麻醉药物与肝脏.ppt
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1、麻醉药物与肝脏2021/3/29 星期一1肝功能异常影响药物代谢2021/3/29 星期一2BUT!WHY?HOW?2021/3/29 星期一3肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢和处置中起着肝脏在药物(或外源性毒物)的代谢和处置中起着十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物十分重要的作用,大多数药物和毒物在肝内经生物转化作用而排出体外。转化作用而排出体外。肝脏的病理状态可以影响药肝脏的病理状态可以影响药物在体内的代谢过程物在体内的代谢过程,从而影响药物的疗效和不良,从而影响药物的疗效和不良反应。反应。另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以另一方面,药物的代谢过程中的产物,可以造成肝损害。造成
2、肝损害。药物在肝内所进行的生物转化过程,药物在肝内所进行的生物转化过程,可分为两个阶段:可分为两个阶段:氧化、还原和水解反应;氧化、还原和水解反应;结结合作用。合作用。肝脏的药物代谢作用2021/3/29 星期一4(一)第一相反应第一相反应多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微多数药物的第一相反应在肝细胞的光面内质网(微粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧粒体)处进行。此系由一组药酶(又称混合功能氧化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性化酶系)所催化的各种类型的氧化作用,使非极性脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从脂溶性化合物产生带氧的极性基因(如羟基),从而增加其
3、水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还而增加其水溶性。有时羟化后形成的不稳定产物还可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。其反应可进一步分解,脱去原来的烷基或氨基等。其反应可概括如下:可概括如下:2021/3/29 星期一5 药物代谢的第一相反应,主要在药物代谢的第一相反应,主要在肝细胞的光面内肝细胞的光面内质网(微粒体)进行质网(微粒体)进行,此过程系由一组混合功能氧化酶系,此过程系由一组混合功能氧化酶系(又称药酶)所催化促进,其中最重要的是(又称药酶)所催化促进,其中最重要的是P450P450和有关的和有关的辅酶类。辅酶类。P450P450酶系包括二个重要的蛋白质组分:含铁的血酶系包括二个重要
4、的蛋白质组分:含铁的血红素蛋白和黄素蛋白,后者能从红素蛋白和黄素蛋白,后者能从NADPHNADPH将电子转移至将电子转移至P450P450底物复合体。药物与底物复合体。药物与P450P450结合位点与血红素分子非常接近,结合位点与血红素分子非常接近,有利于电子的转移。药物与氧化型有利于电子的转移。药物与氧化型P450P450结合,此时血红素结合,此时血红素的铁为三价铁(的铁为三价铁(Fe3+Fe3+),通过),通过NADPHNADPH还原酶的作用,将还原酶的作用,将NADPHNADPH的电子转移给的电子转移给P450P450,使其还原,血红素铁成二价,使其还原,血红素铁成二价(Fe2+Fe2+
5、)。还原型的)。还原型的P450P450药物复合物与氧分子作用,成为药物复合物与氧分子作用,成为含氧复合物,并接受含氧复合物,并接受NADPHNADPH所提供的电子,与氧生成所提供的电子,与氧生成H H2 2O O,同时药物也被氧化,同时药物也被氧化,P450P450又成为氧化型(又成为氧化型(Fe3+Fe3+)。如此反)。如此反复循环,使药物进行第一相的代谢。复循环,使药物进行第一相的代谢。2021/3/29 星期一6一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,一般说来,药物经过第一相的氧化、还原等作用,变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过变为极性和水溶性较高而活性低的代谢物,再经过
6、第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。第二相的结合作用,通过胆汁或尿液排到体外。但但有些药物,在有些药物,在P450P450药酶作用下,转化为对肝细胞肝药酶作用下,转化为对肝细胞肝毒性的代谢物。毒性的代谢物。2021/3/29 星期一7(二)第二相反应(二)第二相反应 药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,药物经过第一相反应后,往往要通过结合反应,分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫分别与极性配体如葡萄糖醛酸、硫酸、甲基、乙酰基、硫基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作基、谷胱甘肽、甘氨酸、谷酰胺等基因结合。通过结合作用,不仅用,不仅遮盖了药物分子上某些功能基
7、因遮盖了药物分子上某些功能基因,而且还可改变,而且还可改变其理化性质,其理化性质,增加其水溶性增加其水溶性,通过胆汁或尿液排出体外。,通过胆汁或尿液排出体外。药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛药物结合作用的相对能力也有不同,如葡萄糖醛酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和酸结合、乙酰化和甲基化是高能力组,甘氨酸、谷酰胺和硫酸结合为低能力组。例如,与硫酸结合通常是代谢苯环硫酸结合为低能力组。例如,与硫酸结合通常是代谢苯环化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利化合物的主要途径之一,但它有一定的限度,可能是可利用的用的“活性硫酸盐活性硫酸盐”(PAPSPAPS)含量有
8、一定的限度。如低剂)含量有一定的限度。如低剂量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡量的扑热息痛,主要是与硫酸结合,高剂量时则主要与葡萄糖醛酸结合;很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通萄糖醛酸结合;很大剂量时,由于结合能力耗竭,可能通过第一种途径,生成过第一种途径,生成N-N-羟基衍生物,造成肝损害。羟基衍生物,造成肝损害。2021/3/29 星期一8 除了药物的生物转化外,肝脏对药物代谢的第二除了药物的生物转化外,肝脏对药物代谢的第二个重要功能是将药物从胆汁排泄。一般来说,分子量大于个重要功能是将药物从胆汁排泄。一般来说,分子量大于400-500400-500的化合物,主要直接从的
9、化合物,主要直接从胆汁排泄胆汁排泄。分子量小于。分子量小于300300的物质进入血液,从的物质进入血液,从肾脏排出肾脏排出。从胆汁排出的药物,大多是已经通过第一相和第二相生物从胆汁排出的药物,大多是已经通过第一相和第二相生物转化后已形成的结合代谢物,但也有少数未经转变或仍呈转化后已形成的结合代谢物,但也有少数未经转变或仍呈活性状态的药物。肝脏对后者的排泄能力,直接影响到该活性状态的药物。肝脏对后者的排泄能力,直接影响到该药在血液内的浓度药在血液内的浓度。经胆汁排入肠道的结合代谢产物,为经胆汁排入肠道的结合代谢产物,为高度水溶性,不易从肠道吸收,随同粪便一起排出体外。高度水溶性,不易从肠道吸收,
10、随同粪便一起排出体外。但有些代谢物,在肠壁或细菌的某些水解酶(如葡萄糖醛但有些代谢物,在肠壁或细菌的某些水解酶(如葡萄糖醛酸苷酶)的作用下,去掉结合物,又成为脂溶性,可以从酸苷酶)的作用下,去掉结合物,又成为脂溶性,可以从肠黏膜吸收,进入门静脉系统,形成肠黏膜吸收,进入门静脉系统,形成“肠肝循肠肝循”,使药物,使药物作用的时间延长。另外,在肾功能减退时,肝脏对药物的作用的时间延长。另外,在肾功能减退时,肝脏对药物的排泄可能是一个重要的代偿手段。排泄可能是一个重要的代偿手段。肝脏对药物的排泄2021/3/29 星期一9肝脏疾病时,除了肝脏的药酶系和结合作用的改变肝脏疾病时,除了肝脏的药酶系和结合
11、作用的改变可以影响药物代谢外,还有其他一些重要的因素亦可以影响药物代谢外,还有其他一些重要的因素亦影响药物代谢和血浓度,包括影响药物代谢和血浓度,包括肝脏的有效血流量肝脏的有效血流量,肝细胞对药物的摄取和排出肝细胞对药物的摄取和排出,有效肝细胞的总数有效肝细胞的总数,门门-体血液分流体血液分流,胆道畅通情况胆道畅通情况,血浆蛋白浓度和血浆蛋白浓度和药物的吸收药物的吸收等。等。肝脏疾病对药物代谢的影响2021/3/29 星期一10药物通过肝脏的药物通过肝脏的总消除率总消除率(包括与肝组织结合、肝(包括与肝组织结合、肝脏代谢及胆汁排泄的速率),可用药物进出肝脏的脏代谢及胆汁排泄的速率),可用药物进
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