制粒技术总结.doc

.1、 制粒技术的概念为改善粉末流动性而使较细颗粒团聚成粗粉团粒的工艺。制粒是把粉末、熔融液、水溶液等状态的物料经加工制成具有一定形状与大小粒状物的操作。几乎所有的固体制剂的制备过程都离不开制粒过程。所制成的颗粒可能是最终产品，如颗粒剂；也可能是中间产品，如片剂。2、 制粒的目的改善流动性。防止各成分的离析。防止粉尘飞扬及器壁上的黏附。调整堆积密度，改善溶解性能。改善片剂生产中压力的均匀传递。便于服用，携带方便，提高商品价值等。3、 制粒方法的分类在医药生产中广泛应用的制粒方法可以分为以下几类：湿法制粒、干法制粒、一步制粒、喷雾制粒，其中湿法制粒应用最为广泛。此外，还有一种新型制粒法液相中晶析制粒法。4、 一步制粒一步制粒：将原辅料混合，喷加粘合剂搅拌，使粘合剂呈雾状与原辅料相遇使之成粒，同时进行干燥等操作步骤连在一起在一台设备中完成故称一步制粒法，又称流化喷雾制粒。特点：在一台设备内进行混合、制粒、干燥，还可包衣，操作简单、节约时间、劳动强度低，制得的颗粒粒密度小、粒度均匀，流动性、压缩成形性好，但颗粒强度小。5、 喷雾制粒 喷雾制粒：将原、辅料与粘合剂混合，不断搅拌制成含固体量约为50%-60%的药物溶液或混悬液，再用泵通过高压喷雾器喷雾于干燥室内的热气流中，使水分迅速蒸发以直接制成球形干燥细颗粒的方法。特点：由液体直接得到固体粉状颗粒，雾滴比表面积大，热风温度高，干燥速度非常快，物粒的受热时间极短，干燥物料的温度相对较低，适合于热敏性物料的处理。 缺点：设备费用高、能量消耗大、操作费用高。 近年来在抗生素粉针的生产、微型胶囊的制备、固体分散体的研究以及中药提取液的干燥中都利用了喷雾干燥制粒技术。6、 干法制粒 干法制粒：将药物粉末（必要时加入稀释剂等）混匀后，用适宜的设备直接压成块，再破碎成所需大小颗粒的方法。该法靠压缩力的作用使粒子间产生结合力。可分为重压法和滚压法。重压法：又称大片法，系将固体粉末先在重型压片机上压成直径为20-25mm的胚片，再破碎成所需大小的颗粒。滚压法：系利用滚压机将药物粉末滚压成片状物，通过颗粒机破碎成一定大小的颗粒。干法制粒特点：常用于热敏性物料、遇水不稳定的药物及压缩易成形的药物，方法简单、省工省时。但应注意压缩可能引起的晶型转变及活性降低等。7、 湿法制粒湿法制粒是在原料粉末中加入粘合液进行制粒的方法。在药物粉末中加入粘合剂或润湿剂先制成软材，过筛而制成湿颗粒，湿颗粒干燥后再经过整粒而得。湿法制粒机理：首先是粘合剂中的液体将药物粉末表面润湿，使粉粒间产生粘着力，然后在液体架桥与外加机械力的作用下制成一定形状和大小的颗粒，经干燥后最终以固体桥的形式固结。 使软材通过筛网而成颗粒。颗粒由筛孔落下如成长条状时，表明软材过湿，湿合剂或润湿剂过多。相反若软材通过筛孔后呈粉状，表明软材过干，应适当调整。干燥程度：通过测定含水量进行控制。颗粒剂要求颗粒的含水量不得超过2%；片剂颗粒根据每一个具体品种的不同而保留适当的水分，一般为3%左右。8、 湿法制粒的影响因素（1）粘合剂的选择：粘合剂的选择是制粒操作的关键。如果选择不当，不仅影响颗粒质量，甚至根本不能制成颗粒。应根据对药物粉末的润湿性、溶解性进行选择。一般来说，亲水性、溶解性适宜的原料粉末的制粒效果较好；但溶解性过高时，在制粒过程中容易出现“软糖”状态。为了防止这些现象可以在原料粉末中加入不溶性辅料的粉末或加入对原料溶解性差的液体以缓和其溶解性能。 l 粉末细、质地疏松，干燥及粘性较差，在水中溶解度小；选用粘性较强的粘合剂，且粘合剂的用量要多些。l 在水中溶解度大，原辅料本身粘性较强；选用润湿剂或粘性较小的粘合剂，且粘合剂的用量相对要少些。l 对湿敏感，易水解；不能选用水作为粘合剂的溶剂，选用无水乙醇或其它有机溶媒作粘合剂的溶剂。l 对热敏感，易分解；尽量不选用水作为粘合剂的溶剂，选用一定溶度的乙醇作粘合剂的溶剂，以减少颗粒干燥的时间和降低干燥温度。l 对湿、热稳定；选用成本较低的水作为粘合剂的溶剂。l 润湿剂和粘合剂 润湿剂（moistening agents）：使物料润湿以产生足够强度的粘性以利于制成颗粒的液体。润湿剂本身无粘性或粘性不强，但可润湿物料并诱发物料本身的粘性，使之能聚结成软材并制成颗粒。如：蒸馏水、乙醇。粘合剂（adhesives):能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。如聚维酮（PVP）、羟丙甲纤维素（HPMC）、羧甲纤维素钠（CMC-Na）、糖浆等。（2）粘合剂的加入量：粘合剂的加入量对颗粒的粉体性质及收率影响较大，其影响比操作条件更大。因为粘合剂的加入量影响原料粉粒（第一粒子）之间的粘着力。 （3）粘合剂的加入方式：粘合剂可一次加入或分次加入，而且既可以溶液状态加入，也可呈粉末状态加入。把粘合剂溶液分批加入或喷雾加入，有利于核粒子的形成，可得到较均匀的粒子。有些文献报道，粒径的大小与粘合剂的首次加入量有关，如果操作初期粘合剂的加入量少，制成颗粒的粒度较小。粘合剂的分次加入量与加入时间根据药物的溶解性等物性来决定。 制粒时间根据对颗粒的要求不同而不同，一般10-20分钟即可得到球形度较高而且致密的颗粒。 （4）原料粉末的粒度：原料的粒度越小，越有利于制粒，特别是结晶性的药品，经粉碎后制成的颗粒与未经粉碎制成的颗粒有很大的差别。大的结晶溶解性差，结合力弱，容易在干燥过程中从颗粒表面脱落下以致影响粒度分布。 9、 粘合剂种类粘合剂:能使无粘性或粘性较小的物料聚集粘结成颗粒或压缩成型的具粘性的固体粉末或粘稠液体。 蒸馏水：水本身无粘性，当物料中含有遇水能产生粘性的成分时，用蒸馏水润湿即可诱发其粘性而制成适宜的颗粒。但用水作润湿剂时，由于物料往往对水的吸收较快，较易发生湿润不均匀的现象，且干燥温度较高，故不耐热、遇水易变质或易溶于水的药物不宜采用。最好采用低浓度的淀粉或乙醇代替，以克服上述不足。 乙醇：凡药物本身有粘性，但遇水能引起变质或润湿后粘性过强以致制粒困难，湿度不均、使干燥困难或制成的颗粒干后变硬，以及其压制的片剂不易崩解等，可选用适宜浓度的乙醇作润湿剂。乙醇浓度视药物的性质和环境温度而定，一般为30%-70%或更浓。且随着乙醇浓度的增大，湿润后所产生的粘性降低，从一定程度上说，乙醇是一种分散剂，降低颗粒之间的粘性，使粘性过强的物料容易成粒。中药浸膏片常用乙醇做湿润剂，但应注意迅速操作，以免乙醇挥发而产生强粘性的团块。 聚维酮（PVP）：白色或乳白色粉末，无毒，熔点较高，对热稳定（150变色），化学性质稳定，能溶于水和乙醇成为粘稠胶状液体，为良好的粘合剂。 PVP有不同规格型号，常用PVPK30作粘合剂。 PVP水溶液、醇溶液或固体粉末都可应用。 PVP干粉还可用作直接压片的干燥粘合剂。 PVP3%-15%（常用35%）的乙醇溶液常用于对水敏感的药物制粒，制成的颗粒可压性好。可用于那些可压性很差的药物，但应注意：这些粘合剂粘性很大，制成的片剂较硬，稍稍过量就会造成片剂的崩解超限。 PVP也是咀嚼片的优良粘合剂。 PVPK30在阿奇霉素颗粒剂中用作制粒的粘合剂，其浓度为5%。 羟丙甲纤维素（hydroxypropylmethyl cellulose,HPMC） 为白色粉末，无臭无味，对光、热、湿均有相当的稳定性，是一种最为常用的薄膜衣材料，能溶于水及部分极性有机溶剂，在冷水中能溶胀形成粘性溶液。不溶于乙醇、乙醚和氯仿，但溶于10%-80%的乙醇溶液或甲醇与二氯甲烷的混合液。 制备HPMC水溶液时，最好先将HPMC加入到总体积1/5-1/3的热水（80 -90 ）中，充分分散与水化，然后在冷却条件下，不断搅拌，加冷水至总体积。 HPMC作为粘合剂，常用浓度为2%-5%。 HPMC作为粘合剂的特点是崩解迅速、溶出速率快。 糖浆：蔗糖的水溶液，其粘性较强，适用于质地疏松、弹性较强的植物性药物及质地疏松和易失结晶水的化学药物，常用其50%-70%（g/g）的水溶液。 当蔗糖浓度高达70% （g/g）时，在室温时已是过饱和溶液，只能在热时使用，否则易析出结晶。 强酸或强碱性药物能引起蔗糖的转化而产生引湿性，不利于压片，故制颗粒时不宜采用。 糖粉为干燥粘合剂。 蔗糖有一定的吸湿性，其吸湿性与纯度有关，纯度差的吸湿性更强。 有时与淀粉浆合用以增强粘合力，有时也用蔗糖粉末与原料混合后再加水润湿制粒。 羧甲纤维素钠（carboxymethycellulose sodium CMC-Na） 是纤维素的羧甲基醚化物，不溶于乙醇、氯仿等有机溶媒；溶于水时，最初粒子表面膨化，然后水分慢慢地浸透到内部而成为透明的溶液，但需要的时间较长，最好在初步膨化和溶胀后加热至60 70 ，可大大加快其溶解过程。 常用浓度为1%-2%。 在药剂中应用最多的是取代度等于0.7的产品，可溶于60%的乙醇液。 淀粉浆：俗称淀粉糊，适合作对湿热稳定的药物的粘合剂，一般浓度为5%-30%，10%为最常用。制法有两种：冲浆法、煮浆法。 冲浆法：系将淀粉先加少量（1-1.5倍）冷水，搅拌，再冲入全量的沸水，不断搅拌至成半透明糊状。此法操作方便，适于大量生产。 煮浆法：向淀粉中徐徐加入全量冷水搅匀后加热并不断搅拌至糊状即得。此法不宜用直火加热，以免底部焦化混入黑点影响外观。此法在生产中已少用。 淀粉浆能均匀地润湿物料，不易出现局部过湿的现象，且有良好的粘合作用，是应用较广泛的粘合剂。 玉米淀粉完全“糊化”（糊化是指淀粉受热后形成均匀糊状物的现象）的温度是77 。 胶浆：常用10%-20%的明胶溶液和10%-25%的阿拉伯胶溶液等。适用于容易松散及不能用淀粉浆制粒的药物。 其他纤维素衍生物 甲基纤维素（MC）：可溶于水，成为粘稠性较强的胶浆。但应注意：当蔗糖或电解质达一定浓度时本品会析出沉淀。 乙基纤维素（EC）：溶于乙醇中，主要用作缓释制剂的粘合剂，常用的浓度为2%-10%。可用其乙醇溶液作为对水敏感的药物的粘合剂，但应注意本品的粘性较强且在胃肠液中不溶解，会对片剂的崩解及药物的释放产生阻滞作用。目前，常用于缓、控释制剂中（骨架型或膜控释型）。 羧丙基纤维素（ hydroxypropyl cellulose HPC） 是纤维素的羟丙基醚化物，含羟丙基53.4%77.5%（含7%19%的为低取代羟丙基纤维素L-HPC，常作崩解剂）。白色粉末，易溶于冷水，加热至50 发生胶化或溶胀现象； 可溶于甲醇、乙醇、异丙醇和丙二醇中。 本品可作湿法制粒的粘合剂，也可作为粉末直接压片的粘合剂。10、 粘合剂的选择与哪些因素有关与原辅料本身的性质有关：如原料粉末细，质地疏松，在水中溶解度小，原料本身粘性差，粘合剂的用量要多些。反之，用量少些。对湿热不稳定的药物，考虑粘合剂及粘合剂的溶媒。选用无水、干燥温度低的粘合剂及其溶媒。与混合时间有关：在制软材时混合时间起长，软材的粘性起大，制出的颗粒起硬。与粘合剂浓度有关：在其它工艺条件不变的情况下，粘合剂浓度越大制出的颗粒越硬。当辅料在处方中的用量占80%以上时，在不影响主药性质的前提下，应重点考虑辅料的特性来选用粘合剂。如用蔗糖作辅料，其用量达到80%以上时，就要考虑到“蔗糖遇水粘性变较强”的特性，选用非水溶媒来溶解粘合剂（只溶于水不溶于有机溶媒的粘合剂就不适用） ，降低颗粒之间的粘性，相对增强颗粒内部的粘性。举例：阿奇霉素颗粒剂：处方中蔗糖的比例超过80%，用95%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的成粒性比用20%乙醇配制5%PVPK30作粘合剂制粒时的效果好，前者一次性成粒可达90%，后者一次性成粒只有50%。同一粘合剂，选用不同溶媒时其粘性和制粒效果不一样。对于粘性过强的物料，可采用“先加乙醇润湿分散、再加粘合剂”的方法使制粒时成粒效果更好。如：在再林颗粒剂、阿奇霉素颗粒中就采用此方法，效果较好。根据原辅料性质，可采用两种粘合剂制粒。如：在再林颗粒剂中采用“先加乙醇润湿分散、再加CMC-Na粘合剂、最后加糖浆”进行制粒。11、 筛网的选择（1） 尼龙丝筛网：不影响药物的稳定性、有弹性，适用于“湿而不太粘但成粒好”的软材制颗粒。当软材较粘时，过筛慢，软材经反复搓、拌，制成的颗粒的硬度较大，尼龙筛网易断。（2）镀锌铁丝筛网：可用于较粘的软材制颗粒，但易有金属屑（断的铁丝）带入颗粒，还可能影响某些药物的稳定性。可在设备的关键位置加装磁铁吸附断的铁丝，效果也不错。（3）不锈钢筛网：质量好的纯的不锈钢筛网制粒效果较好，但易有断的不锈钢丝带入颗粒，且不能用磁铁吸附。（4）板块筛网：可解决有金属屑带入颗粒的问题，但价格贵、制颗速度慢。采用摇摆式颗粒机制湿颗粒时，筛网安装的松紧程度对颗粒质量有什么影响？如果制粒时筛网安装的比较松，滚筒往复转动搅拌揉动时，可增加软材的粘性、制得的湿颗粒粗而紧。反之，制得的颗粒细而松。所以在生产中安装筛网的松紧要适度。12、 高粘度水溶性药物制粒药物易溶于水、粘度大、含量高（70），30%中除了PVPP和滑石粉，剩下都是MCC了。采用粉末直接压片，太粘根本没法制粒。建议：主药遇水发粘。建议其它30的辅料中加入一些疏水性辅料，如碳酸钙、磷酸氢钙等，比例在20左右。如果是湿法制粒，制粒时加入些硬脂酸镁可使制粒顺利（在颗粒表面形成疏水性膜，防止粘连）。建议：把MCC换成疏水性辅料试试，另外可以加入些硬脂酸镁。建议：如果湿法制粒，以无水乙醇制粒，可防粘冲（片剂的表面被冲头粘去一薄层或一小部分，造成片面粗糙不平或有凹痕的现象，一般即为粘冲）和颗粒流动性不好，如果制粒太粘，可加入硬镁或滑石粉等，以疏水性物质溶于无水乙醇制粒。 建议：由于含有大量水溶性浸膏，因此压片颗粒较硬，崩解差，这是中药片剂的主要缺点，我们实验室解决的办法是在制粒过程中加入10-20%的微粉硅胶，3-5%羧甲基淀粉钠，70%-90%乙醇制粒，加入硬脂酸镁或微粉硅胶调整颗粒的休止角，压片，素片崩解时间一般在20分钟以下，最好的可以达到10分钟以下。建议：因为药物粘性大含量高，湿法制粒一般很难，而且流动性不会好，所以加微粉硅胶和硬脂酸镁是比较好的选择（2微粉硅胶2硬脂酸镁合用作助流剂）。建议：如要增加处方的流动性，可以试一下微分硅胶，效果相当不错！也可以硬脂酸镁+滑石粉的适当组合。（0.33的硬脂酸镁、24的滑石粉两者合用可以很好的增加流动性，2硬脂酸镁4滑石粉合用作助流剂）建议：推荐使用德国JRS的硬脂酸富马酸钠,因为两者的助流效果相当,但硬脂酸镁不会溶解,而硬脂酸富马酸钠是水溶性的,这样的话就不会影响你的溶出等问题了.加的量问题相对就没有这么苛刻,不过用量还是要控制。13、 各种辅料的作用l PVPP片剂崩解剂l 滑石粉抗粘剂，主要的功能是防止粘冲，使用的量占整个处方的百分之三以上。防静电，有利于压片（防止粘冲、涩冲），l MCC微晶纤维素，广泛应用于药物制剂，主要在口服片剂和胶囊中用作稀释剂和粘合剂，不仅可用于湿法制粒也可用于干法直接压片。还有一定的润滑和崩解作用。l 微粉硅胶白色或乳白色的均匀粉末，比表面积大，具有极强的吸附作用。用途：主要用作润滑剂、抗粘剂、助流剂。特别适宜油类、浸膏类药物的制粒，制成的颗粒具有很好的流动性和可压性。近年来，分散片广泛采用微粉硅胶作为助流剂，可在制粒压片或粉末直接压片中有效地改善颗粒或粉末的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著提高难溶性药物的崩解与溶出速率。 助流剂一般使用微粉硅胶，为效果良好的助流剂，因堆密度太小，用量一般不超过3%。l 疏水性辅料碳酸钙、磷酸氢钙l 硬脂酸镁在颗粒表面形成疏水性膜，防止粘连。硬脂酸镁的主要作用为抗粘，一般是用做润滑剂，助流效果有限，一般用量在1%以下，因硬脂酸镁为疏水性，因此用量过多会影响片剂的崩解。硬脂酸镁在处方中的助流效果不明显，而主要的作用是在于润滑作用，减少药片与冲头和冲模的磨擦力，使片面光滑美观。硬脂酸作为润滑剂的使用剂量一般不超过百分之一，使用上百分之二后就有一定的缓释作用。l 硬脂酸富马酸钠推荐使用德国JRS的硬脂酸富马酸钠,因为与硬脂酸镁的助流效果相当,但硬脂酸镁不会溶解,而硬脂酸富马酸钠是水溶性的,这样的话就不会影响你的溶出等问题了。l 可编辑范本