从反应停沉浮看药品风险管理.doc
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1、-范文最新推荐- 从反应停沉浮看药品风险管理 从反应停沉浮看药品风险管理反应停(thalidomide,沙利度胺),通用名称为酞咪哌啶酮,是医药界具有传奇色彩的药物。自从诞生到现在五十余年来,经历了太多的恩怨和是非。有过大红大紫,也遭受过空前灾难,又从销声匿迹,回到起死还生。了解反应停的沉浮,对于加强药品的风险管理,严格药品研制程序和完善审批制度,理解和认识药品不良反应监测报告的意义,颇有教益。 来者不善 1953年,瑞士的一家名为ciba的药厂(现药界巨头瑞士诺华的前身之一)为寻找新的抗菌药物,首次化学合成了一种名为“反应停”的药物。此后,ciba药厂的初步实验表明,此种药物并无确定的临床疗
2、效,便停止了对此药的研发。然而,当时的联邦德国一家名为chemiegruenenthal的制药公司对反应停颇感兴趣。他们尝试将其用做抗惊厥药物以治疗癫痫,但疗效欠佳,又尝试将其用做抗过敏药物,结果同样令人失望。但研究人员在这两项研究过程中,发现反应停具有一定的镇静安眠作用,尤其对怀孕早期的妊娠呕吐疗效极佳,在老鼠、兔子和狗身上的实验没有发现反应停有明显的副作用(事后的研究显示,其实这些动物服药的时间并不是反应停作用的敏感期)。反应停从1956年进入临床并在市场试销,1957年获西德专利,chemiegruenenthal公司便于1957年10月1日将反应停正式推向了市场,很快相继在51个国家获
3、准销售。几乎所有服用反应停的孕妇都普遍感觉效果良好,能迅速解除孕妇的恶心、呕吐、情绪紧张、失眠倦怠等症状。此后不久,反应停便成了“孕妇的理想选择”(当时的广告用语),还有人把反应停颂作妊娠反应的克星,孕妇的福音。在欧洲、亚洲、非洲、澳洲和南美洲被医生大量处方给孕妇以治疗妊娠呕吐反应。到1959年,仅在联邦德国就有近100万人服用过反应停,反应停的每月销量达到了1吨的水平。在联邦德国的某些州,患者甚至不需要医生处方就能购买到反应停。 风险成灾难 到了1960年,欧洲的医生们开始发现,本地区畸形婴儿的出生率明显上升。这些婴儿有的是四肢畸形(无四肢或肢体极短,呈海豹或者企鹅样,且手指缺失),有的是腭
4、裂,有的是盲儿或聋儿,还有的是内脏畸形(后来的追踪调查显示,其实早在1956年12月25日,世界上第一例因母亲在怀孕期间服用反应停而导致耳朵畸形的婴儿就出生了,但当时并未引起人们足够的注意)。1961年,澳大利亚悉尼市皇冠大街妇产医院的麦克布雷德医生发现,他经治的3名患儿的海豹样肢体畸形与他们的母亲在怀孕期间服用过反应停有关。麦克布雷德医生随后将自己的发现和疑虑以信件的形式发表在了英国著名的医学杂志柳叶刀上。其报告认为,“反应停”能导致婴儿畸形。因为在其接生的产妇中,有许多人产下的婴儿患有一种以前很罕见的畸形症状海豹肢症,四肢发育不全,短得就像海豹的鳍足。经询问,这些产妇都曾经服用过“反应停”
5、。而此时,反应停已经被销往全球46个国家!从1956年进入市场至1962年撤药,全世界30多个国家和地区(包括我国台湾省)共报告了”海豹胎120xx余例,各个国家畸形儿的发生率与同期反应停的销售量呈正相关,如在西德就引起至少6000例畸胎,英国出生了5500个这样的畸胎,日本约1000余例,我国台湾省也至少有69例畸胎出生。只有美国例外。当时美国一家小制药公司梅里尔公司也获得“反应停”的经销权,亦于1960年向fda提出上市销售的申请。当时刚到fda任职的弗兰西斯凯尔西负责审批该项申请。她注意到,“反应停”对人有非常好的催眠作用,但是在动物试验中,催眠效果却不明显,这是否意味着人和动物对这种药
6、物有不同的药理反应呢?有关该药的安全性评估几乎都来自动物试验,是不是靠不住呢?由于官方采取了谨慎态度,没有引进这种药,因此,除一些人从国外带入服用者造成数例畸胎外,美国基本没有发生这样病例。事后证明,这在当时是一件多么明智的决策。凯尔西同时还注意到,有医学报告说该药有引发神经炎的副作用,有些服用该药的患者会感到手指刺痛。她因此怀疑该药会对孕妇有副作用,影响胎儿发育。然而梅里尔公司答复说,他们已研究了该药对怀孕大鼠和孕妇的影响,未发现有问题。但是凯尔西坚持要有更多的研究数据,这还因此引起了梅里尔公司的极为不满,对她横加指责和施加压力,这无疑更加彰显出fda和凯尔西英明果敢的人格魅力。 当然,澳大
7、利亚的麦克布雷德是第一个质疑“反应停”的人,此后不久,联邦德国汉堡大学的遗传学家兰兹博士根据自己的临床观察于1961年11月16日通过电话向chemiegruenenthal公司提出警告,提醒他们反应停可能具有致畸胎性作用。在接下来的10天时间里,药厂、政府卫生部门以及各方专家对这一问题进行了激烈的讨论。最后,因为发现越来越多类似的临床报告,chemiegruenenthal公司不得不于1961年11月底将反应停从联邦德国市场上召回,同时,美国梅里尔公司也向fda撤回了上市申请。但此举为时已晚,人们此时已陆续发现120xx万名因母亲服用反应停而导致出生缺陷的婴儿!这其中,有将近4000名患儿活
8、了不到一岁半就夭折了。而且,因为在此后一段时间里,chemiegruenenthal公司一直不肯承认反应停的致畸胎性,在联邦德国和英国已经停止使用反应停的情况下,在爱尔兰、荷兰、瑞典、比利时、意大利、巴西、加拿大和日本,反应停仍被使用了一段时间,又导致了更多的畸形婴儿的出生。 反应停所造成的胎儿畸形,成为20世纪最大的药物导致先天畸形的灾难性事件,震惊世界,引发公众愤怒,至今仍有法律纠纷。反应停也是第一个被明确为人类致畸的药物。此后全世界进行了大规模的药物致畸的研究,结果发现了不少药物有不同程度的致畸作用。麦克布里德理当成了澳大利亚的英雄;而顶住制药公司压力的凯尔西则成了美国的英雄。为表彰她以
9、一人之力避免成千上万的畸形婴儿在美国诞生,时任美国总统肯尼迪于1962年8月2日授予她总统勋章。fda也因此声望大振。美国国会在1962年通过法案强化药物管理,授予fda更多的权力,要求新药在获准上市前必须经过严格的试验,提供药物副作用和中长期毒性的数据,必须对至少两种怀孕动物进行致畸性试验。 诉讼赔偿,药厂倒闭 1961年年底,联邦德国亚琛市地方法院受理了全球第一例控告反应停生产厂家chemiegruenenthal公司的案件。chemiegruenenthal公司的7名工作人员因为在将反应停推向市场前没有进行充分的临床实验以及在事故发生后试图向公众隐瞒相关信息而受到指控。前面提到的兰兹博士
10、在作为控方证人提供证言时,将自己的观察结果和其它学者的病例报告汇总后如实提供给了法庭。1969年10月10日,法庭经过近8年的审理,决定不采纳兰兹博士的证言。原因是辩方律师找到了各种理由来证明兰兹博士在作证时不能保持客观公正的态度。但此种说法始终未能得到公众的广泛认可。1970年4月10日,案件的控辩双方于法庭外达成了和解,chemiegruenenthal公司同意向控方支付总额11亿德国马克的赔偿金。1970年12月18日,法庭作出终审判决,撤消了对chemiegruenenthal公司的诉讼,但法庭同时承认,反应停确实具有致畸胎性,并提醒制药企业,在药品研发过程中,应以此为鉴。1971年1
11、2月17日,联邦德国卫生部利用chemiegruenenthal公司赔偿的款项专门为反应停受害者设立了一项基金,并邀请兰兹博士作为此项基金的监管人之一。此后数年间,在兰兹博士的努力下,联邦德国有2866名反应停受害者得到了应有的赔偿。此外,兰兹博士还接受日本同行的邀请,为帮助日本的反应停受害者进行了大量的工作。在法庭调查过程中,同为日本人的控辩双方所展示出的积极客观的态度给兰兹博士留下了极为深刻的印象。而兰兹博士也因其为反应停受害者作出的巨大贡献而受到全球反应停受害者的深深敬仰。至此,反应停似乎彻底结束了它为人类服务的使命。 绝处逢生 将功补过 然而,早在1965年,一位以色列医生在尝试把反应
12、停当作安眠药治疗6名患麻风性皮肤结节红斑(为患麻风病后生长于患者皮肤的一种疼痛剧烈的结节,是机体对麻风杆菌产生的一种过度的免疫反应)而长期失眠的麻风病患者时意外地发现,反应停可以有效地减轻患者的皮肤症状。而在此之前,医学界虽然找到了可以有效地杀灭麻风杆菌的药物,但一直没有找到缓解麻风患者此种过度的免疫反应的方法。这位以色列医生将自己的发现公之于众,并同时提醒医学界人士,在对反应停的副作用保持高度警惕的同时,也应该想到反应停可能对其它由免疫反应异常引起的疾病也有治疗效果。为此,在此后的数十年间,世界各地的科学家们一直没有放弃对反应停的临床研究。经过大量谨慎而客观的临床实验观察,科学家们逐渐发现,
13、反应停对结核、红斑狼疮、艾滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤、骨髓移植时发生的移植物抗宿主病以及多发性骨髓瘤等多种疾病都有一定的疗效。人们对反应停的认识开始发生了变化。虽然科学家们推测,反应停是通过调节机体的免疫反应能力而发挥治疗作用的,但其具体的作用机理一直不为人所知。直到1991年,美国洛克菲勒大学的科学家们在研究中发现,发生过度免疫反应的麻风病患者的血液中一种免疫调节因子(tnf)的含量很高,他们便推测反应停对此种反应的良好疗效就是因其对tnf有作用。1992年,他们终于证实反应停确实能够减低机体合成这种免疫调节因子的能力。1995年,美国的两家制药公司在联合研究反应停对一种名为“多型性成胶
14、质细胞瘤”的脑瘤的治疗效果时发现,反应停具有抑制血管生成的作用,而已知丰富的血液供应是肿瘤细胞在体内存活的必备条件,所以,科学家们又推测反应停对某些肿瘤也有治疗作用可能就是缘于其抗血管生成作用,但迄今为止,这种推测还没有得到足够的理论支持。虽然大量临床实验证明,反应停确实对某些严重威胁人类健康的疾病有治疗作用,但鉴于反应停那令人恐怖的副作用,美国fda一直未批准反应停的临床应用。为此,各国科学家以及美国国内反应停生产厂家塞尔基因公司进行了不懈的努力。终于,在经过34年的深入慎重研究后,1998年7月16日,美国fda在医学界的强烈要求及大量临床实验的有力支持下,批准将反应停用于治疗麻风病的皮肤
15、损害。事隔37年后,美国却又戏剧性成为了第一个将“反应停”重新上市的国家。反应停还被发现有可能用于治疗多种癌症。尤其是治疗骨髓瘤,取得明显疗效。骨髓瘤是一种常见的血癌,目前还公认为是不治之症。仅在美国约有5万人正在经受着它的痛苦折磨,而且,每年有新增发病1.4万人,每年有1.2万人为此失却生命。现在“反应停”已卷土重来,90被用于治疗癌症病人,在美国的销售额每年约两亿美元。活性更强且没有致畸性的“反应停”衍生物也已被批准上市。真是“东方不亮有西方”。塞尔基因公司为此专门设立了一项名为“反应停健康教育与处方安全”的培训计划,向美国国内的临床医生客观地介绍反应停。经过近10年的精心研究,发现反应停
16、具有良好的免疫调节功能,用于骨髓移植抗排异效果良好,还对于治疗获得性免疫缺陷综合症(aids 爱滋病)有治疗作用,还有研究报道,反应停用于治疗红斑狼疮、肺癌和慢性肝炎等一些恶质性疾病收到了效果。虽然反应停目前在美国还没有被正式批准用于治疗癌症,但已经有很多医生在暗地里尝试将反应停用于治疗晚期癌症患者的极度衰弱。而一些艾滋病患者也从黑市上购买反应停以治疗爱滋病导致的极度虚弱和卡波济肉瘤。据估计,在过去的3年里,已经有超过5万名美国人接受过反应停的治疗,其中绝大多数是癌症患者,而在用于治疗多发性骨髓瘤的病例中,也有3050的患者病情都或多或少地得到了改善。不久前,塞尔基因公司的发言人在接受媒体采访
17、时说,目前医学界已经尝试将反应停用于治疗50多种疾病。但反应停销售总量中只有约1是被用于治疗麻风病(经过fda正式批准使用),将近92则是被用于治疗癌症(虽然这并未得到官方机构的认可)。现在,全球已经有将近150项有关反应停的临床实验正在进行之中。全球医学、药学界人士都翘首以待,希望反应停能够将功补过,失之东隅,收之桑榆,在不久的将来为人类健康作出更大的贡献。在我国医药界,对反应停也有广泛深入的研究,而且进展乐观,令人鼓舞。或许因为反应停曾对人们太深伤害缘故,其名称已被医药学界人士逐渐改为“沙利度胺”。在临床医生的严格指导下,我国众多皮肤科、免疫科和肿瘤科的患者正在接受着沙利度胺的治疗。 对加
18、强权力运行监督制约机制的思考权力问题是党执政的核心问题,也是体现党的先进性的本质问题。纵观古今中外,腐败都是公有权力缺乏必要的监督,运行失控、失衡而被滥用所致。因此,加强权力监督,建立健全权力运行监督制约机制,是一个关系党和国家的前途和命运的重大问题。本文试从这方面作些思考和探讨。 一、权力缺乏监督的主要表现 在党风廉政建设和反腐败斗争实践中,对权力的监督软弱无力且漏洞较多,不愿监督、不敢监督、不去监督、无法监督等问题依然比较突出,主要表现在以下几个方面: 1、职权与职责不明确、不对等。现实中,许多人“官念”越来越浓,总认为当官相对其他职业风险小、回报大,并且能最大限度地满足个人尊严。权力与责
19、任不明确,给一些玩弄权术者创造了条件和机会;权力与责任不对等,权力大于责任,导致监督无法适从。 2、监督职责和监督权威相脱节。由于决策权、执行权、监督权不合理的配置,导致权力运行监督的软肋。一直以来,我们部分党政机关,特别是执法部门机关都设有纪检监察机构,担负着本部门、本单位的监督重任,从监督者的知情能力来看这种设置是合理的。然而这些纪检监察机构从属于本部门、本单位,人权、财权均掌握在部门领导手中。试想在这种情形下,他们对本部门、本单位的监督还能做到强有力吗?在多数情况下,单位部门领导出于自身的职责和政绩考虑,对于本部门、本单位出现的问题往往大事化小,小事化了,尽可能地“内部处理”。这在一些条
20、管单位中显得尤为突出。 3、现有的监督机制在实践中遭遇难题,缺乏权威性。建国以来,我们逐步建立起由立法监督、司法监督、行政监督、党内监督、舆论监督、政协和民主党派监督、人大监督等所构成的监督体系。从理论上来看这一体系是完备的。但在现行监督体制和机制下,这些形式的监督,其作用的发挥往往是非常有限的。长期以来我们的党政监督存在着体制性的障碍。专门的监督机构缺乏应有的地位和独立性。不仅是纪检监察实行双重领导,而且司法监督、人大监督在实际监督过程中也同样受到地方党委和政府的掣肘,而舆论监督更是缺乏相应的法律支撑。 4、维护党内制度的严肃性失之于宽、失之于软,权力运行过程缺乏有效的程序制约和保障。民主集
21、中制,集体领导在有些单位流于形式。一些领导干部独断专行,不尊重班子成员的意见,任意越权包揽;有的班子成员原则性差,看领导眼色行事,使一些错误意见也能通过合法程序。对抵制、干扰和破坏党内监督的行为,目前尚无可操作性的规定及检查的标准,给少数人以权谋私提供了条件。 5、法制不健全。监督制约权力的法律还存在不少疏漏和缺失,这就造成了法律对部分权力的制约上存有空档。现行的法律、法规、规章、条例中有关自由裁量的范围、幅度弹性过大,使公务员在行使自由裁量权的过程中,容易受到判断标准、感情取向、甚至权钱交易等外在因素影响,造成执法中的滥用职权和显失公正。对惩治性的事后监督比较重视,防范性的事前事中的监督比较
22、薄弱。同时,在关于权力监督的问题上,至今没有一部专门的较为完备的监督法。 二、建立健全权力运行监督机制的几点思考 建立健全权力运行监督机制,是一个涉及面广复杂的系统工程,要对权力制约机制进行具体化、精密化的设计,使之运转合理,制约有力。 (一)建立宣传教育机制,端正权力意识 正确的权力观,不是自然形成的,而是在由不自觉到自觉的过程中逐渐形成的。在这个过程中,宣传教育发挥着基础性作用。一要实行跟踪式教育。要把权力观教育贯穿到干部培养、成长、成熟的全过程和考察、提拔、使用的每一个环节,准确把握干部在特定时期和特定环境的思想动态,认真研究权力观形成和发生变化的规律,分别制定长期的和阶段性教育规划,有
23、的放矢地抓教育,使公共权力观真正入心入脑。二要实行开放式教育。正确权力观的形成,受到多方面因素的影响,涉及到社会生活的各个领域。必须拓宽教育渠道,整合教育资源,建立组织教育、单位教育、家庭教育和社会教育等相互补充、相互配合、相互渗透的开放式教育格局,增强干部对权力的理性认识,把党纪国法以及道德规范对权力观的要求内化为自觉行为。三要实行分层次教育。根据各级领导干部、普通党员干部所处地位和环境,在教育内容、教育形式的选择上也要各有侧重、增强权力观教育的针对性和实效性。比如,在正确处理监督与被监督的关系上,对领导干部要着眼于提高接受监督的意识,选择相应的教育内容和形式;对普通干部要着眼于提高敢于监督
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