心衰治疗-米力农.ppt

正性肌力药物在心衰治疗策略中的临床正性肌力药物在心衰治疗策略中的临床应用及地位应用及地位解放军总医院老年心血管病研究所解放军总医院老年心血管病研究所 张玉霄张玉霄2011-3-192011-3-191.1.急性心衰的诊断治疗指南治疗策略急性心衰的诊断治疗指南治疗策略2006200620062006年美国年美国年美国年美国HFSAHFSAHFSAHFSA对心力衰竭的定义（强调病因和疾病的发对心力衰竭的定义（强调病因和疾病的发对心力衰竭的定义（强调病因和疾病的发对心力衰竭的定义（强调病因和疾病的发展）展）展）展）心力衰竭是一种心功能不全所致的临床综合症心力衰竭是一种心功能不全所致的临床综合症一般是由于心肌功能不全或心肌丢失的结果一般是由于心肌功能不全或心肌丢失的结果其特点是左室扩张或肥厚其特点是左室扩张或肥厚导致神经内分泌失常、循环功能异常并出现典型症状：导致神经内分泌失常、循环功能异常并出现典型症状：体液潴留体液潴留 呼吸困难呼吸困难 乏力（特别是运动时）乏力（特别是运动时）如果不治疗，心功能水平和症状通常会不断加重如果不治疗，心功能水平和症状通常会不断加重在疾病发展过程中，临床症状的严重程度可以有显著变化，并且可能与在疾病发展过程中，临床症状的严重程度可以有显著变化，并且可能与心功能状况不相符心功能状况不相符心力衰竭定义的改进：强调了心力衰竭三大症状并详细列出心力衰竭体征客观检查增加了脑钠素删除：“对心力衰竭治疗有疗效”20082008年年ESCESC心力衰竭定义（侧重诊断）心力衰竭定义（侧重诊断）心力衰竭是一种临床综合症心力衰竭是一种临床综合症,包含以下特点：包含以下特点：1.1.典型症状：典型症状：休息或运动时呼吸困难、乏力、踝部水肿休息或运动时呼吸困难、乏力、踝部水肿2.2.典型体征：典型体征：心动过速、呼吸急促、肺部罗音、胸腔积液、颈静心动过速、呼吸急促、肺部罗音、胸腔积液、颈静脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大脉压力增高、外周水肿、肝脏肿大3.3.心脏结构或功能异常的客观证据：心脏结构或功能异常的客观证据：心腔扩大、第三心音、心脏心腔扩大、第三心音、心脏杂音、超声心动图异常、脑钠素水平升高杂音、超声心动图异常、脑钠素水平升高20082008年年ESCESC建议使用新的心力衰竭分类：建议使用新的心力衰竭分类：增加短暂心力衰竭的概念，并指出：增加短暂心力衰竭的概念，并指出：急性心力衰竭急性心力衰竭(AHF)(AHF)概念太笼统概念太笼统 AHFAHF一般是指发作时间急而与病情严重程度无关一般是指发作时间急而与病情严重程度无关 AHFAHF应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭应当区别于严重心力衰竭以及失代偿心力衰竭 80%80%心力衰竭住院属于慢性心力衰竭失代偿状态心力衰竭住院属于慢性心力衰竭失代偿状态 最新心力衰竭分类最新心力衰竭分类新发心力衰竭新发心力衰竭：第一次发生第一次发生 起病可急可缓起病可急可缓短暂心力衰竭：短暂心力衰竭：反复发作或间断发作反复发作或间断发作慢性心力衰竭：慢性心力衰竭：持续存在持续存在 可以稳定、恶化或失代偿可以稳定、恶化或失代偿心力衰竭预后的不良因素心力衰竭预后的不良因素伴随疾病：伴随疾病：老年、冠心病、猝死复苏后、依从性差、肾功能老年、冠心病、猝死复苏后、依从性差、肾功能不全、糖尿病、贫血、不全、糖尿病、贫血、COPDCOPD、抑郁、抑郁体征：体征：低血压、低血压、NYHA III-IVNYHA III-IV级、曾因心力衰竭住院、心动过速、肺部罗级、曾因心力衰竭住院、心动过速、肺部罗音、主动脉狭窄、体重指数过低、睡眠呼吸障碍音、主动脉狭窄、体重指数过低、睡眠呼吸障碍电生理电生理：心动过速、有心动过速、有Q Q波、宽波、宽QRSQRS、左室肥厚、复杂室性心律失常、心率、左室肥厚、复杂室性心律失常、心率变异小、房颤、变异小、房颤、T T波改变波改变化验化验：BNP/NT-proBNPBNP/NT-proBNP升高、低钠血症、肌钙蛋白升高、神经内分泌因子升高、低钠血症、肌钙蛋白升高、神经内分泌因子激活、肌酐激活、肌酐/BUN/BUN升高、胆红素升高、贫血、尿酸升高升高、胆红素升高、贫血、尿酸升高影像学检查影像学检查：LVEFLVEF降低、左室容量增加、心排指数降低、左室灌注压升高、降低、左室容量增加、心排指数降低、左室灌注压升高、肺动脉高压、右室功能受损肺动脉高压、右室功能受损急性心力衰竭的治疗目标急性心力衰竭的治疗目标即刻处理（即刻处理（ED/ICU/CCU)ED/ICU/CCU)改善症状改善症状 恢复氧合恢复氧合 改善器官灌注和血流动力学改善器官灌注和血流动力学 缩短监护室时间缩短监护室时间短期处理（住院）短期处理（住院）稳定病情，优化治疗方案稳定病情，优化治疗方案 开始改善预后的药物治疗开始改善预后的药物治疗 考虑器械治疗考虑器械治疗 缩短住院时间缩短住院时间长期治疗以及出院前治疗长期治疗以及出院前治疗 制定随访计划制定随访计划 患者教育并开始调整生活方式患者教育并开始调整生活方式 二级预防二级预防 预防短期内再次住院预防短期内再次住院 改善生活质量并延长寿命改善生活质量并延长寿命急性心力衰竭的治疗流程急性心力衰竭的治疗流程即刻对症治疗即刻对症治疗患者焦虑或疼痛患者焦虑或疼痛肺水肿肺水肿动脉氧饱和度95%正常心率和心律镇静、止痛镇静、止痛利尿剂利尿剂/血管扩张剂药物血管扩张剂药物增加增加FiO2FiO2考虑考虑CPAPCPAP、NIPPVNIPPV机械通气机械通气起搏抗心律失常电复律是是是是是否否反应良好反应良好病情稳定，开始利尿剂、病情稳定，开始利尿剂、ACEi/ARBACEi/ARB，B B阻滞剂阻滞剂扩容改善前负荷扩容改善前负荷正性肌力药（多巴胺）正性肌力药（多巴胺）血管扩张剂血管扩张剂正性肌力药物正性肌力药物（多巴胺、米力农、（多巴胺、米力农、左西孟旦）左西孟旦）血管扩张剂（硝酸酯血管扩张剂（硝酸酯、硝普钠、脑钠素）、硝普钠、脑钠素）左西孟旦左西孟旦SBP90mmHSBP100mmHgSBP100mmHg反应不好反应不好正性肌力药物正性肌力药物血管加压素血管加压素机械支持机械支持考虑肺动脉导管考虑肺动脉导管(PAC)(PAC)吸氧吸氧NIVNIV呼吸机呼吸机袢利尿剂袢利尿剂/扩血管扩血管临床评估临床评估根据收缩压决定急性心力衰治疗策略根据收缩压决定急性心力衰治疗策略 心衰的药物及非药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗药物治疗 非药物治疗非药物治疗非药物治疗非药物治疗 转换酶抑制剂转换酶抑制剂转换酶抑制剂转换酶抑制剂 再血管化（介入或手术）再血管化（介入或手术）再血管化（介入或手术）再血管化（介入或手术）利尿剂利尿剂利尿剂利尿剂 外科手术（二尖瓣修补等）外科手术（二尖瓣修补等）外科手术（二尖瓣修补等）外科手术（二尖瓣修补等）b b受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂受体阻滞剂 双心室起搏双心室起搏双心室起搏双心室起搏(CRT)(CRT)醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂醛固酮拮抗剂 ICDICD 强心甙类强心甙类强心甙类强心甙类 心脏移植心脏移植心脏移植心脏移植 血管扩张剂血管扩张剂血管扩张剂血管扩张剂 心室辅助装置心室辅助装置心室辅助装置心室辅助装置(ECMO)(ECMO)正性肌力药正性肌力药正性肌力药正性肌力药 人工心脏人工心脏人工心脏人工心脏 抗凝药抗凝药抗凝药抗凝药 超滤、血液透析超滤、血液透析超滤、血液透析超滤、血液透析 抗心律失常药物抗心律失常药物抗心律失常药物抗心律失常药物 氧疗氧疗氧疗氧疗(无创或有创通气无创或有创通气无创或有创通气无创或有创通气)心衰的药物治疗心衰的药物治疗 1.1.以改善血流动力学为主的药物以改善血流动力学为主的药物 洋地黄洋地黄 利尿剂利尿剂 血管扩张剂血管扩张剂 受体激动剂受体激动剂 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 2.以改善神经体液调节为主的药物以改善神经体液调节为主的药物 ACEIACEI（血管紧张素转换酶抑制剂）（血管紧张素转换酶抑制剂）ARBARB（血管紧张素（血管紧张素2 2受体拮抗剂）受体拮抗剂）B B（受体阻滞剂）受体阻滞剂）AldoAldo（醛固酮）拮抗剂（醛固酮）拮抗剂 肾素抑制剂肾素抑制剂 Aliskiven Aliskiven 促红素促红素 darbepoetin alfa(darbepoetin alfa(达依泊定达依泊定a)a)rhBNP rhBNP （重组人脑钠肽（重组人脑钠肽-Nesiritide-Nesiritide 奈西立肽奈西立肽)新活素新活素 正性肌力药物的种类正性肌力药物的种类一、洋地黄毒甙类一、洋地黄毒甙类 ACC/AHA2005ACC/AHA2005年指南建议级别年指南建议级别 I I类类-IIA-IIA类类二、非洋地黄二、非洋地黄毒甙毒甙类类 肾上腺素肾上腺素.去甲去甲肾上腺素肾上腺素.异丙异丙肾上腺素肾上腺素.多巴酚丁胺（多巴胺）多巴酚丁胺（多巴胺）磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 米力农米力农 氨力农氨力农 钙增敏剂钙增敏剂 Levosimendan Levosimendan 左西孟坦左西孟坦Copyright 2003 American Heart AssociationStevenson,L.W.Circulation 2003;108:492-497Effects of inotropic therapy on intracellular calcium handling in cardiac myocytes2.正性肌力药物的治疗指南治疗策略治疗指南治疗策略2005 ACC/AHA2005 ACC/AHA、ESC ESC 慢性心力衰竭诊断治疗指南慢性心力衰竭诊断治疗指南 正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可正性肌力药物反复或长期口服治疗心力衰竭可 增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用增加死亡率，不推荐在慢性心衰中应用 Class Level AClass Level A（PROMICE TEST PROMICE TEST、级重度心衰级重度心衰）20052005 ESC ESC 急性心力衰竭诊断治疗指南急性心力衰竭诊断治疗指南 急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与急性失代偿心衰，其症状、临床过程、预后与 血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障血流动力学障碍密切相关，纠正血流动力学障 碍是针对治疗的目标碍是针对治疗的目标:正性肌力药物是挽救生命的有用药物正性肌力药物是挽救生命的有用药物 Class a Level C Class a Level C（流程图）（流程图）20072007年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南年中国慢性心力衰竭诊断治疗指南1.1.1.1.能够改善预后的药物能够改善预后的药物能够改善预后的药物能够改善预后的药物:ACEI ACEI ACEI ACEI 受体阻滞剂受体阻滞剂 ARB AldoARB Aldo2.2.能够改善症状的药物能够改善症状的药物:利尿剂利尿剂 地高辛地高辛 儿茶酚胺类儿茶酚胺类 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂 硝酸酯类硝酸酯类 硝普钠硝普钠 二氢吡啶类钙拮抗剂二氢吡啶类钙拮抗剂治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量（治疗急性心力衰竭正性肌力药物剂量（2008年年ESC心衰指南）心衰指南）多巴酚丁胺多巴酚丁胺多巴胺多巴胺米力农米力农静脉滴注速度静脉滴注速度静脉推注静脉推注（推注易发生低血压）（推注易发生低血压）4.5.2.3 正性肌力药物 当患者主要表现为低心排综合征或同时存在充血和低心排量时，可考虑使用静脉正性肌力药物（如多巴胺、多巴酚丁胺和米力农）。这些药物有助于缓解重度收缩性心功能不全和扩张型心肌病患者由灌注不良导致的症状，并保护终末器官功能。正性肌力药物对于血压相对较低以及对血管扩张剂和利尿剂治疗不耐受或无效的患者最有价值。对伴低心输出量或低灌注表现的血压下降考虑进行更积极的静脉治疗。多巴酚丁胺需要-受体以发挥其正性肌力作用，而米力农不需要。因此，对业已接受-受体阻滞剂维持治疗的患者应慎重考虑。而且，米力农对体循环和肺循环血管均有扩张效应。3.磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(PDEI(PDEI）同功酶的研究）同功酶的研究 磷酸二酯酶抑制剂磷酸二酯酶抑制剂(PDEI(PDEI）同功酶的研究）同功酶的研究磷酸二酯酶抑制剂(PDEI)茶碱-治疗哮喘和慢性阻塞性肺病(50年)其作用机制包括:PDE抑制,拮抗腺苷受体,刺激儿茶酚胺分泌,抑制炎性介质,诱导B淋巴细胞(BC)凋亡,增加抑制性T淋巴细胞(TC)的数量和活性等,表现为舒张气道平滑肌,强心,利尿,增强膈肌张力和增强免疫功能等，茶碱治疗哮喘的作用是确切的,但因缺乏选择性,对胃肠、中枢神经系统和心血管的副作用较大.随着对PDE同功酶的研究深入,同功酶选择性抑制剂逐步被开发并用于临床,产生了更好的治疗效果,而且副作用明显减少。PDEPDE同功酶及作用同功酶及作用目前目前,了解了解PDEPDE最多的同功酶是最多的同功酶是PDEIAPDEIA、PDEIBPDEIB、PDEIIPDEII、PDEIIIPDEIII、PDEIVPDEIV和和PDEVPDEV，它们的作，它们的作用是用是:1.PDEIA1.PDEIA对环磷酸鸟苷对环磷酸鸟苷(cGMP)(cGMP)的亲和力远高于环磷酸腺苷的亲和力远高于环磷酸腺苷(cAMP),(cAMP),对对cGMPcGMP水解作用强水解作用强;2.PDEIB2.PDEIB对对cAMPcAMP和和cGMPcGMP亲和力相同亲和力相同;3.PDEII3.PDEII与与cAMPcAMP和和cGMPcGMP亲和力均较低亲和力均较低,此酶水解此酶水解cAMPcAMP的活性被高浓度的的活性被高浓度的cGMPcGMP激活激活;4.PDEIII4.PDEIII与与PDEIIPDEII正相反正相反;5.PDEIV5.PDEIV因对因对cAMPcAMP亲和力远高于亲和力远高于cGMP,cGMP,而被称为而被称为cAMPcAMP特异性特异性PDE;PDE;6.PDEV6.PDEV因对因对cAMPcAMP亲和力远低于亲和力远低于cGMP,cGMP,而被称为而被称为cGMPcGMP特异性特异性PDEPDE，有人预测,在将来可能分离出20-30种PDE同功酶,每一种同功酶抑制剂可以通过特异性抑制不同组织和细胞的同功酶,以发挥特异性的调节机制,达到不同的治疗作用,目前已经证明选择性PDE和PDE,PDE/抑制剂具有扩张支气管、抗炎和抗过敏的作用，其中PDEIII抑制剂的强心作用最强,临床研究及应用最广泛。PDEPDE同功酶选择性同功酶选择性PDEPDE种类种类表、表、PDE同功酶及选择性同功酶及选择性PDEIPDE同功酶同功酶 选择性选择性PDEI I KS505a,Vinpocelin II EMP-1 III SK&F94120、SK&F94836、(siguazodan)、Org9935、CI-930.amrinone.mirinone.cliastamine.motapizone.enoxamine IV RP73401.RO20-1742.roplipram.denbufylline V SK&F95654.zaprinast PDEPDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布同功酶在不同种系气道平滑肌分布表、表、PDE同功酶在不同种系气道平滑肌分布同功酶在不同种系气道平滑肌分布 种系种系 组织平滑肌组织平滑肌 PDE同功酶同功酶 犬犬 气管气管 IV 牛牛 气管气管 I、III、IV 豚鼠豚鼠 气管气管 III、IV 人人 气管气管 IV 人人 支气管支气管 III、IV、V4.4.第二代双吡啶酮类的正性肌力药第二代双吡啶酮类的正性肌力药米力农米力农米力农研发历史米力农研发历史p最早由美国最早由美国SterlingSterling公司研制开发公司研制开发p19871987年首次在美国上市年首次在美国上市p20002000年，法国赛诺非年，法国赛诺非-圣德拉堡公司米力农销售额达圣德拉堡公司米力农销售额达1.81.8亿欧元（约亿欧元（约1818亿人民币）亿人民币）p目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛目前在美国等发达国家，静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能用于改善心力衰竭病人的心脏功能商品名：鲁南力康商品名：鲁南力康通用名：米力农注射液通用名：米力农注射液规规 格：格：5ml5ml：5mg5mgSFDASFDA最早批准，国家二最早批准，国家二类新药类新药国内独家生产国内独家生产专利保护专利保护20042004年国家科技进步二等奖年国家科技进步二等奖 米力农米力农米力农米力农-Milrinone-Milrinone-Milrinone-Milrinone-甲晴吡啶酮甲晴吡啶酮甲晴吡啶酮甲晴吡啶酮,国产商品名鲁南力康国产商品名鲁南力康国产商品名鲁南力康国产商品名鲁南力康高效,低毒的第二代双吡啶酮类的正性肌力药新型非甙类,非儿茶酚胺类的正性肌力药具有选择性抑制磷酸二酯酶的作用在血流动力学方面,介于纯粹的血管扩张剂硝普钠和正性肌力药多巴酚丁胺之间的药物 米力农的药理学（米力农的药理学（1）cAMP（心肌）（心肌）：cAMP通过以下途径调节蛋白激酶被激活通过以下途径调节蛋白激酶被激活:(1)肌膜慢钙通道的磷酸化肌膜慢钙通道的磷酸化,促进促进Ca2+跨膜内流增加跨膜内流增加;使细胞膜电使细胞膜电压依赖性压依赖性Ca2+通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加通道呈爆发式激活中的每个单个通道开放能力增加.(2)收缩蛋白的磷酸化收缩蛋白的磷酸化,特别是肌钙蛋白特别是肌钙蛋白和肌球蛋白的磷酸化和肌球蛋白的磷酸化,使使肌纤维收缩加强肌纤维收缩加强,收缩功能改善收缩功能改善 (3)肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活肌浆网有关蛋白质的磷酸化激活Ca2+-ATP酶酶,使肌浆网摄取和使肌浆网摄取和释放释放Ca2+增加增加;dPdt负高峰增加负高峰增加,平均主动脉压下降平均主动脉压下降,左室高峰充盈左室高峰充盈率增加及左室舒张末期压下降率增加及左室舒张末期压下降,心肌舒张速度提高心肌舒张速度提高,舒张间期缩短舒张间期缩短,舒张功能改善舒张功能改善 米力农的药理学（米力农的药理学（2）血管平滑肌血管平滑肌,支气管支气管平滑肌：平滑肌：1.cGMP:米力农作为米力农作为 供体供体,使使cGMP,2.cAMP:1)激活激活cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶,使膜使膜Ca离子泵激活离子泵激活,从而使细胞内从而使细胞内Ca离子减少离子减少;2)激活膜上激活膜上Na-K-ATP酶酶,通过通过Na-Ca交换使细胞内交换使细胞内Ca离子浓度降低离子浓度降低.Ca离子通道关闭，离子通道关闭，促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白促进肌浆蛋白磷酸激酶磷酸化，抑制肌动蛋白和肌浆蛋白的偶联，使和肌浆蛋白的偶联，使平滑肌松弛，血管扩张平滑肌松弛，血管扩张支气管扩张、阻力支气管扩张、阻力减少减少,氧和指数改善氧和指数改善.1.外周小动脉扩张外周小动脉扩张,使左心室后负荷减少使左心室后负荷减少;2.肺动脉扩张肺动脉扩张,降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。降低了肺动脉压和肺毛细血管楔压。3.外周容量血管扩张外周容量血管扩张,回心血量减少回心血量减少,心脏前负荷降低心脏前负荷降低,对右心功能的有对右心功能的有益影响更大。益影响更大。米力农的药理学（米力农的药理学（3）3 3 利尿作用利尿作用 PDEI PDEI的利尿作用包括两个方面：的利尿作用包括两个方面：1 1、直接作用、直接作用,通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率通过扩张肾脏入球小动脉增加肾小球滤过率,增强利尿作用增强利尿作用;2 2、间接作用、间接作用,通过增强心功能通过增强心功能,增加肾脏有效循环血量增加肾脏有效循环血量,增强利尿作用增强利尿作用;另外另外 PDEIPDEI抑制了肾素抑制了肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮系统活性醛固酮系统活性,达到利尿作用。达到利尿作用。4 4 对神经内分泌的影响对神经内分泌的影响 有临床文献证实，严重有临床文献证实，严重HFHF患者体内肾素血管紧张素醛固酮均较正常人明患者体内肾素血管紧张素醛固酮均较正常人明显增加显增加,这种变化加重了心室重塑和这种变化加重了心室重塑和HFHF恶化，经过小剂量米力农治疗恶化，经过小剂量米力农治疗1 1周后周后,肾素活性下降肾素活性下降,但无明但无明显差异显差异;血管紧张素和醛固酮下降明显血管紧张素和醛固酮下降明显,有统计学意义，认为有统计学意义，认为PDEPDE抑制剂通过扩张血抑制剂通过扩张血管、减轻管、减轻心脏负荷、降低外周血管阻力心脏负荷、降低外周血管阻力,增加了肾脏血流而抑制了肾素增加了肾脏血流而抑制了肾素-血管紧张素血管紧张素-醛固酮醛固酮系统活性系统活性,使使HFHF的病理生理改变向良性循环转化。的病理生理改变向良性循环转化。中华心血管病杂志2002年3月第30卷第3期 米力农的药代米力农的药代/药动学药动学在正常人静脉注射，血浆平均在正常人静脉注射，血浆平均消除半衰期为消除半衰期为0.30.3小时小时.而心衰患者而心衰患者静脉注射，血浆平均消除半衰期为静脉注射，血浆平均消除半衰期为2.32.3小时小时静脉注射后静脉注射后2 2分钟开始出现血液动力学效应分钟开始出现血液动力学效应,5,5分钟达峰值分钟达峰值,2,2小小时后逐渐恢复接近基础水平时后逐渐恢复接近基础水平,在一定范围内在一定范围内,疗效与给药剂量呈依疗效与给药剂量呈依赖关系赖关系.小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（小剂量主要为正性肌力作用，大剂量（5ug/kg.min)5ug/kg.min)扩扩张外周血管逐渐增加。张外周血管逐渐增加。主要经肝脏代谢，代谢产物主要经肝脏代谢，代谢产物7070经肾脏排出。个体经肾脏排出。个体 差异不大差异不大,肾功能不全者需减少用量，每日最大肾功能不全者需减少用量，每日最大1.13mg/kg1.13mg/kg。基础和临床试验结果基础和临床试验结果急性和慢性毒性试验证实急性和慢性毒性试验证实,血常规和肝肾功能血常规和肝肾功能,组织学检查均无明组织学检查均无明显影响显影响特殊毒理试验结果特殊毒理试验结果:Ames:Ames试验试验(-).(-).微核试验微核试验(-)(-)致畸试验显示米力致畸试验显示米力农不具农不具”母体毒性母体毒性”和胚胎毒性和胚胎毒性.米力农对心肌电生理的影响较小米力农对心肌电生理的影响较小,仅轻微缩短房室结传导时间仅轻微缩短房室结传导时间,小小剂量很少引起心律失常剂量很少引起心律失常,研究发现研究发现,米力农引起的心律失常包括室米力农引起的心律失常包括室性期前收缩和非持续性室性心动过速性期前收缩和非持续性室性心动过速,室上性心律失常的发生率较室上性心律失常的发生率较低低,且室性心律失常持续时间较短且室性心律失常持续时间较短,无需抗心律失常药物治疗无需抗心律失常药物治疗.I I期期,II,II期期,III,III期临床试验研究表明期临床试验研究表明,国人较适应剂量国人较适应剂量50ug/kg,50ug/kg,对血对血尿常规尿常规,肾功能肾功能,电解质均无影响电解质均无影响,个别患者出现一过性个别患者出现一过性GPTGPT升高升高,血血小板下降小板下降,轻微的致心律失常轻微的致心律失常.米力农的适应症米力农的适应症(一一)心衰合并窦房结和房室结功能障碍心衰合并窦房结和房室结功能障碍,存在缓慢性心律失存在缓慢性心律失常者常者 急性心肌梗塞并发泵衰竭者急性心肌梗塞并发泵衰竭者(24小时之后小时之后)心衰时洋地黄过量或中毒者心衰时洋地黄过量或中毒者晚期或难治性心衰，出现心影明显增大晚期或难治性心衰，出现心影明显增大老年高龄患者出现急性心功能障碍者老年高龄患者出现急性心功能障碍者常规强心常规强心,利尿利尿,扩血管效果不佳的中扩血管效果不佳的中重度心衰者重度心衰者 米力农的适应症米力农的适应症(二二)对慢性充血性心力衰竭患者有肺动脉高压者对慢性充血性心力衰竭患者有肺动脉高压者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者慢性阻塞性肺病合并肺心病心衰加重者右心功能不全首选（强心舒张血管）目前没有替代。右心功能不全首选（强心舒张血管）目前没有替代。合并肺动脉高压：瓣膜病、先心病术后即可应用。合并肺动脉高压：瓣膜病、先心病术后即可应用。CABG术中和术后，心脏抑制（术毕即心功能不全，绝术中和术后，心脏抑制（术毕即心功能不全，绝大部分是心脏再血管化有问题），一般是在大部分是心脏再血管化有问题），一般是在12天术后天术后的心功能不全时应用。的心功能不全时应用。治疗心脏手术后的心力衰竭治疗心脏手术后的心力衰竭 移植心脏由于失去神经支配移植心脏由于失去神经支配,对低血压及低血容量缺乏应对低血压及低血容量缺乏应激反应激反应,因此因此,必须使用直接作用于心肌的药物才能产生效果必须使用直接作用于心肌的药物才能产生效果,国外学者报道米力农能增加冠状动脉血流国外学者报道米力农能增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力降低冠状动脉阻力,用药后冠状静脉窦血氧含量有所提高用药后冠状静脉窦血氧含量有所提高,表明该药能减少心肌耗表明该药能减少心肌耗氧量氧量,并缩小冠状血管床的动静脉含氧量的差异并缩小冠状血管床的动静脉含氧量的差异,体外试验证明体外试验证明,米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用米力农对移植动脉有强大的抗痉挛作用,可防治冠状动脉旁路可防治冠状动脉旁路移植术后移植血管痉挛移植术后移植血管痉挛,同时米力农能降低心室充盈压及体循同时米力农能降低心室充盈压及体循环阻力环阻力,从而有效的减少或抵消心肌收缩力加强所致的耗氧量从而有效的减少或抵消心肌收缩力加强所致的耗氧量增加增加,这对手术创伤后心肌尤为有益这对手术创伤后心肌尤为有益.氨茶碱与米力农相比较氨茶碱与米力农相比较1、前者是最早应用临床的广谱PDEI,后者是特异性强的窄谱PDEIII。2、前者辅助治疗心衰，后者是心衰治疗的有效药物。3、前者（常规用4-5mg/kg静注,时间应20min）的负荷量大于后者10倍，24h维持量（0.5-0.7mg/kg.h，血药浓度维持在10-20mg/L）是后者的1015倍。4、前者(低浓度5-10mg/L)抗炎、调节免疫、抗哮喘作用,后者目前未证实。5、前者抑制PDE的选择性差,副作用大,血药浓度及安全范围窄，后者正相反。多巴酚丁胺与米力农相比较多巴酚丁胺与米力农相比较1.1.前者前者HR,HR,后者此作用弱后者此作用弱2.2.降低降低SVRSVR（外周血管阻力）不如米力农（外周血管阻力）不如米力农3.3.前者心肌氧耗量（前者心肌氧耗量（HRHRSPSP）后者无）后者无4.4.前者心律失常更多见前者心律失常更多见,后者少见后者少见5.5.前者前者24-48h24-48h出现耐药出现耐药(B(B受体下调受体下调),),后者无后者无6.6.前者诱发心绞痛前者诱发心绞痛,后者无后者无7.7.前者导致肾前者导致肾,肺肺,肠系膜血管痉挛肠系膜血管痉挛,后者可使后者可使EFEF和和MAPMAP增加增加,可改善微的灌注循环可改善微的灌注循环,有利于维持微循环功能的稳定性有利于维持微循环功能的稳定性8.8.前者无法改善心脏舒张功能前者无法改善心脏舒张功能,后者有此作用后者有此作用米力农与氨力农相比较米力农与氨力农相比较1.1.两者血流动力学作用相似两者血流动力学作用相似2.2.米力农的正性肌力米力农的正性肌力,松弛性和扩张血管作用是其母体松弛性和扩张血管作用是其母体化合物氨力农的化合物氨力农的3030倍倍3.米力农米力农不良反应极少不良反应极少 氨力农：氨力农：15%15%血小板血小板，肝功能损害症状，肝功能损害症状米力农治疗后客观指标的改善情况米力农治疗后客观指标的改善情况-1 1.临床症状改善，运动耐量临床症状改善，运动耐量-2.2.血液动力学指标改善（心脏血液动力学指标改善（心脏B B超或超或SWAN-GANzSWAN-GANz导管或导管或PICOPICO血流动力学监测）血流动力学监测）COCO（心输出量）（心输出量）ClCl（心脏指数）（心脏指数）SVSV（每搏（每搏量）量）RAPRAP（右房压）（右房压）PAPPAP（肺动脉压）（肺动脉压）PCWPPCWP（肺毛细血管楔压）（肺毛细血管楔压）SVR(SVR(外周血管阻力外周血管阻力)EF EF（射血分数）（射血分数）米力农的有益的治疗作用米力农的有益的治疗作用国外文献证实国外文献证实国外文献证实国外文献证实加强心肌收缩力，改善心室舒张功能加强心肌收缩力，改善心室舒张功能降低体循环和肺循环阻力，使心脏的前，后负荷降低降低体循环和肺循环阻力，使心脏的前，后负荷降低抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的激活抑制肾素血管紧张素醛固酮系统的激活加强呼吸肌力作用加强呼吸肌力作用,改善呼吸顺应性改善呼吸顺应性,使通气量增加使通气量增加增加冠状动脉血流增加冠状动脉血流,降低冠状动脉阻力降低冠状动脉阻力,提高冠状静脉窦血氧含量不增加心肌氧耗提高冠状静脉窦血氧含量不增加心肌氧耗抑制免疫细胞产生细胞因子抑制免疫细胞产生细胞因子,抑制白介素等炎性因子抑制白介素等炎性因子具有抗炎症反应的作用具有抗炎症反应的作用促进持续性心室颤动复苏促进持续性心室颤动复苏,并能够减轻复苏后左心室功能损伤并能够减轻复苏后左心室功能损伤抑制钙离子代谢抑制钙离子代谢,抑制黏附分子的表达抑制黏附分子的表达,具有较强的抗血栓作用具有较强的抗血栓作用可能出现的不良反应可能出现的不良反应1.极少数出现低血压极少数出现低血压(大剂量后的扩血管效应大剂量后的扩血管效应)2.心律失常（窦速，室早）的发生率极低心律失常（窦速，室早）的发生率极低3.罕见的血小板减少罕见的血小板减少4.个别肝功轻度异常个别肝功轻度异常(长期使用长期使用?淤血肝有关淤血肝有关?)5.少数出现头痛，头晕等少数出现头痛，头晕等(推注速度相关推注速度相关)监测监测:血压、心率、心律、血小板计数、肝功血压、心率、心律、血小板计数、肝功禁用禁用或慎用疾病或慎用疾病1.1.严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病严重阻塞性主动脉瓣、肺动脉瓣疾病2.2.肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻）肥厚性心肌病（可能加重流出道梗阻）3.3.室速（增加房室传导）室速（增加房室传导）4.4.心室率过快的房颤心室率过快的房颤 房扑房扑5.5.肝肝.肾功能严重损害者减量用肾功能严重损害者减量用6.6.孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡利弊孕妇，哺乳期妇女及儿童使用时需权衡利弊米力农用法与用量米力农用法与用量(一一)1.静脉负荷量：应先按静脉负荷量：应先按37.5ug/kg-50ug/kg（1.875mg-2.5mg/50kg）计算，缓慢静脉注射计算，缓慢静脉注射10分钟。欧美指南是分钟。欧美指南是25ug/kg-75ug/kg(1.25mg-3.75mg/50kg)2.静脉维持量：每天静脉持续滴注或静脉维持量：每天静脉持续滴注或24小时静脉泵入，以小时静脉泵入，以0.375ug-0.75ug/kg/min静脉滴注，剂量为静脉滴注，剂量为（27-54mg/50kg），），7至至14天天 关于米力农稳定性的研究证实关于米力农稳定性的研究证实,米力农治疗心力衰竭有较好的米力农治疗心力衰竭有较好的改善血流动力学的效应改善血流动力学的效应,用药用药3日病情即可明显改善日病情即可明显改善,5-7日达最大日达最大疗效疗效.最简单的静脉使用方法最简单的静脉使用方法:体重在体重在5050公斤公斤公斤公斤以上的患者以上的患者：1.静脉负荷量：溶于静脉负荷量：溶于5%G.S至至10ml中米力农半支中米力农半支(2.5mg2.5mg50ug/50kg50ug/50kg),缓慢缓慢静推静推,1010分钟分钟分钟分钟以上以上；2.静脉维持量：静脉维持量：1 1）微量泵法：微量泵法：微量泵法：微量泵法：在在5%葡萄糖液至葡萄糖液至50ml50ml加入米力农加入米力农5 5支支支支（0.347ug/kg/min0.347ug/kg/min）-10-10支支支支(0.694ug/kg/min)(0.694ug/kg/min)持续持续2424小时小时小时小时泵入泵入(2.1毫升毫升/小小时时)2 2）普通输液泵法：普通输液泵法：普通输液泵法：普通输液泵法：在在5%葡萄糖液至葡萄糖液至100ml100ml加入米力农加入米力农5 5支支支支1010支支支支持续持续2424小时小时小时小时泵入泵入(4.24.2毫升毫升/小时小时)3 3）输液调节器法：输液调节器法：输液调节器法：输液调节器法：在在5%葡萄糖液至葡萄糖液至250ml250ml加入加入米力农米力农5 5支支支支1010支，支，支，支，以以1010毫升毫升毫升毫升/小时小时小时小时持续持续2424小时小时小时小时静滴静滴,.每增加每增加10Kg体重体重,增加增加2 2支米力农支米力农,最大量为最大量为11.0支支/50kg-17.3支支/80kg.米力农用法与用量(二)米力农用法与用量米力农用法与用量(三三)超声雾化吸入法超声雾化吸入法:2007 Anesthesiology.杂志报告德国柏林心脏中心麻醉杂志报告德国柏林心脏中心麻醉学教授的最新研究在充血性心衰用米力农学教授的最新研究在充血性心衰用米力农次吸入分钟，每间隔分钟重复一次吸入分钟，每间隔分钟重复一次，连续分钟，可使患者的肺动脉压力明显降低，次，连续分钟，可使患者的肺动脉压力明显降低，氧合指数改善（动物实验已完成，已开始用于临床，氧合指数改善（动物实验已完成，已开始用于临床，江苏大学医学院麻醉科也开始试用于人体）江苏大学医学院麻醉科也开始试用于人体）,同时对比了同时对比了一次吸入及静脉滴注的效果一次吸入及静脉滴注的效果.Anesthesiology 2007;106:12431用药时的注意事项(一)用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量用药期间应监测心电图，心率及血压，可随时调整剂量因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不因本药有较强的血管扩张作用，严重低血压和血容量不足者减量使用足者减量使用合并用强利尿剂合并用强利尿剂(托拉塞米托拉塞米)时，应注意纠正血容量不足时，应注意纠正血容量不足与保持电解质平衡与保持电解质平衡因其肾脏排泄因其肾脏排泄,与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑与血液滤过和血液透析同时应用时要考虑适当增加剂量或调整时间适当增加剂量或调整时间.用药时的注意事项用药时的注意事项(二二)与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用时，临床未见药物与常用强心药，利尿药，血管扩张药合用时，临床未见药物不良的相互影响不良的相互影响与洋地黄与洋地黄.多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱多巴胺，多巴酚丁胺，氨茶碱,去甲肾上腺素去甲肾上腺素,硝酸酯硝酸酯类等合用时有协同作用类等合用时有协同作用与与b 受体阻滞剂受体阻滞剂,可达龙等合用可达龙等合用,血流动力学效应不减弱血流动力学效应不减弱,同时可同时可对抗其负性肌力作用对抗其负性肌力作用5.心衰患者静脉应用米力农的临床研究心衰患者静脉应用米力农的临床研究RumpAF,JArzneimittelforschung,1993,43:1262-1266-连续静脉注射米力农可减小离体兔心肌损伤和梗死的面积7。Feneck,JAmHeart,1991,121:1995-1999-单次静脉注射可改善体外循环后顿抑心肌的心室功能8。MonradES,etal.Circulation,1986,73(3Pt2):III168-174米力农可通过增强心肌收缩、舒张和扩张血管而增强心肌的能量利用9,从而使低能量代谢状态的顿抑心肌得到保护,并可改善顿抑心肌的血流动力学参数。心衰患者静脉应用米力农的研究田剑,秦明照(首都医科大学附属北京同仁医院心内科)检索检索19911991年年20002000年国外有关静脉使用米力农年国外有关静脉使用米力农,尤其是院外间断使尤其是院外间断使用的文献用的文献,进行归纳、整理、分析，通过对文献的复习发现进行归纳、整理、分析，通过对文献的复习发现,对晚对晚期心衰患者院外间断使用米力农是安全可靠的期心衰患者院外间断使用米力农是安全可靠的,虽然不能根本改善虽然不能根本改善患者的预后患者的预后,但可以减少患者住院时间及医疗费用但可以