降糖药物治疗.pptx

降糖药物治疗2010年年指南指南2013年年指南指南空腹血糖空腹血糖3、9-7、2mmol/L4、4-7、0 mmol/L餐后血糖餐后血糖10、0mmol/L(非空腹非空腹)10、0mmol/LHbA1c7、0%7、0%血压血压130/80 mmHg140/80 mmHg总胆固醇总胆固醇4、5mmol/L4、5mmol/L高密度脂蛋白胆固醇高密度脂蛋白胆固醇男性1、0mmol/L1、0mmol/L女性1、3mmol/L1、3mmol/L甘油三酯甘油三酯1、7 mmol/L1、7 mmol/L低密度脂蛋白胆固醇低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)未合并冠心病2、6 mmol/L2、6 mmol/L合并冠心病2、07mmol/L1、8 mmol/L新得综合管理目标新得综合管理目标新版指南对血糖、血压及血脂控制目标进行了调整2010中国2型糖尿病防治指南、2013中国2型糖尿病防治指南、更新要点更新要点早治疗早治疗早改善早改善新挑战新挑战:目前血糖达标情况欠佳目前血糖达标情况欠佳中国接近中国接近65%65%得患者得患者HbA1cHbA1c未达标未达标(7%)(1、5mg/dl,女性1、4mg/dl或肾小球滤过率60mlmin-1)肝功能不全严重感染缺氧接受大手术得患者作造影检查使用碘化造影剂时,应暂时停用二甲双胍常用剂型剂量化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)二甲双胍metformin250、500、8505002000561、51、8二甲双胍缓释片 metformin-XR500500200086、2磺脲类作用机制Closes KATP channels on-cell plasma membranes刺激胰岛细胞分泌胰岛素降糖效力HbA1c下降1%-2%低血糖风险使用不当可以导致低血糖,特别就是在老年患者和肝、肾功能不全者其她作用Reduction in cardiovascular events and mortality(UKPDS f/u)增加体重控制2型糖尿病患者高血糖得主要用药有肾功能轻度不全得患者,宜选择格列喹酮患者依从性差时,建议服用每天1次得磺脲类药物GSIS and its potentiation、Glucose is transported into the pancreatic-cell by the glucose transporter(GLUT)、Metabolism of glucose increases ATP production,closing the KATP channels,which results in membrane depolarization(A),thus opening of voltage-dependent calcium channels(VDCC)and allowing Ca2+influx、The resultant rise in Ca2+i triggers insulin secretion、Insulin secretion is also modulated by hormones and neurotransmitters、Incretins such as GLP-1 and GIP bind to Gs-coupled receptors and activate adenylyl cyclase(AC),which increases intracellular levels of cyclic AMP、cAMP activates both PKA and Epac2 to potentiate insulin secretion、Achetylcholine(ACh),a major parasympathetic neurotransmitter,binds to Gq-coupled receptors and activates phospholipase C-(PLC-)、PLC-activation generates phospholipid-derived messengers、Among these,DAG activates PKC and IP3 mobilizes Ca2+from intracellular storage sites、格列吡嗪、格列吡嗪、格列本脲等格列本脲等:“双通路双通路”(K(KATPATP通道通道+Epac2)+Epac2)调控胰岛素分泌调控胰岛素分泌SUs通过特异性结合于细胞膜上得SUR1,使钾通道关闭,细胞内得K+外流受阻,从而导致电压依赖型Ca2+门控通道开放,细胞外Ca2+内流增加、浓度升高,刺激胰岛素分泌颗粒向胞外分泌最新研究表明,格列吡嗪可通过直接与Epac2结合,激活Rap1,增加胰岛素释放另外,Epac 2也就是肠促胰岛素,如GLP-1刺激胰岛素分泌通路中得重要蛋白cAMP:环腺苷酸环腺苷酸;PKA:磷酸激酶磷酸激酶A;VDCC:电压依赖得电压依赖得Ca2+通道通道;RRP:即刻释放池即刻释放池;Epac2:Exchange protein directly activated by cAMP;Rap1:小分子小分子G蛋白蛋白Seino S,et al、Proc Jpn Acad Ser B Phys Biol Sci、2010;86(6):563-77、大家有疑问的，可以询问和交流大家有疑问的，可以询问和交流可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点可以互相讨论下，但要小声点化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)格列本脲glibenclamide2、52、515、016241016格列吡嗪glipizide52、530、081224格列吡嗪控释片 glipizide-XL55、020、0612(最大血药浓度)25(末次血药后)格列齐特gliclazide80803201020612格列齐特缓释片gliclazide-MR30301201220格列喹酮gliquidone303018081、5格列美脲glimepiride1,21、08、0245消渴丸(含格列本脲)Xiaoke Pill0、25mg(格列苯脲/粒)530粒常用剂型剂量P细胞膜胰岛素胰岛素受体GSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3KIRSP胰岛素受体底物磷酸化磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3葡萄糖GLUT4转位至细胞膜葡萄糖p=NS2型糖尿病组胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜格列美脲得胰外作用格列美脲得胰外作用细胞膜胰岛素胰岛素受体IRSP胰岛素受体底物磷酸化葡萄糖激活位于细胞膜上DIG区中得GPI-PLC(糖基磷脂酰基醇-特定磷脂酶C)蛋白,改变DIG区结构,使non-RTK移出DIG区、移出DIG区得non-RTK被激活,作用于IRS,使IRS磷酸化,产生“拟胰岛素样作用”,增加胰岛素敏感性PGSK-3糖原糖原合成合成脂肪脂肪合成合成PKBPI3K磷脂酰肌醇-3激酶蛋白激酶B糖原和酶激酶-3GLUT4转位至细胞膜GPI-PLC蛋白亚莫利non-RTKDIG区PI3KPKBGSK-3脂肪脂肪合成合成糖原糖原合成合成葡萄糖IRSP格列美脲得胰外作用格列美脲得胰外作用TZDs作用机制增加靶细胞对胰岛素得敏感性降糖效力HbA1c下降1%-1、5%低血糖风险单独使用时不导致低血糖;与胰岛素或促胰岛素分泌剂联合使用时可增加低血糖发生得风险不良反应体重增加和水肿;增加骨折和心力衰竭风险禁忌症:心力衰竭纽约心脏学会(NYHA)心功能分级级以上活动性肝病或转氨酶升高超过正常上限2、5倍以上严重骨质疏松和骨折病史者化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)罗格列酮rosiglitazone44834二甲双胍+罗格列酮Metformin+rosiglitazone500/2吡格列酮pioglitazone1515452(达峰时间)37常用剂型剂量未使用过罗格列酮及其复方制剂得糖尿病患者只能在无法使用其她降糖药或使用其她降糖药无法达到血糖控制目标得情况下,才可考虑使用罗格列酮及其复方制剂已经使用罗格列酮及其复方制剂者应评估其心血管疾病风险,在权衡用药利弊后决定就是否继续用药格列奈类作用机制Closes KATP channels on-cell plasma membranes,刺激胰岛素得早期分泌降糖效力HbA1c下降0、3%-1、5%低血糖风险增加其她作用Accentuated effects around meal ingestion体重增加吸收快、起效快和作用时间短需在餐前即刻服用低血糖得风险和程度较磺脲类药物轻可单独使用或与其她降糖药联合应用(磺脲类除外)化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)瑞格列奈repaglinide0、5、1、2116461那格列奈nateglinide1201203601、3米 格 列 奈钙片mitiglinide calcium1030600、230、28(峰浓度时间)1、2常用剂型剂量-糖苷酶抑制剂作用机制抑制碳水化合物在小肠上部得吸收,降低餐后血糖降糖效力HbA1c下降0、5%-0、8%低血糖风险单独使用不导致低血糖其她作用不增加体重,并且有使体重下降得趋势不良反应胃肠道反应化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)阿卡波糖acarbose50100300伏格列波糖voglibose0、20、20、9倍欣倍欣更低不良反应源于更低不良反应源于其为高选择性双糖水解酶抑制剂其为高选择性双糖水解酶抑制剂小肠腔纹状缘小肠壁淀粉a-淀粉酶麦芽糖麦芽三糖糊 精葡萄糖麦芽糖酶异麦芽糖酶糊精酶主动转运主动转运被动转运蔗糖 葡萄糖 果糖:倍欣(双糖水解酶抑制剂):阿卡波糖适用于以碳水化合物为主要食物成分和餐后血糖升高得患者可与磺脲类、双胍类、TZDs或胰岛素合用低血糖处理合用-糖苷酶抑制剂得患者处理低血糖时需使用葡萄糖或蜂蜜,而食用蔗糖或淀粉类食物纠正低血糖得效果差胰高血糖素样肽得研究起步胰高血糖素样肽得研究起步胃泌酸调节素主要的胰高血糖素原胰高血糖素原片断MPGFGRPPGlucagonIP-1GLP-1IP-2GLP-21306469107/812615833617211112315878肠高血糖素胰腺胰高血糖素主要得胰高血糖素原片段 MPGF肠、脑肠高血糖素胃泌酸调节素GLP-1GLP-2IP-2(插入肽-2)胰高血糖素原 cDNA和基因克隆于1982-83,GLP-1,GLP-2得生物学功能未知胃排空和胃酸分泌GLP-1饱腹感摄食GLP-1得作用 葡萄糖摄取 激活抗细胞凋亡酶 内皮功能利尿钠得排泄胰岛素分泌/合成 胰高血糖素分泌 释放 肠促胰岛激素肠道Endocrinology、2004;145:26532659;Lancet、2002;359:824830;Curr Diab Rep、2003;3:365372;Diabetes Metab Res Rev、2002;18:430441;Curr Med Chem、2003;10:24712483;Diabetes Care、1996;19:580586;Diabetes Care、2003;26:29292940、Curr Med Res Opin、2009;25(10):25072514、数分钟内GLP-1和GIP失活DPP-4 酶肌肉脂肪糖摄取肝脏糖输出 降血糖 葡萄糖依赖性 胰岛素b 细胞a 细胞胰岛 胰高血糖素 葡萄糖依赖性活性GLP-1 和GIPGLP-1得作用DPP-抑制剂GLP-1受体激动剂DPP-4抑制剂作用机制通过抑制DPP-4 而减少GLP-1在体内得失活,Active GLP-1 concentration Active GIP concentration Insulin secretion Glucagon secretion 降糖效力HbA1c 下降1、0%低血糖风险不增加其她作用不增加体重肾功能不全得患者应按照药物说明书减少剂量DisadvantagesOccasional reports of urticaria荨麻/angioedemaCases of pancreatitis observedLong-term safety unknownDPP-4DPP-4抑制剂抑制剂药物药物Gupta R,Walunj SS,Tokala RK,et al、Emerging drug candidates of dipeptidyl peptidase IV(DPP IV)inhibitor class for the treatment of Type 2 Diabetes、Curr Drug Targets 2009;10:71-87通用名通用名/(商品名商品名)出品公司出品公司抑制类型抑制类型全球批准情况全球批准情况中国中国SFDA批准时间批准时间Sitagliptin西格列汀(捷诺维)Merck&Co可逆抑制FDA,EMEA approved2009、9Saxagliptin沙格列汀(安立泽)AstraZeneca/Bristol-Myers Squibb共价结合可逆抑制FDA,EMEA approved2011、5Vildagliptin维格列汀(Galvus)Novartis共价结合可逆抑制EMEA approved2011、8Alogliptin阿格列汀Takeda Pharmaceuticals可逆抑制Japan,FDA(2013,1,25)ApprovedNoLinagliptin利拉利汀Boehringer Ingelheim International GmbH/LILY可逆抑制FDAapprovedNo化学名英文名每片剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)西格列汀sitagliptin1001002412、4沙格列汀saxagliptin5 5242、5GLP-1受体激动剂作用机制激动GLP-1受体而发挥降低血糖得作用降糖效力艾塞那肽使HbA1c下降0、8%利拉鲁肽得疗效和格列美脲相当低血糖风险单独使用不明显增加低血糖发生得风险其她作用显著降低体重不良反应胃肠道不良反应常见禁忌症:有胰腺炎病史得患者禁用艾塞那肽Exendin-4Exendin-4:来自蜥蜴基因组得礼物来自蜥蜴基因组得礼物具有生物活性得 39aa 肽 Eng,J、,et al J Biol Chem 1992 Apr 15;267(11):2704-5从希拉毒蜥中纯化与hGLP-1 有53%得同源性模拟GLP-1得生物作用,也为GLP-1受体激动剂糖尿病得新治疗来自毒蜥得毒液？就是毒蜥得GLP-1还就是其她某种物质？毒蜥Exendin-4和GLP-1被不同得基因编码Chen YE,Drucker DJ、J Biol Chem、1997 Feb 14;272(7):4108-15、与Exendin-4相比,毒蜥得GLP-1与人得GLP-1更具有同源性GLP-1 receptor agonists(incretin mimetics)poundExenatideLiraglutideMechanismActivates GLP-1 receptors(-cells/endocrine pancreas;brain/autonomous nervous systemAction(s)Insulin secretion (glucose-dependent)Glucagon secretion (glucose-dependent)Slows gastric emptyingSatiety AdvantagesWeight reductionPotential for improved-cell mass/functionDisadvantagesGastrointestinal side effects(nausea,vomiting,diarrhea)Cases of acute pancreatitis observedC-cell hyperplasia/medullary thyroid tumors in animals(liraglutide)InjectableLong-term safety unknownCostHighADA、V、Diabetes Care、Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23、Adapted with permission from Silvio Inzucchi,Yale University、化学名英文名每支剂量(mg)剂量范围(mg/d)作用时间(h)半衰期(h)艾塞那肽exenatide0、3/1、2 ml,0、6/2、4 ml0、010、02102、4利拉鲁肽liraglutide18 mg/3ml 0、61、82413常用剂型剂量皮下注射Bydureon was approved by the FDA in January 2012Bile acid sequestrantspoundColesevelam考来维仑MechanismBinds bile acids/cholesterolAction(s)UnknownAdvantagesNo hypoglycemiaLDL cholesterol DisadvantagesConstipationTriglycerides May interfere with absorption of other medicationsCostHighADA、V、Diabetes Care、Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23、Adapted with permission from Silvio Inzucchi,Yale University、poundBromocriptineMechanismActivates dopaminergic receptorsAction(s)Alters hypothalamic regulation of metabolismInsulin sensitivity AdvantagesNo hypoglycemiaDisadvantagesDizziness/syncopeNauseaFatigueRhinitisLong-term safety unknownCostMediumADA、V、Diabetes Care、Diabetes Care 2012;35(suppl 1):S23、Adapted with permission from Silvio Inzucchi,Yale University、Dopamine-2 agonists二二、胰岛素治疗胰岛素治疗1.概述2.胰岛素起始治疗3.胰岛素强化治疗4.特殊情况下胰岛素得应用5.胰岛素注射装置和技术胰岛素治疗就是控制高血糖得重要手段胰岛素治疗患者需加强教育:1、坚持生活方式干预 2、自我血糖监测 3、低血糖危险因素、症状和自救措施理想得胰岛素治疗应接近生理性胰岛素分泌得模式一、概述基础胰岛素与餐时胰岛素基础胰岛素与餐时胰岛素得生理性分泌得生理性分泌胰岛素(mU/l)102030405060700060009001200150018002100240003000600时间胰岛素水平胰岛素分类根据来源和化学结构动物胰岛素人胰岛素胰岛素类似物根据作用特点超短效胰岛素类似物常规（短效）胰岛素中效胰岛素长效胰岛素（包括长效胰岛素类似物）预混胰岛素（包括预混胰岛素类似物）各种胰岛素得作用持续时间Lepore M et al、Diabetes、2000;49:2142-2148、正规胰岛素NPH（中效低精蛋白锌胰岛素）速效胰岛素长效胰岛素类似物240长效胰岛素相对胰岛素作用时间（小时）246810121416182022胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间短效胰岛素(RI)1560min24h58h速效胰岛素类似物(门冬胰岛素)1015min12h46h速效胰岛素类似物(赖脯胰岛素)1015min1、01、5h45h中效胰岛素(NPH)2、53h57h1316h长效胰岛素(PZI)34h810h长达20h长效胰岛素类似物(甘精胰岛素)23h无峰长达30h长效胰岛素类似物(地特胰岛素)34h314h长达24h胰岛素制剂起效时间峰值时间作用持续时间预混胰岛素(HI 30R,HI 70/30)0、5h212h1424h预混胰岛素(50R)0、5h23h1024h预混胰岛素类似物(预混门冬胰岛素 30)1020min14h1424h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素 25)15min3070min1624h预混胰岛素类似物(预混赖脯胰岛素 50)15min3070min1624h二、胰岛素起始治疗发病初始就需要胰岛素治疗需终生胰岛素替代治疗生活方式和口服降糖药联合治疗HbA1c仍大于7.0%者1型糖尿病患者应将胰岛素作为一线治疗药物2型糖尿病患者应尽早使用胰岛素治疗新发病且与1型糖尿病鉴别困难得消瘦得糖尿病患者可选用基础胰岛素或预混胰岛素起始胰岛素治疗无明显诱因体重显著下降者根据患者具体情况基础胰岛素:包括中效或长效胰岛素仅使用基础胰岛素治疗时，不必停用胰岛素促分泌剂继续口服降糖药治疗，联合中效人胰岛素或长效胰岛素类似物睡前注射。起始剂量为0.2U/(kgd)根据患者空腹血糖水平调整胰岛素用量，通常每35天调整1次，根据血糖的水平每次调整14 U直至空腹血糖达标如3个月后空腹血糖控制理想但HbA1c不达标，应考虑调整胰岛素治疗方案预混胰岛素：包括预混人胰岛素和预混胰岛素类似物根据患者的血糖水平，可选择每日12次的注射方案。当使用每日2次注射方案时，应停用胰岛素促泌剂1型糖尿病在蜜月期阶段，可以短期使用预混胰岛素每日23次注射每日1次预混胰岛素起始得胰岛素剂量一般为0、2U/(kgd),晚餐前注射剂量调整根据空腹血糖水平调整胰岛素用量每35天调整1次每次调整14U直至空腹血糖达标每日2次预混胰岛素起始得胰岛素剂量一般为0、20、4U/(kgd)按1:1得比例分配到早餐前和晚餐前剂量调整根据空腹血糖和晚餐前血糖分别调整早餐前和晚餐前得胰岛素用量每35天调整1次每次调整14U直至血糖达标三、每天多次胰岛素注射治疗餐时+基础胰岛素：根据睡前和三餐前血糖的水平分别调整睡前和三 餐前的胰岛素用量，每35天调整1次，根据血糖水平每次调整的剂量为14 U，直到血糖达标每日3次预混胰岛素类似物：根据睡前和三餐前血糖血糖水平进行胰岛素剂量调整，每35天调整1次，直到血糖达标需要使用胰岛素泵只能使用短效胰岛素或速效胰岛素类似物适用人群：1型糖尿病患者；计划受孕和已孕的糖尿病妇女或需要胰岛素治疗的妊娠糖尿病患者；需要胰岛素强化治疗的2型糖尿病患者多次皮下注射胰岛素持续皮下胰岛素输注(CSII)四四、特殊情况下胰岛素得应用特殊情况下胰岛素得应用初诊2型糖尿病患者伴明显高血糖可短期使用胰岛素治疗高血糖控制改为口服药治疗或单纯得医学营养治疗和运动治疗Available at AACE December 2009 Update、*可能不适合所有患者*A1C6、5%得糖尿病患者可以考虑药物治疗*如果A1C未安全地达标 起始治疗首选药物1 如果PPG 和FPG均升高,选择DPP4;如果 PPG明显升高,选择GLP-12 如果有代谢综合征和/或非酒精性脂肪肝 (NAFLD),选择TZD3 如果PPG升高,选择AGI(-糖苷酶抑制剂)4 如果PPG升高,选择格列奈类;如果FPG升 高,选择磺脲类5 推荐小剂量促泌剂6 a)多次胰岛素治疗时停用胰岛素促泌剂 b)可联用普兰林肽和餐前胰岛素7 与GLP-1或DPP-4合用时,促泌剂剂量减 少50%8 如果A1C8、5%,应考虑胰岛素治疗胰岛素其她药物6胰岛素其她药物6胰岛素其她药物6胰岛素其她药物6生活方式干预2011 AACE指南指南:根据患者根据患者HbA1c个体化选择治疗方案个体化选择治疗方案Handelsman Y,et al、Endocr Pract、2011;Suppl 2:1-53、DatePresentation title51