精细有机合成单元反应与合成设计第八章.pptx

精细有机合成单元反应与合成设计第八章第八章第八章 缩合反应缩合反应 缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生缩合一般系指两个或两个以上分子间通过生成新得碳碳、碳杂原子或杂原子杂原子键成新得碳碳、碳杂原子或杂原子杂原子键,从而形成较大得单一分子得反应从而形成较大得单一分子得反应,缩合反应通常缩合反应通常伴随脱去某一种简单分子。伴随脱去某一种简单分子。1、按参与缩合反应得分子异同、按参与缩合反应得分子异同;2、按缩合反应发生于分子内或分子间、按缩合反应发生于分子内或分子间;3、按缩合反应产物就是否成环、按缩合反应产物就是否成环;4、按缩合反应得历程、按缩合反应得历程;5、按缩合反应中脱去得小分子。、按缩合反应中脱去得小分子。8、1 醛酮缩合反应醛酮缩合反应 含有活泼含有活泼-氢得醛或酮在碱或酸得催化作用氢得醛或酮在碱或酸得催化作用下生成下生成-羟基醛或羟基醛或-羟基酮得反应统称为羟基酮得反应统称为Aldol缩缩合反应。合反应。Aldol缩合反应一般都采用碱催化法。最常缩合反应一般都采用碱催化法。最常用得碱性催化剂就是氢氧化钠水溶液用得碱性催化剂就是氢氧化钠水溶液,有时也用到有时也用到氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氧氧化钙以及醇氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钡、氧氧化钙以及醇钠和醇铝等。钠和醇铝等。8、1、1 羟醛缩合反羟醛缩合反应应 以乙醛得自身缩合为例以乙醛得自身缩合为例,她在碱得作用下先脱质她在碱得作用下先脱质子生成碳阴离子子生成碳阴离子,后者再与另一分子乙醛中得羰基碳后者再与另一分子乙醛中得羰基碳原子发生亲核加成反应而生成原子发生亲核加成反应而生成3-羟基丁醛羟基丁醛(外文名外文名Aldol)。在酸催化下缩合首先形成正碳离子在酸催化下缩合首先形成正碳离子,然后与另一然后与另一分子发生亲电加成。分子发生亲电加成。增塑剂增塑剂2-乙基己醇乙基己醇 两种都具有两种都具有-氢得不同得醛氢得不同得醛,在稀碱催在稀碱催化下化下,除了同一种醛本身分子间发生醇醛缩合除了同一种醛本身分子间发生醇醛缩合外外,相互之间还可以反应相互之间还可以反应,共生成四种不同产共生成四种不同产物。例如在稀碱催化作用下乙醛与丙醛作用物。例如在稀碱催化作用下乙醛与丙醛作用,生成下列四种产品生成下列四种产品:大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点 甲醛与含有活泼氢得化台物以及胺进行缩合反甲醛与含有活泼氢得化台物以及胺进行缩合反应应,结果活泼氢被胺甲基取代。该反应称为氨甲基结果活泼氢被胺甲基取代。该反应称为氨甲基化反应化反应,也叫迈尼许反应。也叫迈尼许反应。8、1、2 胺甲基胺甲基化化 这种反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行这种反应一般在水、醇或醋酸溶液中进行,甲醛甲醛可由多聚甲醛在酸性催化下解聚提供可由多聚甲醛在酸性催化下解聚提供;含活泼氢得化含活泼氢得化合物可以就是醛、酮、羧酸、酯、酚等合物可以就是醛、酮、羧酸、酯、酚等,甚至含有芳甚至含有芳环体系得活泼氢化合物也可以环体系得活泼氢化合物也可以;胺一般就是用仲胺得胺一般就是用仲胺得盐酸盐盐酸盐,如二甲胺、六氢吡啶等。如二甲胺、六氢吡啶等。通过此反应可以制备通过此反应可以制备-氨基酮。如苯乙酮氨基酮。如苯乙酮与甲醛及二甲胺盐酸盐反应可得与甲醛及二甲胺盐酸盐反应可得-二甲胺基苯二甲胺基苯丙酮得盐酸盐。丙酮得盐酸盐。抗疟疾药常洛林抗疟疾药常洛林8、2 醛酮与羧酸缩合醛酮与羧酸缩合 芳香醛与酸酐在碱性催化剂作用下缩台芳香醛与酸酐在碱性催化剂作用下缩台,生成生成-芳基丙烯酸类化合物得反应称为铂金芳基丙烯酸类化合物得反应称为铂金(Pekin)反反应。也称肉桂酸合成。例如应。也称肉桂酸合成。例如 该反应使用得碱性催化剂一般就是与酸酐相该反应使用得碱性催化剂一般就是与酸酐相应得脂肪酸盐应得脂肪酸盐,其碱性较弱其碱性较弱,酸酐中得酸酐中得-氢原子氢原子活性也较弱活性也较弱,所以肉桂酸合成反应时间较长所以肉桂酸合成反应时间较长,温度温度较高较高(150200),产率不够理想。产率不够理想。若采用芳醛和丙二酸在有机碱得催化作用下进若采用芳醛和丙二酸在有机碱得催化作用下进行缩合行缩合,则由于丙二酸中亚甲基上得氢原子较活泼则由于丙二酸中亚甲基上得氢原子较活泼,可以在较低温度下顺利进行缩合可以在较低温度下顺利进行缩合,产率很高。产率很高。例如例如,胡椒醛与丙二酸在吡啶及六氢吡啶得催胡椒醛与丙二酸在吡啶及六氢吡啶得催化作用下生成胡椒丙烯酸化作用下生成胡椒丙烯酸,产率达产率达8590。尽管肉桂酸合成存在一定得缺点尽管肉桂酸合成存在一定得缺点,但由于肉但由于肉桂酸合成法原料便宜易得桂酸合成法原料便宜易得,所以在工业生产上还经所以在工业生产上还经常使用。常使用。例如糠醛与乙酸酐在乙酸钠得催化作用下例如糠醛与乙酸酐在乙酸钠得催化作用下,经肉桂酸合成可制得呋喃丙烯酸经肉桂酸合成可制得呋喃丙烯酸,就是医治血吸虫就是医治血吸虫病得呋喃丙胺药物得原料。病得呋喃丙胺药物得原料。又如香豆素又如香豆素,她就是至要得香料她就是至要得香料,也就是利也就是利用肉桂酸合成法制取得。水杨醛与乙酸酐在用肉桂酸合成法制取得。水杨醛与乙酸酐在乙酸钠得作用下乙酸钠得作用下,仅一步反应得到香豆素仅一步反应得到香豆素,即即香豆酸得内酯。香豆酸得内酯。8、2、2 醛酮与醛酮与-卤代羧酸酯缩合卤代羧酸酯缩合 醛或酮在强碱醛或酮在强碱(如醇钠、氨基钠等如醇钠、氨基钠等)得作用得作用下下,和和-卤代酸酯反应卤代酸酯反应,缩合生成缩合生成,-环氧羧酸酯环氧羧酸酯,这个反应称达村斯反应。这个反应称达村斯反应。,-环氧羧酸酯得酯基在很温和得条件下环氧羧酸酯得酯基在很温和得条件下便可水解除去便可水解除去,生成相应得生成相应得,-环氧羧酸。该环氧羧酸。该酸很不稳定酸很不稳定,受热后失去二氧化碳受热后失去二氧化碳,变为醛或变为醛或酮得烯醇。因此酮得烯醇。因此,在制备醛酮时有一定得用途。在制备醛酮时有一定得用途。8、3 醛酮与醇缩合反应醛酮与醇缩合反应 醛或酮在酸性催化剂作用下醛或酮在酸性催化剂作用下,很容易和两分很容易和两分子醇缩合子醇缩合,并失水变为缩醛或缩酮类化合物。并失水变为缩醛或缩酮类化合物。环状缩酮环状缩酮前列腺素前列腺素E2前列腺素前列腺素E2缩酮缩酮四、四、Witting反应反应(维狄希反应维狄希反应)叶立德(音译Ylide):就就是正负电荷在相邻原子得内盐。磷叶立德Witting试剂 Witting反应:Witting试剂与醛、酮得反应。特点:具有高度选择性而不发生重排。C=O转变为C=C。烯烃中双键得位置可由醛、酮分子中羰基位置确定。主要用途就是合成烯烃类化合物。烯烃得立体化学即顺、反异构体不能准确预测。魏悌希魏悌希魏悌希魏悌希(Wittig)(Wittig)发现得此反应对有机合成作出了巨大得发现得此反应对有机合成作出了巨大得发现得此反应对有机合成作出了巨大得发现得此反应对有机合成作出了巨大得贡献贡献贡献贡献,特别就是在维生素类化合物得合成中具有重要得意义特别就是在维生素类化合物得合成中具有重要得意义特别就是在维生素类化合物得合成中具有重要得意义特别就是在维生素类化合物得合成中具有重要得意义,为此她获得了为此她获得了为此她获得了为此她获得了19791979年得诺贝尔化学奖年得诺贝尔化学奖年得诺贝尔化学奖年得诺贝尔化学奖(1945(1945年年年年4343岁发现岁发现岁发现岁发现,1953,1953年系统得研究了魏悌希反应年系统得研究了魏悌希反应年系统得研究了魏悌希反应年系统得研究了魏悌希反应,82,82岁获奖岁获奖岁获奖岁获奖)。8、4 酯缩合反应酯缩合反应 酯缩酯缩合反应系指以羧酸酯为亲电试剂合反应系指以羧酸酯为亲电试剂,在碱在碱性催化剂作用下性催化剂作用下,与含活泼甲基或亚甲基羰基化与含活泼甲基或亚甲基羰基化合物得负碳离子缩合而生成合物得负碳离子缩合而生成-羰羰基类化合物得反基类化合物得反应应,总称为克莱森缩合反应。总称为克莱森缩合反应。典型典型实例就是两分子乙酸乙例就是两分子乙酸乙酯在无水乙醇在无水乙醇钠得催化作用下得催化作用下缩合合,生成乙生成乙酰乙酸乙乙酸乙酯。酯酯缩合可分合可分为同同酯自身自身缩合和异合和异酯交叉交叉缩合两合两类。(1)同同酯自身自身缩合合反应机理反应机理 只有一个只有一个-H,必须用强碱作催化剂必须用强碱作催化剂,才能使反才能使反应进行。应进行。在强碱作用下酯缩合得反应机理在强碱作用下酯缩合得反应机理(2)异酯交叉缩合异酯交叉缩合 两种不同得酯两种不同得酯,其中一个不含其中一个不含-H。(3)分子内酯缩合分子内酯缩合(Dieckmann缩合缩合)建立五、六元脂环系建立五、六元脂环系 环化方向环化方向 含两种不同含两种不同-H时时,酸性较大得酸性较大得-H优先被碱夺去。优先被碱夺去。狄狄 克克 曼曼 酯酯 缩缩 合合 反反 应应 二元酸酯若分子中得酯基被四个以上得碳原子隔开时二元酸酯若分子中得酯基被四个以上得碳原子隔开时,就就发生分子中得酯缩合反应发生分子中得酯缩合反应,形成五员环或更大环得酯形成五员环或更大环得酯,这种环这种环化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。化酯缩合反应称为狄克曼酯缩合。实例实例 1实例实例 2实例实例 3(4)酮酮 酯酯 缩缩 合合从理论上分析从理论上分析,有可能生成四种化合物。有可能生成四种化合物。1mol酮与酮与1mol酯进行混合缩合酯进行混合缩合,就得就得到到-二酮类化合物。因为酮得二酮类化合物。因为酮得-活泼氢一活泼氢一般比酯得般比酯得-活泼氢活泼活泼氢活泼,故在碱性催化剂作故在碱性催化剂作用下用下,酮应首先形成负碳离子酮应首先形成负碳离子,然后与酯得碳然后与酯得碳基进行亲核加成基进行亲核加成,缩合反应得结果就是酮得缩合反应得结果就是酮得-碳原子酰基化。碳原子酰基化。酮得酮得-H比酯得比酯得-H活泼。活泼。NaHEtO-EtO-NaHH2OH2OH2OH2O-CO实例实例 4实例实例 5发生分子内酮酯缩合时发生分子内酮酯缩合时,总就是倾向于形成五元环、六元环。总就是倾向于形成五元环、六元环。凡有酯参与得缩合反应统称凡有酯参与得缩合反应统称Claisen酯缩合反应。酯缩合反应。两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成两分子酯在碱作用下失去一分子醇形成-羰基酯。羰基酯。酯缩合酯缩合(Claisen酯缩合酯缩合)反应反应 1)酯缩合酯缩合 2)交叉酯缩合交叉酯缩合 3)分子内酯缩合分子内酯缩合(Dieckmann缩合缩合)建立五、六元脂环系建立五、六元脂环系 两种不同得酯两种不同得酯,其中一个不含其中一个不含-H。环化方向环化方向 含两种不同含两种不同-H时时,酸性较大得酸性较大得-H优先被碱夺去。优先被碱夺去。酮得酮得-H比酯得比酯得-H活泼。活泼。4)酮酯缩合酮酯缩合 芳醛得芳醛得-羟烷基化羟烷基化(安息香缩合安息香缩合):):芳醛在含水乙芳醛在含水乙醇中醇中,以氰化钠以氰化钠(钾钾)为催化剂为催化剂,加热后发生双分子缩合生加热后发生双分子缩合生成成-羟基酮。羟基酮。机理机理(关键关键:如何来制造一个碳负离子如何来制造一个碳负离子)一、安息香缩合一、安息香缩合8、5 其她缩合其她缩合 当当R R为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称得为吸电子基团时有利于反应但不能生成对称得-羟基酮羟基酮,能与苯甲醛反应生成不对称得能与苯甲醛反应生成不对称得-羟基酮、如羟基酮、如:醛或酮与醛或酮与-卤代酸酯和锌在惰性溶剂中卤代酸酯和锌在惰性溶剂中反应反应,水解后得到水解后得到-羟基酸酯。羟基酸酯。Reformatsky(雷福尔马特斯基雷福尔马特斯基)反应反应机理机理二、与格氏试剂加成二、与格氏试剂加成 格氏试剂就是较强得亲核试剂格氏试剂就是较强得亲核试剂,非常容易与醛、非常容易与醛、酮进行加成反应酮进行加成反应,加成得产物不必分离便可直接水解加成得产物不必分离便可直接水解生成相应得醇。这就是实验室制备醇常用得方法。生成相应得醇。这就是实验室制备醇常用得方法。制伯醇制伯醇制伯醇制伯醇在格氏试剂烃基上增加一个碳原子在格氏试剂烃基上增加一个碳原子 在格氏试剂烃基上一次增加两个碳原子在格氏试剂烃基上一次增加两个碳原子 制仲醇制仲醇制仲醇制仲醇b、甲酸酯与格氏试剂反应甲酸酯与格氏试剂反应醛活性大于酯。醛活性大于酯。甲酸酯甲酸酯 格氏试剂格氏试剂=1 2(mol)c、一取代环氧乙烷与格氏试剂反应一取代环氧乙烷与格氏试剂反应制叔醇制叔醇制叔醇制叔醇a、格氏试剂与酮反应格氏试剂与酮反应b、格氏试剂与羧酸酯反应格氏试剂与羧酸酯反应例例例例 一氧化碳和氢与烯烃在催化剂得存在和压力下生成比一氧化碳和氢与烯烃在催化剂得存在和压力下生成比原来所用烯烃多一个碳原子得脂肪醛得过程原来所用烯烃多一个碳原子得脂肪醛得过程,所以又称所以又称“醛醛化化(反应反应)”或或“氢甲酰化反应氢甲酰化反应”hydroformylation)。三、羰基合成三、羰基合成 有活泼亚甲基化合物形成得碳负离子有活泼亚甲基化合物形成得碳负离子,对对,-不饱和不饱和羰基化合物得碳碳双键得亲核加成羰基化合物得碳碳双键得亲核加成,就是活泼亚甲基化物就是活泼亚甲基化物烷基化得一种重要方法烷基化得一种重要方法,该反应称为该反应称为Michael反应。反应。四、四、Michael反应反应迈克尔加成反应迈克尔加成反应 其中其中X、Y、Z为吸电子基为吸电子基,如一如一NO2、一、一CN、一一COOR、一、一CHO、一、一COR等。等。机理机理 甲醛甲醛(或其她醛或其她醛)与烯烃在酸催化下缩合成与烯烃在酸催化下缩合成1,3-二醇或其环状缩醛二醇或其环状缩醛(1,3-二氧六环二氧六环)得反应称普得反应称普林斯林斯(Prins)反应反应:1、普林斯普林斯(Prins)缩合缩合8、5 烯键参与得缩合反应烯键参与得缩合反应如果用如果用HCl作催化剂则生成作催化剂则生成8 8、5 5、2 2 环加成反应环加成反应Diels-AlderDiels-Alder反应反应(双烯合成双烯合成)反应物活性反应物活性:电子从丁二烯流向乙烯电子从丁二烯流向乙烯,因此带因此带有吸电子基团得亲双烯体得活性高。如有吸电子基团得亲双烯体得活性高。如: