZA 71%但第18个月的总体缓解率仅36%RTX治疗治疗AAV：获得完全缓解或部分缓解的患者：获得完全缓解或部分缓解的患者：90%90%表现为难治性血管炎；表现为难治性血管炎；仅仅58%58%表现为肉芽肿。表现为肉芽肿。不同病变有效率不同：不同病变有效率不同：肺部病变：肺部病变：83.4%83.4%反应率，其中反应率，其中16.7%16.7%患者达到患者达到CRCR 眶周肿块：眶周肿块：44.4%44.4%反应率，其中无患者达到反应率，其中无患者达到CRCR 硬脑膜炎：硬脑膜炎：50.0%50.0%反应率，其中反应率，其中8.3%8.3%患者达到患者达到CRCRNat.Rev.Rheumatol.8,7476(2012)如何使用如何使用RTX：Non-protocolized re-treatment 2002-2006375mg/m2 x 4 or 1g x 2Re-treatment based on clinical relapseProtocolized re-treatment 2006-2010 Immunosuppressive agents other than steroids withdrawn at time 0 and steroids taperedTime(months)0 6 12 18 24Rituximab(1g)ReferenceNumber of patientsGlucocorticoids before(mg/day)Glucocorticoids during(mg/day)Improvement on vascular imaging,modalityRelapse after discontinuation,intervalSalvarani112.52.5Yes,PET/CT1 of 1,5 monthsSeitz et al.319Yes,MRA,n=1Sciascia 225Beyer et al.330*7.5Yes,PET/CT,n=2Vinit et al.120of 1,6 monthsUnizony et al.725.52.2of 1,2 monthsBesada and Nossent 12010Yes,MRI and USof 1,2 monthsChristidis et al.1203.5Yes,PET/CTIL-6单抗：难治性单抗：难治性GCAReferencenGCs before(mg/day)GCs during(mg/day)Improvement on vascular imagingRelapse after discontinuationNishimoto1307.5Yes,CTSalvarani2012.50Yes,PET/CT,n=2 0 of 2Seitz237.56Yes,MRA,n=2 during treatmentUnizony 2110.9Yes,PET/CT,n=1 Bredemei1305No,CTof 1,3 monthsSalvarani112.50Yes,PET/CTof 1,2 monthsIL-6单抗：难治性单抗：难治性TADiseaseactivity(BVAS)8/10 achieved remission on 7.5mg pred/d.No relapses on MepolizumabStopped Mep,7/8 relapses w/in 10 months抗抗IL-5(Mepolizumab)治疗治疗EGPA（CSS）：）：Kim S et al.J Allergy Clin Immunol 2010;125:1336-43嗜酸细胞计数：嗜酸细胞计数：EosinophilsThanks