《妊娠期合理用药》.ppt

n了解妊娠期药代动力学特点；了解妊娠期药代动力学特点；n熟悉药物经胎盘对胎儿的影响；熟悉药物经胎盘对胎儿的影响；n熟悉妊娠期常用药物；熟悉妊娠期常用药物；n掌握分娩期及哺乳期临床合理用掌握分娩期及哺乳期临床合理用药原则。药原则。2妊娠期疾病用药治疗或预防时妊娠期疾病用药治疗或预防时，药物具药物具有二重性：有二重性：60年代年代“反应停反应停”造成造成数以千计数以千计“海豹海豹儿儿”的降生，震惊世界；的降生，震惊世界；“反应停反应停”事件唤起人们对药物致畸作事件唤起人们对药物致畸作用的高度重视，也改变了用的高度重视，也改变了“胎盘屏障胎盘屏障”是胎儿的天然保护神的设想。是胎儿的天然保护神的设想。人们对孕妇用药产生恐惧；人们对孕妇用药产生恐惧；妊娠期如何用药以保证母婴安全。妊娠期如何用药以保证母婴安全。3第一部分第一部分 妊娠期药代动力学特点妊娠期药代动力学特点药物在孕药物在孕妇体内的妇体内的 吸收吸收分布分布代谢代谢排泄排泄均有均有不同不同程度程度改变。改变。4一、妊娠期药物的吸收一、妊娠期药物的吸收妊娠期胃酸分泌减少，肠蠕动减弱妊娠期胃酸分泌减少，肠蠕动减弱，胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张胃排空时间延长、胃肠道平滑肌张力减退力减退口服药物口服药物的的吸收延缓，峰吸收延缓，峰值后推、偏低值后推、偏低;早孕时早孕时呕吐呕吐频繁的孕妇，口服药物频繁的孕妇，口服药物的效果更受影响。的效果更受影响。51、妊娠期药物分布容积明显、妊娠期药物分布容积明显增加：增加：妊娠期孕妇血容量约增妊娠期孕妇血容量约增加加3550，血浆增加多于红，血浆增加多于红细胞，血液稀释；体液总量平均细胞，血液稀释；体液总量平均增加增加8000m1。二、妊娠期药物的分布二、妊娠期药物的分布62、药物与蛋白结合、药物与蛋白结合游离型药物比例增加，使孕妇用药游离型药物比例增加，使孕妇用药效力增高：效力增高：妊娠期白蛋白减少；妊娠期白蛋白减少；很多蛋白结合部位被内分泌激素等很多蛋白结合部位被内分泌激素等物质所占据。物质所占据。7地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥；地西泮，苯妥英钠，苯巴比妥；利多卡因，哌替啶，地塞米松；利多卡因，哌替啶，地塞米松；普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。普萘洛尔，水杨酸，磺胺异嗯唑等。8三、妊娠期药物的代谢三、妊娠期药物的代谢妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化，妊娠期肝微粒体酶活性有较大的变化，由其降解的药物可能减少由其降解的药物可能减少 ；妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁妊娠期高雌激素水平的影响，使胆汁郁积，药物从肝清除速度减慢；积，药物从肝清除速度减慢；例外：例外：妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程妊娠期苯妥英钠等药物羟化过程加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮加快，可能与妊娠期间胎盘分泌的孕酮的影响有关。的影响有关。9四、妊娠期药物的排泄四、妊娠期药物的排泄孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小孕妇心搏出量和肾血流量的增加，肾小球滤过率增加约球滤过率增加约50，主要从尿中排出，主要从尿中排出的药物的药物排泄加快排泄加快；晚期和妊高症患者晚期和妊高症患者肾血流量减少，肾功肾血流量减少，肾功能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，能受影响，使由肾排出的药物作用延缓，药物药物排泄减慢减少排泄减慢减少，反使药物容易在体，反使药物容易在体内蓄积，应加以重视。内蓄积，应加以重视。10第二部分第二部分药物经胎盘对胎儿的影响药物经胎盘对胎儿的影响11一、药物在胎盘的转运一、药物在胎盘的转运 在妊娠的整个过程中，母体在妊娠的整个过程中，母体-胎胎盘盘-胎儿形成一个生物学和药代动胎儿形成一个生物学和药代动力学的单位，胎盘这一胎儿的特力学的单位，胎盘这一胎儿的特殊器官起着重要的传送作用。殊器官起着重要的传送作用。12胎胎盘盘有有代代谢谢、内内分分泌泌功功能能，也也具具有有生生物物模模特特性性，相相当当多多的的药药物物可可通通过过胎胎盘盘屏屏障障进入胎儿体内（进入胎儿体内（三大功能三大功能）；）；药药物物在在胎胎盘盘的的转转运运部部位位是是血血管管合合体体膜膜(VSM)(VSM)，膜膜的的厚厚度度与与药药物物的的转转运运呈呈负负相相关；关；妊妊娠娠晚晚期期时时VSMVSM厚厚度度仅仅为为早早期期妊妊娠娠的的1010左右（左右（变薄变薄）。）。13q简单扩散：简单扩散：葡萄糖；葡萄糖；q主动转运：主动转运：氨基酸、水溶性维氨基酸、水溶性维生素及钙、铁等在胎儿血中浓生素及钙、铁等在胎儿血中浓度均高于母血；度均高于母血；q胞饮作用：胞饮作用：蛋白质类、病毒及蛋白质类、病毒及抗体等经此种方式转运。抗体等经此种方式转运。14药物的脂溶性；药物的脂溶性；药物分子大小；药物分子大小；药物解离程度；药物解离程度；与蛋白结合力；与蛋白结合力；胎盘血流量：明显影响药物转运。胎盘血流量：明显影响药物转运。15二、胎儿药物治疗学二、胎儿药物治疗学为为治治疗疗孕孕妇妇宫宫内内的的胎胎儿儿而而用用药药的的新新课课题题胎儿药物治疗学胎儿药物治疗学：q孕妇间断吸孕妇间断吸O2并用药治疗胎儿心律失常；并用药治疗胎儿心律失常；q用用肾肾上上腺腺皮皮质质类类固固醇醇，促促胎胎肺肺成成熟熟，防防治治肺玻璃样变等；肺玻璃样变等；q选择药物时，需选择不经胎盘代谢的药：选择药物时，需选择不经胎盘代谢的药：选用地塞米松，而不用强的松。选用地塞米松，而不用强的松。16第三部分第三部分 妊娠期合理用药问题妊娠期合理用药问题 v妊娠早期用药；妊娠早期用药；v中期和晚期妊娠用药中期和晚期妊娠用药;v妊娠期用药原则。妊娠期用药原则。17一、妊娠早期用药妊娠早期用药 着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药着床前期虽对药物高度敏感，但如受到药物损害严重，可造成极早期的流产，不必物损害严重，可造成极早期的流产，不必过分忧虑；过分忧虑；受精卵着床后受精卵着床后12周左右，是胚胎、胎儿周左右，是胚胎、胎儿各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此各器官处于高度分化、迅速发育阶段，此期用药可能导致某些系统和器官畸形；期用药可能导致某些系统和器官畸形；妊娠妊娠12周内是药物致畸最敏感的时期，故周内是药物致畸最敏感的时期，故此期用药应特别慎重。此期用药应特别慎重。181、用药与致畸的关系、用药与致畸的关系vv畸畸形形主主要要发发生生在在器器官官形形成成期期，妊妊娠娠4个个月月后后，绝大多数器官已形成，致畸性降低；绝大多数器官已形成，致畸性降低；vv对对尚尚未未分分化化完完全全的的器器官官(生生殖殖)仍仍有有可可能能受受损损；神神经经系系统统在在妊妊娠娠期期持持续续分分化化、发发育育，故影响一直存在；故影响一直存在；vv有有些些药药致致畸畸作作用用，不不表表现现在在新新生生儿儿期期，而而在在若若干干年年后后（孕孕妇妇服服用用乙乙烯烯雌雌酚酚致致青青春春期期少女阴道腺癌）。少女阴道腺癌）。192、经临床实践证明有致畸作用的药物、经临床实践证明有致畸作用的药物乙醇；乙醇；抗抗肿肿瘤瘤药药物物：白白消消安安、氮氮芥芥、环环磷磷酰酰胺胺、甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。甲氨蝶呤、氟尿嘧啶、硫嘌呤等。抗生素：四环素、氯霉素、链霉素等。抗生素：四环素、氯霉素、链霉素等。性激素：乙烯雌酚、氯米芬等。性激素：乙烯雌酚、氯米芬等。丙丙硫硫氧氧嘧嘧啶啶、速速尿尿、苯苯妥妥英英钠钠、沙沙立立度度胺胺(反应停反应停)及香豆素类及香豆素类(华法林华法林)等等。203、药物对胎儿危害的分类标准、药物对胎儿危害的分类标准 美国美国FDA于于1979年，根据动物实验和年，根据动物实验和临床实践经验及对胎儿的不良影响，临床实践经验及对胎儿的不良影响，将药物分为将药物分为A、B、C、D、X五类。五类。21n nA类类：动动物物实实验验和和临临床床观观察察未未见见对对胎胎儿儿有有损损害害，是是最最安安全全的的一一类类，如如青青霉霉素钠素钠。n nB类类：动动物物实实验验显显示示对对胎胎仔仔有有危危害害，但但临临床床研研究究未未能能证证实实或或无无临临床床验验证证资资料料。多多种种临临床床常常用用药药属属此此类类，如如红红霉霉素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏素、磺胺类、地高辛、氯苯那敏等。等。22n nC类类：仅仅在在动动物物实实验验证证实实对对胎胎仔仔有有致致畸畸或或杀杀胚胚胎胎的的作作用用，但但在在人人类类缺缺乏乏研研究究资资料料证证实实。如如硫硫酸酸庆庆大大霉霉素素、氯氯霉霉素素、盐盐酸异丙嗪等酸异丙嗪等。n nD类类：临临床床有有资资料料表表明明对对胎胎儿儿有有危危害害，但但治治疗疗孕孕妇妇疾疾病病的的疗疗效效肯肯定定，又又无无代代替替药药物物，权权衡衡利利弊弊后后再再应应用用，如如抗抗惊惊厥厥药药苯妥英钠，链霉素等。苯妥英钠，链霉素等。n nX类类：证证实实对对胎胎儿儿有有危危害害，妊妊娠娠期期禁禁用用的药物的药物。23二、二、中期和晚期妊娠用药问题中期和晚期妊娠用药问题 n妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可妊娠中晚期，药物对胎儿的致畸可能性减少；能性减少；n药物的不良影响主要表现在牙、神药物的不良影响主要表现在牙、神经系统和女性生殖系统，此时期用经系统和女性生殖系统，此时期用药要根据用药适应证权衡利弊做出药要根据用药适应证权衡利弊做出选择。选择。24三、妊娠期用药原则三、妊娠期用药原则单药单药有效的避免联合用药；有效的避免联合用药；有疗效肯定的有疗效肯定的老药老药避免用尚难确定对胎避免用尚难确定对胎儿有无不良影响的新药；儿有无不良影响的新药；小剂量小剂量有效的避免用大剂量；有效的避免用大剂量；早孕期早孕期间避免使用间避免使用C类、类、D类药物；类药物；若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害若病情急需，要使用肯定对胎儿有危害的药物，则应终止妊娠。的药物，则应终止妊娠。25第四部分第四部分 妊娠期常用药物妊娠期常用药物n n抗感染药物；强心和抗心抗感染药物；强心和抗心律失常药律失常药n n抗高血压药；抗惊厥药抗高血压药；抗惊厥药n n平喘药；降血糖药平喘药；降血糖药n n止吐药；肾上腺皮质激素止吐药；肾上腺皮质激素n n性激素类药性激素类药 26 一、一、抗感染药物抗感染药物n抗生素抗生素n抗真菌药抗真菌药n抗寄生虫病药抗寄生虫病药n抗病毒药抗病毒药271 1、抗生素、抗生素1）大部分的抗生素属于大部分的抗生素属于A类类或或B类，对胚胎、胎儿的类，对胚胎、胎儿的危害小，可安全应用危害小，可安全应用。28n n链链霉霉素素、庆庆大大霉霉素素和和卡卡那那霉霉素素对对听听神神经有损害；经有损害；n n氯霉素导致氯霉素导致“灰婴综合征灰婴综合征”；n n四环素致色素沉着和骨骼发育迟缓；四环素致色素沉着和骨骼发育迟缓；n n呋喃妥因可能导致溶血；呋喃妥因可能导致溶血；n n磺胺类致核黄疸；喹诺酮可能致畸。磺胺类致核黄疸；喹诺酮可能致畸。2 2）以下抗菌药以下抗菌药不宜应用不宜应用29n n应应用用克克霉霉唑唑、制制霉霉菌菌素素（外外用用）未未见对胎儿有影响；见对胎儿有影响；n n灰黄霉素可致连体双胎；灰黄霉素可致连体双胎；n n酮酮康康唑唑可可对对动动物物致致畸畸，如如孕孕妇妇确确有有应用指征，需衡量利弊；应用指征，需衡量利弊；n n酮酮康康唑唑可可分分泌泌到到乳乳汁汁，增增加加新新生生儿儿核黄疸的机率。核黄疸的机率。2 2、抗真菌药、抗真菌药 30n n阴道滴虫应用替硝唑、甲硝唑有争阴道滴虫应用替硝唑、甲硝唑有争议：甲硝唑在动物有致畸作用，但议：甲硝唑在动物有致畸作用，但临床未证实，孕早期不用为宜，必临床未证实，孕早期不用为宜，必要时孕中、晚期可考虑选用；要时孕中、晚期可考虑选用；n n奎宁致畸作用较肯定，应禁用；奎宁致畸作用较肯定，应禁用；n n氯喹的安全性相对较大，在疟疾高氯喹的安全性相对较大，在疟疾高发区必要时可考虑使用。发区必要时可考虑使用。3 3、抗寄生虫病药、抗寄生虫病药314、抗病毒药抗病毒药 n病毒感染的治疗中，抗病毒药物的安病毒感染的治疗中，抗病毒药物的安全性，临床资料不多；全性，临床资料不多；n某些孕期病毒感染可引起胎儿宫内感某些孕期病毒感染可引起胎儿宫内感染，导致流产、畸形、胎死宫内、胎染，导致流产、畸形、胎死宫内、胎儿宫内发育迟缓、新生儿期感染或青儿宫内发育迟缓、新生儿期感染或青春期发育障碍等，孕期是否应用抗病春期发育障碍等，孕期是否应用抗病毒药治疗值得进一步探讨。毒药治疗值得进一步探讨。n阿昔洛韦阿昔洛韦，更昔洛韦等可用于更昔洛韦等可用于重症全重症全身性身性病毒感染。病毒感染。32二、强心和抗心律失常药二、强心和抗心律失常药 v大多数对胎儿是安全的，常用的洋大多数对胎儿是安全的，常用的洋地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿地黄制剂，能迅速经胎盘进入胎儿体内，尚未见有对胎儿不良影响的体内，尚未见有对胎儿不良影响的报道；报道；v近年用地高辛及抗心律失常药物如近年用地高辛及抗心律失常药物如奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内奎尼丁、利多卡因等治疗胎儿宫内心动过速，并取得疗效。心动过速，并取得疗效。33 三、抗高血压三、抗高血压药药v普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致普萘洛尔治疗妊娠期心动过速，迄今无致畸的报道；畸的报道；v中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等中枢性抗高血压药如甲基多巴，可乐定等列为列为C类药，孕期慎用；类药，孕期慎用；v硝苯地平及肼屈嗪也硝苯地平及肼屈嗪也属属C类药物；类药物；v不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如不含巯基的血管紧张素转换酶抑制药如螺螺普利普利既是第一线降压药，也是治疗心衰的既是第一线降压药，也是治疗心衰的一线药物，必要时孕期可慎用。一线药物，必要时孕期可慎用。34四、抗惊厥药四、抗惊厥药 1、常用的水合氯醛，未发现不良作用；、常用的水合氯醛，未发现不良作用；2、适量应用硫酸镁治疗妊高症；、适量应用硫酸镁治疗妊高症；3、临临床床最最常常用用的的抗抗惊惊厥厥药药是是苯苯妥妥英英钠钠，使使用时要权衡利弊：用时要权衡利弊：n n实实验验室室及及临临床床资资料料均均证证明明，长长期期用用药药可可致致畸畸，分分娩娩过过程程应应用用对对新新生生儿儿有有不不同同程程度的抑制作用；度的抑制作用；n n应用此药抗惊厥可获得显著疗效。应用此药抗惊厥可获得显著疗效。35 五、平喘药五、平喘药 n n氨氨茶茶碱碱治治疗疗哮哮喘喘，应应注注意意剂剂量量和和用用药时间，属药时间，属C C类药；类药；n n近近年年应应用用2 2受受体体激激动动药药（特特布布他他林林），疗疗效效较较好好，对对胎胎儿儿相相对对安安全全，属属B B类药。类药。n n急急性性发发作作哮哮喘喘时时，可可ihih肾肾上上腺腺素素，但要及时停药，不可长期应用。但要及时停药，不可长期应用。36 六、降血糖药六、降血糖药 胰胰岛岛素素使使妊妊娠娠合合并并糖糖尿尿病病的的围围产产婴婴儿儿死死亡亡率由率由60下降至下降至3；药药物物治治疗疗时时，甲甲苯苯磺磺丁丁脲脲有有致致畸畸报报道道；苯苯乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属乙双胍可使新生儿黄疸加重，均属D类药；类药；第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用第二代磺酰脲类口服降血糖药孕妇禁用;胰胰岛岛素素为为B类类，安安全全性性大大，不不能能通通过过胎胎盘盘，动动物物试试验验无无致致畸畸作作用用，是是目目前前最最常常用用的的降降血糖药血糖药。37 七、止吐药七、止吐药 1、剧烈的早孕妊娠呕吐者需治疗；、剧烈的早孕妊娠呕吐者需治疗；2、偶而短期应用止吐药危害不大，、偶而短期应用止吐药危害不大，但要选择：但要选择：nD类药禁用，类药禁用，C类药应慎用；类药应慎用；n可选可选B类药美克洛嗪和塞克利嗪。类药美克洛嗪和塞克利嗪。38八、肾上腺皮质激素八、肾上腺皮质激素孕妇可选孕妇可选用用B类药泼尼松、类药泼尼松、泼尼松龙；泼尼松龙；地塞米松被列为地塞米松被列为C类。类。39九、性激素类药九、性激素类药q妊妊娠娠期期雄雄激激素素和和雌雌激激素素均均应应不不用用，因因可引起男婴女性化，女婴男性化；可引起男婴女性化，女婴男性化；q孕孕早早期期用用乙乙烯烯雌雌酚酚可可致致女女孩孩青青春春期期后后的阴道腺癌的发生；的阴道腺癌的发生；q习习惯惯性性流流产产确确定定是是孕孕酮酮不不足足引引起起者者，应应用用天天然然的的孕孕激激素素黄黄体体酮酮。不不宜宜大大剂剂量、长时间使用。量、长时间使用。40第五部分第五部分 分娩期合理用药分娩期合理用药 n n产程中镇痛药的应用：产程中镇痛药的应用：度冷丁度冷丁；n n子宫收缩药的应用：子宫收缩药的应用：缩宫素缩宫素；n n防治子痫抽搐药物：防治子痫抽搐药物：硫酸美硫酸美。41第六部分第六部分 哺乳期合理用药哺乳期合理用药母母乳乳喂喂养养有有利利于于乳乳儿儿的的生生长长发发育育，可增进母婴感情；可增进母婴感情；相相当当多多的的药药物物可可通通过过乳乳汁汁转转运运为为乳乳儿儿吸吸收收，有有些些药药物物可可影影响响乳乳汁汁的的分分泌和排泄泌和排泄;n哺哺乳乳期期允允许许应应用用的的药药物物，也也应应掌掌握握适应证，适时适量应用。适应证，适时适量应用。42n新新生生儿儿血血浆浆白白蛋蛋白白含含量量少少，与与药药物物结结合合的的能能力力差差；新新生生儿儿肝肝功功能能尚尚未未健健全全，葡葡萄萄糖糖醛醛酸酸转转移移酶酶活活性性低低，使使新新生生儿儿对对多多种种药药物物的的代代谢谢、消消除除能能力力低低，易易致药物中毒。致药物中毒。n哺哺乳乳期期忌忌用用药药有有抗抗肿肿瘤瘤药药、锂锂制制剂剂、抗甲状腺药及喹诺酮类抗甲状腺药及喹诺酮类；n用用甲硝唑及放射药甲硝唑及放射药时，应暂停哺乳。时，应暂停哺乳。43