分子生物学-信号转导.ppt
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1、分子生物学分子生物学郑州大学基础医学院郑州大学基础医学院 邢文英邢文英v 信号转导v 细胞周期调控信号转导signal transduction生物体的生长发育主要受遗传信息及环境变化生物体的生长发育主要受遗传信息及环境变化信息的调节控制。信息的调节控制。单细胞生物与外环境直接交换信息。单细胞生物与外环境直接交换信息。多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变多细胞生物中的单个细胞不仅需要适应环境变化,而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协化,而且还需要细胞与细胞之间在功能上的协调统一。调统一。他们对环境变化作出的反应要通过复杂的细胞他们对环境变化作出的反应要通过复杂的细胞信号转导系统才能完成。信
2、号转导系统才能完成。信号转导信号转导(signal transduction signal transduction):细胞通过细胞表面(或胞内)受体接受外界信号,细胞通过细胞表面(或胞内)受体接受外界信号,通过系统级联传递机制,将胞外信号转导为胞内信号,通过系统级联传递机制,将胞外信号转导为胞内信号,最终引起细最终引起细胞生理反应或诱导特定基因的表达,对环境胞生理反应或诱导特定基因的表达,对环境变化作出应答的过程。变化作出应答的过程。细胞感受、转导及传递内外环境刺激并调节细胞反细胞感受、转导及传递内外环境刺激并调节细胞反应的生物化学分子机制。应的生物化学分子机制。细胞信号转导在应答环境刺激和
3、调节基因细胞信号转导在应答环境刺激和调节基因表达、生理反应的同时,不仅维持着细胞的正常表达、生理反应的同时,不仅维持着细胞的正常代谢,而且最终决定了细胞增殖、生长、分化、代谢,而且最终决定了细胞增殖、生长、分化、衰老和死亡等基本生命现象。衰老和死亡等基本生命现象。年度年度重要发现重要发现诺贝尔奖获得者诺贝尔奖获得者19911991年年细胞膜上离子通道细胞膜上离子通道的功能的功能E.NelzerE.Nelzer,B.SokmannB.Sokmann19921992年年蛋白质可逆磷酸化调节机制蛋白质可逆磷酸化调节机制Edmond H.FischerEdmond H.FischerEdwin G.K
4、rebsEdwin G.Krebs19941994年年G G蛋白及其在信号转导中的作用蛋白及其在信号转导中的作用Alfred GilmanAlfred Gilman,Martin Martin RodbellRodbell19981998年年一氧化氮是心血管系统的信号分子一氧化氮是心血管系统的信号分子Robert F.Robert F.FurchgottFurchgott,Louis Louis J.J.IgnarroIgnarro,FeridFerid MuradMurad20002000年年神经系统有关信号转导神经系统有关信号转导ArvidArvid CarlssonCarlsson,Pa
5、ul Paul GreengardGreengard,Eric R.Eric R.KandelKandel20012001年年细胞周期的关键调节分子细胞周期的关键调节分子Leland H.Leland H.HartwellHartwell,R R.Timothy Timothy HuntHunt,PaulPaul M.M.NurseNurse2003 2003 细胞膜离子通道作用机制细胞膜离子通道作用机制Peter Peter AgreAgreRoderick MacKinnonRoderick MacKinnon2004 2004 嗅受体及其作用机制嗅受体及其作用机制Richard Axel
6、Richard Axel,Linda B.BuckLinda B.BuckThe Nobel Prize in Physiology or Medicine 内容介绍内容介绍 细胞信号转导的物质基础细胞信号转导的物质基础 细胞信号转导的基本方式细胞信号转导的基本方式 G G蛋白偶联受体介导的信号转导蛋白偶联受体介导的信号转导 酶偶联受体介导的信号转导酶偶联受体介导的信号转导 细胞内受体介导的信号转导细胞内受体介导的信号转导 信号转导过程的基本规律信号转导过程的基本规律 信号转导研究在医学中的意义信号转导研究在医学中的意义(一)(一)信号分子(信号分子(signal moleculesignal
7、 molecule)(二)受体(二)受体(receptor)receptor)(三)(三)G G蛋白蛋白(四)蛋白激酶与蛋白磷酸酶(四)蛋白激酶与蛋白磷酸酶(五)蛋白质相互作用结构域(五)蛋白质相互作用结构域一、一、细胞信号转导的物质基础细胞信号转导的物质基础(一)(一)信号分子(信号分子(signal moleculesignal molecule)生物细胞所接受的信号既可以是物理信号(光、生物细胞所接受的信号既可以是物理信号(光、热、电流),也可以是化学信号,但在有机体间和细热、电流),也可以是化学信号,但在有机体间和细胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号。胞间的通讯中最广泛的信号是化学信号
8、。根据其作用方式可分为根据其作用方式可分为细胞间通讯的信号分子细胞间通讯的信号分子和和细胞内通讯的信号分子细胞内通讯的信号分子。1.细胞间信号分子细胞间信号分子(extracellular signal molecules)细细胞胞间间信信号号分分子子是是内内外外环环境境变变化化的的产产物物,是是细细胞胞对对环环境境刺刺激激的的直直接接反反应应,也也是是调调节节细细胞胞代代谢谢和和功功能能的的首首要要的的信信号号分分子子,因因此此,一一般般将将细细胞胞间间信信号号分分子子称称为为第一信使(第一信使(the first messengerthe first messenger)。根根据据产产生生
9、和和作作用用方方式式不不同同,可可分分为为激激素素、神神经经递递质质和和神神经经肽肽、局局部部化化学学介介质质、生生长长因因子子、细细胞胞因因子子、气体信号分子等。气体信号分子等。(1 1)激素)激素(hormonehormone)又称又称内分泌信号内分泌信号(endocrine signal)(endocrine signal)通过通过血液循环血液循环到达靶细胞到达靶细胞 ;大多数作用时间较长,大多数作用时间较长,作用范围弥散作用范围弥散;引起的生物学效应缓慢持久。引起的生物学效应缓慢持久。含氮激素:含氮激素:生长激素、催乳激素、生长激素、催乳激素、胰岛素、促甲状腺素释放激素、胰岛素、促甲状
10、腺素释放激素、肾上腺素、去甲肾上腺素、肾上腺素、去甲肾上腺素、T T3 3、T T4 4等等 类固醇激素:类固醇激素:性激素、皮质醇、醛固酮等性激素、皮质醇、醛固酮等 (2 2)神经递质)神经递质(neurotransmitterneurotransmitter)与)与 神经肽(神经肽(neuropeptideneuropeptide)又称又称突触分泌信号突触分泌信号(synaptic signal)synaptic signal)神经递质:神经递质:分子小、作用快分子小、作用快,作用范围集中准确,作用范围集中准确,引起的生物学效应短暂。如引起的生物学效应短暂。如乙酰胆碱、乙酰胆碱、-氨基丁氨
11、基丁 酸、酸、甘氨酸、去甲肾上腺素、甘氨酸、去甲肾上腺素、5-5-羟色胺羟色胺神经肽:神经肽:分子相对较大、作用较缓,分子相对较大、作用较缓,作用持续时间作用持续时间 长。如:脑啡肽、长。如:脑啡肽、P P物质物质他们可在神经细胞之间传递信号,也可作为内分泌他们可在神经细胞之间传递信号,也可作为内分泌 激素在体内起作用。激素在体内起作用。(3 3)局部化学介质)局部化学介质(local chemical local chemical transmittertransmitter)又称又称旁分泌信号旁分泌信号(paracrineparacrine signal signal 不进入血循环,通过扩
12、散作用到达附近的靶不进入血循环,通过扩散作用到达附近的靶 细胞;细胞;一般作用时间较短,如一般作用时间较短,如组胺、生长抑素、组胺、生长抑素、前前 列腺素等。列腺素等。(4 4)生长因子()生长因子(growth factorgrowth factor)大多存在于神经内分泌组织、腺体组织和胚胎组织中。大多存在于神经内分泌组织、腺体组织和胚胎组织中。主要是指具有较专一的调节细胞生长、分化的多肽类物质。主要是指具有较专一的调节细胞生长、分化的多肽类物质。作用时间可持续数天,作用距离短,通常影响邻接细胞的作用时间可持续数天,作用距离短,通常影响邻接细胞的生长和功能。生长和功能。生长因子主要有生长因子
13、主要有EGFEGF、NGFNGF、VEGFVEGF、PDGFPDGF、FGFFGF、TGF-TGF-等等。(5 5)细胞因子()细胞因子(cytokinescytokines)主要由主要由活化的活化的免疫细胞和某些间质细胞免疫细胞和某些间质细胞所合成、分泌的一所合成、分泌的一类低分子量可溶性糖蛋白或多肽。类低分子量可溶性糖蛋白或多肽。细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用细胞因子可以旁分泌、自分泌或内分泌的方式发挥作用一般具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与一般具有调节细胞生长、分化成熟、调节免疫应答、参与炎症反应、促进伤口愈合和参与肿瘤消长等功能。炎症反应、促进伤口愈合和
14、参与肿瘤消长等功能。根据功能分类:白细胞介素(根据功能分类:白细胞介素(interleumineinterleumine,ILIL)、干扰、干扰素(素(inter-inter-feronferon,IFNIFN)、)、肿瘤坏死因子(肿瘤坏死因子(tumor tumor necrosis necrosis factorfactor,TNFTNF)、)、趋化因子(趋化因子(chemokinechemokine)、克隆、克隆刺激因子(刺激因子(clone stimulating clone stimulating factorfactor,CSFCSF)、TGF-等。等。(6 6)气体信号分子等)气
15、体信号分子等(NO(NO、COCO、H HS)S)NONO参与多种生理过程,如平滑肌松弛、神经元通讯、参与多种生理过程,如平滑肌松弛、神经元通讯、免疫调节和细胞凋亡等。免疫调节和细胞凋亡等。NONO合酶合酶 胍氨酸胍氨酸精氨酸精氨酸NHH2NNH2+H2N+COO-NHH2NOH2N+COO-NO(7 7)代谢物、光子、离子、药物等)代谢物、光子、离子、药物等2.2.细胞内信号分子细胞内信号分子(intracellular signal molecules)细胞内信号分子通常是在细胞间信号分子的指导下产细胞内信号分子通常是在细胞间信号分子的指导下产生,通过改变细胞内酶的活性、开启关闭细胞膜离子
16、通道、生,通过改变细胞内酶的活性、开启关闭细胞膜离子通道、调节细胞核内基因的转录等,最后调节细胞内代谢,控制调节细胞核内基因的转录等,最后调节细胞内代谢,控制细胞的生长、繁殖和分化。细胞的生长、繁殖和分化。相对于细胞间的第一信使而言,细胞内信号分子一般相对于细胞间的第一信使而言,细胞内信号分子一般称为称为第二信使(第二信使(the second messengerthe second messenger)。经典第二信使:经典第二信使:cAMPcAMP、cGMPcGMP、DAGDAG、IPIP3 3、CaCa2+2+非经典第二信使:非经典第二信使:NONO、COCO、ROSROS(reactiv
17、e oxygen speciesreactive oxygen species)活性氧活性氧)、AA(arachidonicacid AA(arachidonicacid 花生四烯酸花生四烯酸)信号蛋白分子信号蛋白分子:RasRas、JakJak、RafRaf等。等。第三信使第三信使(the(the thirdthird messengermessenger)第三信使第三信使又称又称DNADNA结合蛋白,是指负责结合蛋白,是指负责细胞细胞核内核内外信息传递的物质,为一类可与靶基因特异序列相结外信息传递的物质,为一类可与靶基因特异序列相结合的核蛋白,能调节基因的转录水平,发挥转录因子合的核蛋白,
18、能调节基因的转录水平,发挥转录因子或转录调节因子的作用。或转录调节因子的作用。3.细胞间通讯的类型细胞间通讯的类型 细细胞胞通通讯讯(cellular cellular communicationcommunication):指指多多细细胞胞生生物物细细胞胞与与细细胞胞之之间间的的识识别别、联联络络及及相相互互作作用用过过程程,这这个个过过程程是是通通过过各各种种信信号号分分子子的的作作用用而而实现的。实现的。n由结合于质膜的蛋白质形成的由结合于质膜的蛋白质形成的“连接子连接子”(connexonconnexon)结构组成。允许小分子物质(结构组成。允许小分子物质(1.5KD1.5KD)如)如
19、ATPATP、葡萄糖、葡萄糖、IPIP3 3、CaCa2 2+、cAMPcAMP等通过,有助于相邻同型细胞对外界信等通过,有助于相邻同型细胞对外界信号的协同反应。号的协同反应。n间隙连接的功能:电偶联传导、胚胎发育与分化、代谢间隙连接的功能:电偶联传导、胚胎发育与分化、代谢的协调、细胞增殖的调控等。的协调、细胞增殖的调控等。(1 1)间隙连接通讯()间隙连接通讯(gap junctiongap junction)细胞间隙连接细胞间隙连接 (2 2)表面接触通讯)表面接触通讯 表面接触通讯表面接触通讯是指细胞通过其表面结合的信号分子是指细胞通过其表面结合的信号分子与另一细胞表面的信号分子选择性地
20、相互作用,最终产与另一细胞表面的信号分子选择性地相互作用,最终产生细胞应答的过程。生细胞应答的过程。n不同细胞之间的相互识别和黏合都有可能采取不同细胞之间的相互识别和黏合都有可能采取表面接触表面接触通讯。通讯。n识别与黏合的细胞可以是同种同类(低等生物的细胞聚识别与黏合的细胞可以是同种同类(低等生物的细胞聚集)、同种异类(受精)、异种同类(输血与器官移植)集)、同种异类(受精)、异种同类(输血与器官移植)或异种异类(病原微生物对寄主细胞的侵染)。或异种异类(病原微生物对寄主细胞的侵染)。辅助刺激信号:辅助刺激信号:T T细胞细胞-CD28-CD28APC-BAPC-B7 7 (3 3)化学信号
21、通讯)化学信号通讯 化学信号通讯是间接的细胞通讯,指相隔一定距离化学信号通讯是间接的细胞通讯,指相隔一定距离的细胞之间,靠分泌发放化学信号分子进行相互联系与的细胞之间,靠分泌发放化学信号分子进行相互联系与通讯。通讯。除化学信号外,某些物理信号(光、电等)也可在除化学信号外,某些物理信号(光、电等)也可在细胞间传递信息,是细胞通讯的重要组成部分。细胞间传递信息,是细胞通讯的重要组成部分。化学信号通讯化学信号通讯化学化学信号通讯类型信号通讯类型n受体受体(receptor)(receptor):是细胞膜上或细胞内可以特异地识别是细胞膜上或细胞内可以特异地识别与结合化学信号物质(配体)并能激发靶细胞
22、产生特异生与结合化学信号物质(配体)并能激发靶细胞产生特异生物效应的特殊蛋白质分子。物效应的特殊蛋白质分子。(二)(二)受体受体(receptor)receptor)n 受体功能:受体功能:(1 1)识别自己特异的信号物质配体,与之结合。)识别自己特异的信号物质配体,与之结合。(2 2)把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到胞)把识别和接受的信号准确无误地放大并传递到胞内,启动一系列胞内信号级联反应,最后导致特定的生物内,启动一系列胞内信号级联反应,最后导致特定的生物学效应。学效应。n配体配体(ligandligand ):能与受体特异性结合的生物活性分能与受体特异性结合的生物活性分子称为配
23、体。子称为配体。如激素、神经递质、抗原、药物、毒素等。如激素、神经递质、抗原、药物、毒素等。n配体除了与受体结合外,本身并无其它功能。它不能参配体除了与受体结合外,本身并无其它功能。它不能参加代谢产生有用产物,也不能直接诱导任何细胞活性,加代谢产生有用产物,也不能直接诱导任何细胞活性,更无酶的特点;它唯一的功能就是通知细胞在环境中存更无酶的特点;它唯一的功能就是通知细胞在环境中存在一种特殊信号或刺激因素。在一种特殊信号或刺激因素。1 1受体作用的特点受体作用的特点n受体与配体结合的特异性受体与配体结合的特异性 受体与配体的结合有很强的专一性,由于配体和受受体与配体的结合有很强的专一性,由于配体
24、和受体都具有特定的分子结构,因此,一种配体只能与之相体都具有特定的分子结构,因此,一种配体只能与之相匹配的受体结合,而不能与其它受体结合。匹配的受体结合,而不能与其它受体结合。(CCR-5:RANTES、HIV辅助受体)(RANTES:CCR-5、CCR4)n 受体与配体结合的高度亲和力受体与配体结合的高度亲和力配体与受体的结合能力很高,这种高亲和力保证了很配体与受体的结合能力很高,这种高亲和力保证了很低浓度的配体(低浓度的配体(1010-9-91010-12-12 mol/L mol/L)就可以起到充分的调)就可以起到充分的调控作用。控作用。n受体与配体结合的可饱和性受体与配体结合的可饱和性
25、 受体完全与配体结合后,受体完全与配体结合后,即使再增加配体的浓度也不即使再增加配体的浓度也不会增加细胞的效应,表现出会增加细胞的效应,表现出饱和现象,充分体现了细胞饱和现象,充分体现了细胞对外源环境变化的自身保护对外源环境变化的自身保护作用。作用。配体配体-受体结合曲线受体结合曲线n受体的可调节性受体的可调节性配体的浓度可调节受体的数目,使受体数目减少称配体的浓度可调节受体的数目,使受体数目减少称为下降调节(为下降调节(down regulation),down regulation),如胰岛素对胰岛素受如胰岛素对胰岛素受体的调节;使受体数目增多则称为上升调节(体的调节;使受体数目增多则称为
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