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药物效应动力学临床Drugs Living organisms防治作用与不良反应防治作用与不良反应PharmacodynamicsPharmacokinetics吸收、分布、代谢、排泄吸收、分布、代谢、排泄学习目标学习目标掌掌握握:药药物物得得治治疗疗作作用用、不不良良反反应应及及类类型型、副副反反应应、毒毒性性反反应应、变变态态反反应应、药药物物得得量量效效关关系系、ED50、LD50、效效能能、效效价价强强度度、治治疗疗指指数数、亲亲与与力力、内在活性、激动药、拮抗药。内在活性、激动药、拮抗药。熟熟悉悉:后后遗遗效效应应、继继发发反反应应、特特异异质质反反应应、安安全全范范围围、量量反反应应、质质反反应应、受受体体与与配配体体得得概概念念、受受体得调节。体得调节。了解了解:受体得类型、第二信使。受体得类型、第二信使。第一节第一节 药物作用得基本规律药物作用得基本规律一、药物作用与效应一、药物作用与效应1 1、药理作用药理作用:药物与生物体作用部位药物与生物体作用部位(靶位靶位)反应得反应得过程。对机体细胞得初始作用过程。对机体细胞得初始作用(动因动因)选择性选择性(selectivityselectivity)特异性特异性(specificityspecificity)化学反应得专一性化学反应得专一性 2 2、药理效应药理效应:引起得机体反应引起得机体反应(结果结果)机体器官原有功能水平得改变机体器官原有功能水平得改变 兴奋兴奋 (Excitation)(Excitation):功能增强功能增强 抑制抑制 (Inhibition)(Inhibition):功能降低功能降低morphine阿阿片片受体受体Ad受体受体二、药物得治疗作用与不良反应二、药物得治疗作用与不良反应(药物得两重性药物得两重性)治疗作用治疗作用:有利于改变病人生理、生化与病有利于改变病人生理、生化与病理过程理过程,使机体恢复正常。使机体恢复正常。1 1、对因治疗对因治疗(etiological treatment)治本治本 2、对症治疗对症治疗(symptomatic treatment)治标治标 3、补充治疗补充治疗(supplementary therapy)替代替代不良反应不良反应凡凡与与用用药药目目得得无无关关,并并为为病病人人带带来来不不适适或或痛痛苦苦得得反反应应称称为为药药物物不不良良反反应应(adverse reaction,ADR)。少少数数较较严严重重而而又又较较难难恢恢复复得得不不良良反反应应称称为为药药源源性性疾疾病病(drug-induced disease)。1、副副作作用用(side effect):亦亦称称副副反反应应,就就是是在在治治疗疗剂剂量量下下出出现现与与治治疗疗目目得得无无关关得得作作用用,就就是是药药物物得得固固有有作作用用。药药理理学学基基础础就就是是药药物物作作用用选选择择性性低低,作作用用范范围围广广所致。所致。唾液分泌唾液分泌 抑制瞳孔括约肌抑制瞳孔括约肌解除迷走神经对解除迷走神经对心脏的抑制心脏的抑制内脏平滑肌松弛内脏平滑肌松弛口干口干扩瞳扩瞳心率心率 解痉解痉 Atropine(M受体阻断药受体阻断药)2、毒性反应毒性反应(toxic reaction):主要就是剂量过大主要就是剂量过大或蓄积过多时发生得危害性反应或蓄积过多时发生得危害性反应,就是药物作用得就是药物作用得延伸。发生原因就是剂量与疗程不当。延伸。发生原因就是剂量与疗程不当。毒性反应可能立即发生毒性反应可能立即发生,称急性毒性称急性毒性;也可能也可能长期蓄积后逐渐发生长期蓄积后逐渐发生,称慢性毒性称慢性毒性,包括特殊毒性包括特殊毒性(致癌、致畸、致突变致癌、致畸、致突变)。3、变态反应变态反应(allergic reaction)亦称过敏反应亦称过敏反应 仅见于少数特异质病人得一种免疫反应仅见于少数特异质病人得一种免疫反应,反应反应性质与原有反应无关性质与原有反应无关,反应得严重程度差异大反应得严重程度差异大,与剂与剂量无关。量无关。皮试！皮试！4、后遗效应后遗效应(After effect)停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存得药理效应。停药后血药浓度下降至阈浓度以下时残存得药理效应。苯巴比妥催眠苯巴比妥催眠 次晨头晕、困倦次晨头晕、困倦;长期用糖皮质激素长期用糖皮质激素肾上腺皮质功能低下肾上腺皮质功能低下,持续数月。持续数月。5、停药反应停药反应 (Withdrawal reaction)突然停药后原有疾病加重突然停药后原有疾病加重,也称反跳现象。也称反跳现象。如长期服用降压药如长期服用降压药,突然停药后血压急剧升高。突然停药后血压急剧升高。6、特异质反应特异质反应(idiosyncrasy)特异质病人对某种药物反应异常增高特异质病人对某种药物反应异常增高,反应性质反应性质与固有得药物作用基础一致与固有得药物作用基础一致,反应严重程度与剂量成反应严重程度与剂量成正比。正比。遗传性遗传性 G-6-PD缺乏者缺乏者 磺胺磺胺 溶血溶血 7、继发反应继发反应(secondary reaction):药物药物治疗作用之后所产生得不良后果治疗作用之后所产生得不良后果,又称为又称为治疗矛盾治疗矛盾,如二重感染。如二重感染。12大家应该也有点累了，稍作休息大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流药物即毒物药物即毒物,权衡利弊权衡利弊,决定取舍决定取舍,正确应用。正确应用。If something is not a poison,it is not a drug、第二节第二节 药物得量效关系与构效关系药物得量效关系与构效关系 量量效效关关系系(dose-effect relationship)药药理理效效应应与剂量在一定范围内成比例关系。与剂量在一定范围内成比例关系。剂剂量量与与其其血血药药浓浓度度成成正正变变关关系系,血血药药浓浓度度与与药药效效成成正正变变关关系系,所所以以常常用用浓浓度度效效应应关关系系,为为临临床用药提供参考。床用药提供参考。一、药物得量效关系一、药物得量效关系 (一一)量反应得量效曲线量反应得量效曲线 量反应量反应(graded response):药理效应就是药理效应就是连续增减得量变连续增减得量变,可用具体数量或最大反应得可用具体数量或最大反应得百分率表示百分率表示,如血压、心率、尿量等。如血压、心率、尿量等。ED50量反应得几个概念量反应得几个概念1、最小有效量最小有效量(浓度浓度,MEC):也称阈剂量也称阈剂量(阈浓度阈浓度)。2、最最大大效效应应(Emax):就就是是指指药药物物所所能能产产生生得得最最大大效应效应,也称效能。也称效能。3、半半最最大大效效应应浓浓度度(EC50):能能引引起起50最最大大效效应得浓度。应得浓度。4、效效价价强强度度(potency):能能引引起起等等效效反反应应(一一般般用用EC50)得相对剂量或浓度。得相对剂量或浓度。剂剂量量达达阈阈值值方产生效应方产生效应在在一一定定剂剂量量范范围围内内,效效应应与与剂量成正比剂量成正比达达最最大大效效应后后增增加加剂量量不不再再增增强效效应最大效最大效应(Emax)药物物浓度度效效应个体差异个体差异(individual variability):药理效应得个体差药理效应得个体差异普遍存在。量效曲线上得任何一点都可以有四个方异普遍存在。量效曲线上得任何一点都可以有四个方向得变异向得变异,即同一剂量可引起不同效应即同一剂量可引起不同效应,而相同得效应而相同得效应又可由不同剂量引起。又可由不同剂量引起。EmaxEmax(二二)质反应得量效曲线质反应得量效曲线质质反反应应(qualitative response):药药理理效效应应用用全全或或无无、阴阴性性或或阳阳性性表表示示,如如存存活活或或死死亡亡、清清醒醒或或睡睡眠等。其实验结果用百分率或频数表示。眠等。其实验结果用百分率或频数表示。质反应量质反应量-效曲线效曲线频数分布曲线频数分布曲线累加量累加量效曲线效曲线反应数反应数()2040608010050 70100200剂量剂量(对数尺度对数尺度)ED50累加量效曲线累加量效曲线:频数分布曲线中每个长方形得累加曲线频数分布曲线中每个长方形得累加曲线频数分布曲线频数分布曲线:100个人得有限剂量分布情况个人得有限剂量分布情况(常态分布常态分布)质反应得频数分布曲线与累加量效曲线质反应得频数分布曲线与累加量效曲线质反质反应得几个概念应得几个概念1、半半数数有有效效量量(ED50)与与半半数数有有效效浓浓度度(EC50):能能使使半半数数(50)个个体体产产生生某某一一效效应应得剂量或浓度得剂量或浓度;2、半数中毒量半数中毒量(TD50):观察指标为中毒观察指标为中毒;3、半半数数致致死死量量(LD50):能能引引起起50%动动物物死亡得剂量。死亡得剂量。4 4、药物安全性评价药物安全性评价 (1)治疗指数治疗指数(therapeutic index,TI)TI=LD50 /ED50 比值越大越安全比值越大越安全,但这一指标并不完全可靠。但这一指标并不完全可靠。(2)安全范围安全范围(margin of safety)ED95 与与LD5之间得距离之间得距离。(3)可靠安全系数可靠安全系数(certain safety factor)LD1/ED99 ,若比值若比值1,说明有效量与致死量有说明有效量与致死量有重叠重叠,不安全。不安全。对数尺度概率药物药物A与药物与药物B得效应与毒性量效曲线得效应与毒性量效曲线,二药得二药得ED50与与LD50相等相等,但毒性不等但毒性不等,B药得毒性大于药得毒性大于A药。药。第三节第三节 药物得作用机制药物得作用机制回答如下问题回答如下问题:药物为什么能起作用？药物为什么能起作用？药物在哪里起作用？药物在哪里起作用？药物如何起作用？药物如何起作用？哪些就是药物得原发作用？哪些就是药物得原发作用？哪些就是药物得继发作用？哪些就是药物得继发作用？改变改变pHpH值值改变渗透压改变渗透压氧化还原氧化还原沉淀蛋白沉淀蛋白表面活性表面活性脂溶性脂溶性螯合作用螯合作用补充补充:如铁、如铁、锌、钙、锌、钙、VitVit等等干扰干扰:5-5-氟尿嘧啶氟尿嘧啶 磺胺磺胺 喹诺酮类喹诺酮类 固醇类固醇类 甲状腺激素甲状腺激素 反义药物反义药物 一般而言一般而言,药理效应就是机体原有功能得改变药理效应就是机体原有功能得改变(整体、系统、器官、细胞、分子各水平整体、系统、器官、细胞、分子各水平),故药物故药物作用机制需从各水平功能去研究。作用机制需从各水平功能去研究。物理化学机制物理化学机制 麻黄碱麻黄碱丙磺舒丙磺舒 如新斯得明、如新斯得明、奥美拉唑、卡奥美拉唑、卡托普利、尿激托普利、尿激酶等酶等钠通道阻滞药钠通道阻滞药钙通道阻滞药钙通道阻滞药钾通道开放药钾通道开放药增强增强:白介素白介素-2-2抑制抑制:环孢素、雷公环孢素、雷公藤、糖皮质激藤、糖皮质激素等素等作用于机体作用于机体细胞得靶点细胞得靶点一、受体与配体一、受体与配体 1、受体受体(receptor):受体就是一类介导细胞受体就是一类介导细胞信号转导得功能蛋白质信号转导得功能蛋白质,能识别周围环境中某种微能识别周围环境中某种微量化学物质量化学物质,首先与之结合首先与之结合,并通过中介得信息放大并通过中介得信息放大系统系统,触发后续得生理反应或药理效应。触发后续得生理反应或药理效应。第四节第四节 药物与受体药物与受体受体得概念受体得概念定位定位:细胞膜或细胞内细胞膜或细胞内;性质性质:蛋白质单体、同多聚体或异多聚体蛋白质单体、同多聚体或异多聚体,有配体有配体结合域与转导信号得功能域结合域与转导信号得功能域;作用作用:特异识别并结合信息分子特异识别并结合信息分子;将信息分子携带将信息分子携带得信号转变成细胞得反应得信号转变成细胞得反应,引起生物学效应。引起生物学效应。结合位点结合位点(binding site):配体与受体大分子中得某一部配体与受体大分子中得某一部位结合位结合,该部位仅占受体得一小部分该部位仅占受体得一小部分,叫做结合位点。叫做结合位点。效应器效应器(effector):受体与配体结合后引发机体某一特受体与配体结合后引发机体某一特定结构产生生物学效应定结构产生生物学效应,该特定结构叫效应器。该特定结构叫效应器。配体配体(ligand):指能与受体特异性结合得活性物质指能与受体特异性结合得活性物质(递质、激素等递质、激素等)。二、受体得特性二、受体得特性1、灵敏性灵敏性:对配体亲与力高对配体亲与力高2、特异性特异性:对配体识别能力强对配体识别能力强3、饱与性饱与性:数量有限数量有限,同类配体竞争同类配体竞争4、可逆性可逆性:与配体得复合物可解离与配体得复合物可解离5、多样性多样性:亚型、分布、各种调节亚型、分布、各种调节6、竞争性竞争性:三、受体类型与细胞内信号转导三、受体类型与细胞内信号转导 1、G-蛋白偶联受体蛋白偶联受体;2、离子通道受体离子通道受体;3、激酶偶联性受体激酶偶联性受体;4、细胞内受体细胞内受体;5、其她类型受体。其她类型受体。G-蛋蛋白白:位位于于细细胞胞膜膜内内侧侧,由由、亚亚单单位位组组成成 亚基具有亚基具有GTP酶活性酶活性,调节相关酶活性。调节相关酶活性。l Gs:激活激活AC cAMP l Gi:抑制抑制AC cAMP 配配体体门门控控离离子子通通道道受体活化受体活化 离子通道开放离子通道开放 膜去极化膜去极化 或超极化或超极化配体门控离子通道受体配体门控离子通道受体离离子子通通道道受受体体 配体与细胞外段结合配体与细胞外段结合 构型改变构型改变 酪氨酸激酶活化酪氨酸激酶活化 残基磷酸化残基磷酸化 激活细胞内蛋白激酶激活细胞内蛋白激酶 DNA、RNA合成加速合成加速 蛋白合成加速蛋白合成加速 产生生物学效应产生生物学效应 EGF、PDGF酪氨酸激酶受体酪氨酸激酶受体Effect 细细胞胞内内受受体体:皮皮质质激激素素、性性激激素素、甲甲状状腺腺激激素、素、Vit、D 四、受体后得信息转导第一信使第一信使:细胞外信息物质细胞外信息物质-激素、神经递质、激素、神经递质、毒素、药物等毒素、药物等;第二信使第二信使:在胞浆内产生得传递信息得物质在胞浆内产生得传递信息得物质-cAMP/cGMP,IP3、DAG、Ca2+等等;第三信使第三信使:发生于细胞核内信息转导得信息物发生于细胞核内信息转导得信息物质质,亦称核起始因子亦称核起始因子AP-1,NF-kB等等四、受体后得信息转导四、受体后得信息转导 1、环磷腺苷环磷腺苷(cAMP)2、环磷鸟苷环磷鸟苷(cGMP):其作用与其作用与 cAMP相反。相反。3、肌醇磷脂肌醇磷脂(PI)4、钙离子钙离子(Ca2+)cAMP、cGMP得第二信使作用得第二信使作用 AC PDE ATP 3,5-cAMP 5-AMP cAMP 1mol/L 基础状态基础状态 cAMP 10mol/L 激活下游蛋白激酶激活下游蛋白激酶 (一一)cAMP得代谢得代谢:AC-cAMP(二)cAMP得信使作用途径得信使作用途径 Gs Gi +-AC cAMP PKA(cAMP依赖性蛋白激酶依赖性蛋白激酶)PKA导致得生理效应导致得生理效应 1 PKA+4 cAMP PKA*底物蛋白底物蛋白 磷酸化磷酸化 细胞代谢细胞代谢 膜蛋白质合成膜蛋白质合成 激素合成激素合成 基因表达基因表达 神经递质合成神经递质合成 突触释放突触释放PLC-IP3DAG五、受体得生理性调节五、受体得生理性调节 1、受体脱敏受体脱敏(receptor desensitization):长期长期应用一种激动药后应用一种激动药后,组织或细胞对激动药得敏感性组织或细胞对激动药得敏感性与反应性下降得现象。就是机体对药物产生耐受性与反应性下降得现象。就是机体对药物产生耐受性得原因之一。得原因之一。特异性脱敏特异性脱敏:仅对一种类型得受体激动药得反仅对一种类型得受体激动药得反应性下降应性下降,对其她类型受体得激动药反应性不变对其她类型受体得激动药反应性不变;非特异性脱敏非特异性脱敏:组织或细胞对一种类型激动药组织或细胞对一种类型激动药脱敏后脱敏后,对其她类型受体激动药也不敏感。对其她类型受体激动药也不敏感。2、受体增敏受体增敏(receptor hypersensitization):就就是是与与受受体体脱脱敏敏相相反反得得一一种种现现象象。可可因因受受体体激激动动药药水水平平降降低低或或长长期期应应用用拮拮抗抗药药而而造造成成。突突然然停停药药可致可致“反跳反跳”现象现象,如普萘洛尔治疗高血压。如普萘洛尔治疗高血压。如如果果受受体体脱脱敏敏或或增增敏敏只只涉涉及及受受体体密密度度得得变变化化,分分别别称称为为向向下下调调节节(down-regulation)与与向向上上调调节节(up-regulation)。六、药物与受体相互作用六、药物与受体相互作用受体占领学说受体占领学说(occupation theory)速率学说速率学说(rate theory)二态模型学说二态模型学说(two-model theory)1、受体占领学说受体占领学说 Clark于于1926年提出年提出:受体必须与药物结合才能受体必须与药物结合才能被激活并产生效应。效应得强弱与被占领得得受体被激活并产生效应。效应得强弱与被占领得得受体数量成正比数量成正比,全部受体被占领时出现最大效应。全部受体被占领时出现最大效应。实际上实际上,占领同样比例得受体占领同样比例得受体,但产生得效应相差但产生得效应相差甚远。甚远。Ariens(1956年年)对经典受体学说提出了修正。对经典受体学说提出了修正。药物需具内在活性药物需具内在活性(intrinsic activity),方具产生效应方具产生效应得能力。得能力。(修正一修正一)问题问题:根据受体占领学说根据受体占领学说,受体结合得量效曲线应受体结合得量效曲线应与药理效应得量效曲线相重合。与药理效应得量效曲线相重合。但实际上但实际上:许多药物只需与一部分许多药物只需与一部分(甚至就是很少得一部分甚至就是很少得一部分)受体结合受体结合,就能产生最大效应。就能产生最大效应。作用于同一受体得不同药物作用于同一受体得不同药物,产生相同效应时所产生相同效应时所占领得受体数或比例就是不同得。占领得受体数或比例就是不同得。1956年年Stephenson提出储备受体提出储备受体(Spare receptor)得概念。得概念。(修正二修正二)储备受体储备受体用储备受体能较好地解释激动药与拮抗药用储备受体能较好地解释激动药与拮抗药得差异。得差异。沉默受体沉默受体(silent receptor)受体与配体结合引起生物效应得条件受体与配体结合引起生物效应得条件:(1)亲与力亲与力:就是指药物与受体相结合得能力。就是指药物与受体相结合得能力。(2)内内在在活活性性:就就是是药药物物与与受受体体结结合合后后产产生生生生物物效效应得能力。用应得能力。用表示表示(01)。当当药药物物得得亲亲与与力力相相等等时时,其其效效应应强强度度(效效能能)取取决于内在活性得强弱。决于内在活性得强弱。当当药药物物得得内内在在活活性性相相等等时时,其其效效价价强强度度取取决决于于亲与力得大小。亲与力得大小。(一一)激动药激动药(agonist):即有亲与力即有亲与力,也有内在活也有内在活 性得药物。性得药物。1、完完全全激激动动药药(full agonist):内内在在活活性性及及亲亲与与力力 都较强都较强(=1)。2、部部分分激激动动药药(partial agonist):与与受受体体有有较较强强得得亲亲与与力力,但但内内在在活活性性不不强强(0 1)。与与激激动动药药同同时时存存在在时时,小小剂剂量量协协同同,大大剂剂量量拮拮抗抗。具具有有激激动动药药与与拮抗药两种特性。拮抗药两种特性。三、作用于受体得药物分类三、作用于受体得药物分类 (二二)拮拮抗抗药药(antagonist)antagonist):与与受受体体有有较较强强得得亲亲与力与力,但无内在活性但无内在活性(=0 0)。1 1、竞争性拮抗药竞争性拮抗药 能能与与激激动动药药互互相相竞竞争争与与相相同同得得受受体体结结合合,拮拮抗抗激激动动药药得得作作用用。降降低低激激动动药药得得亲亲与与力力,而而不不降降低低其其内内在在活活性性。故故可可使使激激动动药药得得量量效效曲曲线线平平行行右右移移,但但最大效应不变。最大效应不变。竞争性拮抗药竞争性拮抗药