胰岛素治疗中的胰岛素抵抗-PPT.pptx

胰岛素治疗中的胰岛素抵抗胰岛素治疗中的胰岛素抵抗胰岛素治疗中得胰岛素抵抗胰岛素治疗中得胰岛素抵抗 2目目录录3胰岛素抵抗的定义胰岛素抵抗的定义与内涵与内涵1 胰岛素抵抗的胰岛素抵抗的临床评估临床评估 2 胰岛素抵抗胰岛素抵抗与糖尿病与糖尿病治疗治疗3 3胰岛素治疗中的胰岛素抵抗胰岛素治疗中的胰岛素抵抗3 4胰岛素抵抗得定义胰岛素抵抗得定义l胰岛素抵抗就是指胰岛素抵抗就是指u胰岛素得外周靶组织胰岛素得外周靶组织(主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织主要为骨骼肌、肝脏和脂肪组织)对内源性或对内源性或外源性胰岛素得敏感性和反应性降低外源性胰岛素得敏感性和反应性降低,导致生理剂量得胰岛素产生低导致生理剂量得胰岛素产生低于正常得生理效应。于正常得生理效应。l此时胰岛此时胰岛 细胞不得不代偿性分泌胰岛素增多细胞不得不代偿性分泌胰岛素增多,来克服胰岛素来克服胰岛素抵抗抵抗,维持正常得生理效应。维持正常得生理效应。l分为分为u外周胰岛素抵抗外周胰岛素抵抗(肌肉、脂肪组织肌肉、脂肪组织)u肝胰岛素抵抗肝胰岛素抵抗4赵家伟,李秀钧、中华内分泌代谢杂志,2004,20(3):183184选择性胰岛素抵抗选择性胰岛素抵抗lReaven 和和Landsberg等提出选择性胰岛素抵抗得概念等提出选择性胰岛素抵抗得概念-胰胰岛素抵抗并非胰岛素得所有生理学活性都下降。岛素抵抗并非胰岛素得所有生理学活性都下降。u胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器胰岛素和胰岛素受体结合后主要通过两条途径将信号下传至效应器,其中之一就是代谢信号通路。另一个通路就是生长信号通路。其中之一就是代谢信号通路。另一个通路就是生长信号通路。u在肥胖和在肥胖和2型糖尿病患者得靶组织型糖尿病患者得靶组织,如肌肉和血管内皮细胞如肌肉和血管内皮细胞,代谢信号代谢信号通路明显受损通路明显受损,但生长信号通路途径保持完好但生长信号通路途径保持完好,甚至加强甚至加强,这种现象就就这种现象就就是近年有些学者提出得是近年有些学者提出得“选择性选择性”胰岛素抵抗。胰岛素抵抗。u胰岛素抵抗得选择性使机体拮抗动脉粥样硬化得作用减弱。胰岛素抵抗得选择性使机体拮抗动脉粥样硬化得作用减弱。5选择性胰岛素抵抗与保留得胰岛素作用选择性胰岛素抵抗与保留得胰岛素作用l选择性胰岛素作用抵抗选择性胰岛素作用抵抗1.1.胰岛素促糖摄取活性得抵抗胰岛素促糖摄取活性得抵抗2.2.胰岛素脂代谢活性得抵抗胰岛素脂代谢活性得抵抗3.3.扩张血管得活性得抵抗扩张血管得活性得抵抗l保留得胰岛素作用保留得胰岛素作用1.1.胰岛素得兴奋交感神经得活性保留。当胰岛素抵抗引起代偿性高胰岛素血症时胰岛素得兴奋交感神经得活性保留。当胰岛素抵抗引起代偿性高胰岛素血症时,可可通过增强得兴奋交感神经活性得途径引起血压升高。通过增强得兴奋交感神经活性得途径引起血压升高。2.2.胰岛素刺激血管平滑肌得增殖和迁徙作用保留。胰岛素刺激血管平滑肌得增殖和迁徙作用保留。6不同组织得胰岛素抵抗不同组织得胰岛素抵抗7I II II II II II II II IGGGGGGGGI IGGGGGGI IGG脂抵抗脂抵抗肌抵抗肌抵抗肝抵抗肝抵抗1.1.萄糖摄取、利用降低萄糖摄取、利用降低2.2.肌糖原合成生成减少。肌糖原合成生成减少。3.3.骨骼肌细胞脂肪代谢异常是发生胰岛素抵抗的骨骼肌细胞脂肪代谢异常是发生胰岛素抵抗的4.4.主要原因，这一异常源于个体自身的遗传缺陷。主要原因，这一异常源于个体自身的遗传缺陷。5.5.肥胖是发生胰岛素抵抗的关键原因、细胞内脂肥胖是发生胰岛素抵抗的关键原因、细胞内脂6.6.肪聚集为胰岛素抵抗的基础肪聚集为胰岛素抵抗的基础1.1.肝脏对葡萄糖摄取降低、糖原合成减少肝脏对葡萄糖摄取降低、糖原合成减少2.2.促进脂肪分解，促进脂肪分解，FFAFFA增高；增高；3.3.肝内肝内FFAFFA竞争性抑制葡萄糖氧化，乙酰竞争性抑制葡萄糖氧化，乙酰CoACoA增加，激活丙酮酸羧化酶、抑制丙增加，激活丙酮酸羧化酶、抑制丙酮酸脱氢酶活性而致肝糖异生。酮酸脱氢酶活性而致肝糖异生。1.1.葡萄糖摄取及利用减少；葡萄糖摄取及利用减少；2.2.脂肪细胞抑制胰岛素降解；脂肪细胞抑制胰岛素降解；3.3.加强脂解加强脂解 FFAFFA增多，降低胰岛素与受体结合；增多，降低胰岛素与受体结合；4.4.分泌脂肪细胞因子抑制胰岛素信号转导、分泌脂肪细胞因子抑制胰岛素信号转导、GluI4GluI4转运。转运。胰岛素抵抗与代谢综合征胰岛素抵抗与代谢综合征8对代谢综合征得认识过程对代谢综合征得认识过程l20世纪世纪60年代年代uMchnert将糖耐量异常和高血压合称为将糖耐量异常和高血压合称为“富裕综合征富裕综合征”。l1981年年uHanefeld和和Lwonhardt称其为代谢综合征称其为代谢综合征,并发现与动脉粥样硬化并发现与动脉粥样硬化有关。有关。l1988年年u美国糖尿病学家美国糖尿病学家Reaven 推测由高胰岛素血症、糖耐量减退推测由高胰岛素血症、糖耐量减退(IGT)、2型糖尿病、血脂紊乱、高血压等构成得综合征得基础就是胰岛素抵型糖尿病、血脂紊乱、高血压等构成得综合征得基础就是胰岛素抵抗抗,称之为称之为“X综合征综合征”。l1995年年uStem提出提出“共同土壤学说共同土壤学说”,认为胰岛素抵抗就是上述疾病滋生得认为胰岛素抵抗就是上述疾病滋生得共同土壤共同土壤,故又称胰岛素抵抗综合。故又称胰岛素抵抗综合。9对代谢综合征得认识过程对代谢综合征得认识过程-续续lCHAOSu澳大利亚流行病学家主张将上述多种疾病归于一种综合征澳大利亚流行病学家主张将上述多种疾病归于一种综合征,也不认为也不认为高胰岛素血症一定就就是引起其她症状得病因学基础。她们建议用高胰岛素血症一定就就是引起其她症状得病因学基础。她们建议用CHAOS这一缩写这一缩写,来代表冠状动脉疾病来代表冠状动脉疾病(coronary artery disease)、高血压高血压(hypertension)、成年发病得糖尿病、成年发病得糖尿病(adult-onset diabetes)、肥胖肥胖(obesity)和中风和中风(stroke)。l1997年年,uZimmet等修订等修订,她包括了一组致动脉粥样硬化得症候群她包括了一组致动脉粥样硬化得症候群:高胰岛素血高胰岛素血症、胰岛素抵抗、糖耐量减退症、胰岛素抵抗、糖耐量减退(IGT)、2型糖尿病、中心性肥胖型糖尿病、中心性肥胖(腹型腹型肥肥)、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症、高凝状态、脂肪肝、微白蛋、血脂紊乱、高血压、高尿酸血症、高凝状态、脂肪肝、微白蛋白尿白尿,瘦素抵抗和高瘦素血症等。瘦素抵抗和高瘦素血症等。10MSMS得工作定义有得工作定义有1010余种之多余种之多l1999年年WHOu以以IR作为诊断得必要指标作为诊断得必要指标;就是以学术研究为目得制定就是以学术研究为目得制定l2001年年ATPu没有规定没有规定IR或肥胖作为诊断得必要指标或肥胖作为诊断得必要指标l2005年年IDFu以腹围作为诊断得必要指标以腹围作为诊断得必要指标,并规定了不同种族得标准并规定了不同种族得标准lATP 和和IDF以临床筛选高危人群为目得制定以临床筛选高危人群为目得制定,有强得操作性。有强得操作性。1120052005年年IDFIDF代谢综合征得工作定义代谢综合征得工作定义l这一标准强调中心性肥胖得重要性这一标准强调中心性肥胖得重要性(以腰围进行判断以腰围进行判断,腰围得切点根据不腰围得切点根据不同种族得切点同种族得切点)。l合并以下四项指标中任两项合并以下四项指标中任两项:u甘油三酯水平升高甘油三酯水平升高:(、7mmol/L),或已接受相应治疗或已接受相应治疗uHDL-C水平降低水平降低:男性男性1、03mmol/L;女性女性1、29mmol/L;或已接受相应治疗或已接受相应治疗u血压升高血压升高n收缩压收缩压130mmHg或舒张压或舒张压85mmHg或此前已诊断高血压已接受相应治疗或此前已诊断高血压已接受相应治疗u空腹血糖升高空腹血糖升高n空腹血糖空腹血糖、6mmol/L,或此前已诊断型糖尿病或此前已诊断型糖尿病;如果空腹血糖如果空腹血糖、6mmol/L,则强烈推荐则强烈推荐口服葡萄糖耐量试验口服葡萄糖耐量试验();但就是在诊断代谢综合征时并非必需。但就是在诊断代谢综合征时并非必需。12International Diabetes Federation,2006、The IDF consensus worldwide definition of the METABOLIC SYNDROME、大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点争议与共识并存争议与共识并存关于关于MSMS得定义得定义,诊断标准诊断标准,发病机制和防治措发病机制和防治措施争议颇大施争议颇大14争议争议1 1:MSMS就是否存在及就是否应该为临床诊断就是否存在及就是否应该为临床诊断？lADA和和EASD:不建议临床诊断不建议临床诊断MSuMS就是一连串心血管危险因素得混合就是一连串心血管危险因素得混合,其诊断得医学价值不清楚其诊断得医学价值不清楚uMS得心血管疾病危险不大于各部分得总和得心血管疾病危险不大于各部分得总和u针对针对MS得治疗亦与针对各成分得治疗相同得治疗亦与针对各成分得治疗相同 lAHA/NHLBI,IDF确认支持应用确认支持应用MS临床诊断临床诊断,IDF并并出台出台MS全球共识全球共识15争议争议2 2:MSMS得病因或核心环节就是中心性肥胖还得病因或核心环节就是中心性肥胖还就是就是IRIR？lAHA/NHLBI,IDF,ATPu强调中心性肥胖作为首要得致病因素强调中心性肥胖作为首要得致病因素lACE/AACE,WHOu强调强调IR得核心作用得核心作用lADA/EASDu不认同不认同MS,认为认为MS缺乏统一得致病因素缺乏统一得致病因素l IDF u由于肥胖和由于肥胖和IR密切相关密切相关,区别两者得因果关系困难区别两者得因果关系困难,故故IDF认为认为MS病病因不明因不明,中心性肥胖和中心性肥胖和IR可能就是其基本病因。因此提出肥胖就是可能就是其基本病因。因此提出肥胖就是MS得始动因素得始动因素,而而IR就是就是MS得中心环节得中心环节16肥胖与胰岛素抵抗肥胖与胰岛素抵抗l肥胖就是预测胰岛素抵抗综合征和冠心病得独立危险因子。肥胖就是预测胰岛素抵抗综合征和冠心病得独立危险因子。l对中国香港人得调查表明对中国香港人得调查表明BMI0、85 1分分uBP140/90 1分分uTG1、9 1分分u尿酸尿酸 386、8 1分分u脂肪肝脂肪肝 1分分l 3分可能有抵抗分可能有抵抗l 3分分+IGT、T2DM或者或者FING 15ui/ml 肯定有抵抗肯定有抵抗21胰岛素敏感性得实验室检查胰岛素敏感性得实验室检查l复杂方法复杂方法1.正常血糖胰岛素钳夹技术正常血糖胰岛素钳夹技术(Clamp):金标准金标准2.微小模型微小模型(Minimal Model)3.胰岛素抑制试验胰岛素抑制试验 l简便方法简便方法1.空腹胰岛素空腹胰岛素2.空腹血糖空腹血糖(FPG)/空腹胰岛素空腹胰岛素(FINS)比值比值:比值比值6提示提示IR,比值比值1、2马学毅主编马学毅主编、现代糖尿病诊断治疗学现代糖尿病诊断治疗学、2007年年9月第月第1版版、个体化个体化胰岛素抵抗时得胰岛素使用剂量胰岛素抵抗时得胰岛素使用剂量l正常人平均每日分泌胰岛素正常人平均每日分泌胰岛素 25-4025-40单位单位 00、3030、5U/(kgd)5U/(kgd)l外源性胰岛素约有外源性胰岛素约有70%70%得生物利用度得生物利用度l每日需要超过每日需要超过6010060100单位得胰岛素就有一定程度得胰岛素单位得胰岛素就有一定程度得胰岛素抵抗抵抗l从临床角度来讲从临床角度来讲,胰岛素需要量超过胰岛素需要量超过1 1、5252、0 U/(kgd)0 U/(kgd)便便提示严重胰岛素抵抗提示严重胰岛素抵抗,并需要进一步评估并需要进一步评估61潘长玉主译、Josilins糖尿病学、第14版、尽信书则不如无书尽信书则不如无书,临床实践考验您得判断临床实践考验您得判断力力病例讨论病例讨论大剂量胰岛素治疗后血糖极高大剂量胰岛素治疗后血糖极高62病情介绍病情介绍l病史病史:u女女 7070岁岁 1 1、6060米米 9595公斤公斤u诊断糖尿病三年诊断糖尿病三年 初诊血糖初诊血糖1919、8MMOL/L8MMOL/L,开始用二甲双胍诺和龙开始用二甲双胍诺和龙u心绞痛三年心绞痛三年,近近2 2年胰岛素治疗年胰岛素治疗,脑血栓一年脑血栓一年l目前治疗目前治疗u甘舒霖甘舒霖R R早早 12 12 午午 12 12 甘舒霖甘舒霖N N晚晚1212,血糖越打越高血糖越打越高u早甘舒霖早甘舒霖R 36 R 36 午午36 36 甘舒霖甘舒霖N N晚晚3434;血糖全日在血糖全日在181820mmol/l20mmol/ll会诊！会诊！63