抗肿瘤药物临床合理使用.ppt
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1、常用抗肿瘤药物合理使用常用抗肿瘤药物合理使用2021/10/101内容提要内容提要抗肿瘤药物应用的原则抗肿瘤药物应用的原则抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物药理学基础肿瘤化学治疗的现状与历史肿瘤化学治疗的现状与历史2021/10/102近代肿瘤内科治疗的重要里程碑近代肿瘤内科治疗的重要里程碑1940s盐酸氮芥治疗淋巴瘤1950s发现环磷酰胺、氟尿嘧啶1990s发现紫杉类、拓扑异构酶抑制剂2000s靶向治疗、诊疗个体化1970s发现顺铂、阿霉素2021/10/103第一阶段第一阶段建立评价抗肿瘤药物的疗效和毒性建立评价抗肿瘤药物的疗效和毒性第二阶段第二阶段建立肿瘤动物模型和细胞模型,进行抗肿瘤药物活
2、性筛选建立肿瘤动物模型和细胞模型,进行抗肿瘤药物活性筛选细胞动力学和药代动力学细胞动力学和药代动力学完善临床随机对照评价体系完善临床随机对照评价体系第三阶段第三阶段肿瘤综合治疗和多药联合化疗肿瘤综合治疗和多药联合化疗关注远期疗效和毒性关注远期疗效和毒性儿童白血病、滋养细胞肿瘤根治性疗效儿童白血病、滋养细胞肿瘤根治性疗效发现原癌基因、多药耐药基因发现原癌基因、多药耐药基因生物治疗和基因治疗生物治疗和基因治疗造血因子的应用造血因子的应用第四阶段第四阶段循证医学证据循证医学证据分子靶向药物分子靶向药物肿瘤个体化治疗肿瘤个体化治疗2021/10/104抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物药理学基础抗肿瘤药物
3、分类抗肿瘤药物分类药效学特点药效学特点药代学特点药代学特点毒副作用与防治原则毒副作用与防治原则耐药性与对策耐药性与对策2021/10/105抗肿瘤药物传统分类抗肿瘤药物传统分类来源和作用机制烷化剂抗代谢药物抗生素植物类激素其他(铂类、靶向等)药物作用的分子靶点作用于DNA化学结构的药物影响核酸合成的药物作用于DNA模板影响RNA转录或抑制DNA依赖RNA聚合酶而抑制RNA合成的药物影响蛋白质合成的药物其他类型的药物2021/10/106临床药理学分类临床药理学分类细胞毒类药物细胞毒类药物作用于作用于DNA化学结构的药物化学结构的药物烷化剂烷化剂铂类化合物铂类化合物丝裂霉素丝裂霉素蒽环类蒽环类影
4、响核酸合成的药物影响核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂胸腺核苷合成酶抑制剂胸腺核苷合成酶抑制剂嘌呤核苷合成酶抑制剂嘌呤核苷合成酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂核苷酸还原酶抑制剂DNA多聚酶抑制剂多聚酶抑制剂作用于核酸转录的药物作用于核酸转录的药物放线菌素放线菌素D、光辉霉素、光辉霉素作用于拓扑异构酶的抑制药物作用于拓扑异构酶的抑制药物作用于有丝分裂期,干扰微管作用于有丝分裂期,干扰微管蛋白合成的药物蛋白合成的药物其他细胞毒药物其他细胞毒药物激素类激素类抗雌激素抗雌激素芳香化酶抑制剂芳香化酶抑制剂孕激素孕激素性激素性激素抗雄激素抗雄激素黄体生成素释放激素激动剂黄体生成素释放激素激动
5、剂/拮抗剂拮抗剂生物反应调节剂生物反应调节剂单克隆抗体单克隆抗体其他:其他:细胞分化诱导剂细胞分化诱导剂细胞凋亡诱导剂细胞凋亡诱导剂新生血管生成抑制剂新生血管生成抑制剂表皮生长因子受体抑制剂表皮生长因子受体抑制剂基因治疗基因治疗瘤苗瘤苗辅助药辅助药升血药、止吐药、镇痛药、抑制破骨升血药、止吐药、镇痛药、抑制破骨细胞药物细胞药物2021/10/107不同抗肿瘤药物作用机制不同抗肿瘤药物作用机制2021/10/108作用于作用于DNA化学结构的药物化学结构的药物烷化剂:氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲烷化剂:氮芥、环磷酰胺、异环磷酰胺、亚硝脲类和塞替派类和塞替派铂类化合物:顺铂、卡铂、草酸铂铂类
6、化合物:顺铂、卡铂、草酸铂丝裂霉素丝裂霉素蒽环类:多柔比星、表柔比星等蒽环类:多柔比星、表柔比星等(一)(一)细胞毒类抗肿瘤药细胞毒类抗肿瘤药2021/10/109作用于作用于DNA化学结构的药物化学结构的药物本类药物可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、本类药物可使细胞中核酸、蛋白质、酶上的氨基、羟基、巯基以及嘌呤基等烷基化,从而改变其结构和功能、使巯基以及嘌呤基等烷基化,从而改变其结构和功能、使细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。细胞的分裂增殖受到抑制或引起细胞死亡。分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制,表现为治疗作用。分裂增殖快的肿瘤细胞首先受抑制,表现为治疗作用。骨髓细胞和肠道上皮细胞
7、增殖亦快骨髓细胞和肠道上皮细胞增殖亦快对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低,毒性大。对肿瘤细胞和正常细胞的选择性低,毒性大。细胞周期非特异性药物细胞周期非特异性药物2021/10/1010烷化剂烷化剂代表药物代表药物-环磷酰胺(环磷酰胺(CTX)作用特点:需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷作用特点:需在体内经代谢成有活性的磷酰胺氮芥后发挥烷化作用,抑制化作用,抑制DNA合成,干扰合成,干扰DNA和和RNA功能。功能。临床应用:用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细临床应用:用于淋巴瘤、多发性骨髓瘤。亦用于妊娠滋养细胞病、脑、乳腺、颈、子宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位胞病、脑、乳腺、颈、子
8、宫内膜、肺、前列腺和卵巢等部位的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。的恶性肿瘤以及儿童的一些恶性肿瘤。不良反应:骨髓抑制、膀胱炎。不良反应:骨髓抑制、膀胱炎。2021/10/1011亚硝基脲类亚硝基脲类卡莫司汀卡莫司汀特点:能通过血脑屏障。特点:能通过血脑屏障。临床作用:对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效,对恶性淋巴临床作用:对脑瘤、脑转移瘤和脑膜白血病有效,对恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤,与其他药物合用对恶性黑色素瘤有效。瘤、多发性骨髓瘤,与其他药物合用对恶性黑色素瘤有效。不良反应:主要为延迟性骨髓抑制剂,骨髓抑制经常发生在用不良反应:主要为延迟性骨髓抑制剂,骨髓抑制经常发生在用药后药后46周,白细胞
9、最低值见于周,白细胞最低值见于56周。周。2021/10/1012破坏破坏DNA的抗生素的抗生素丝裂霉素(丝裂霉素(MMC)作用特点:抑制作用特点:抑制DNA合成,可引起合成,可引起DNA单链断裂和染色体断裂;单链断裂和染色体断裂;对细菌有抗菌作用,是一种细胞周期非特异性的药物。对细菌有抗菌作用,是一种细胞周期非特异性的药物。临床应用:治疗各种实体瘤,与临床应用:治疗各种实体瘤,与5-FU、多柔比星联合应用能有效、多柔比星联合应用能有效地缓解胃腺癌和肺癌,与环磷酰胺、塞替哌合用,可提高治疗恶性地缓解胃腺癌和肺癌,与环磷酰胺、塞替哌合用,可提高治疗恶性淋巴瘤疗效。淋巴瘤疗效。不良反应:主要为不良
10、反应:主要为毒性持久的骨髓抑制毒性持久的骨髓抑制,最危险的毒性表现为,最危险的毒性表现为溶血溶血性尿毒综合症性尿毒综合症,当总剂量高于,当总剂量高于70mg/m2时,肾衰的发生率高达时,肾衰的发生率高达28%。2021/10/1013破坏破坏DNA的抗生素的抗生素博来霉素(博来霉素(BLM)作用特点作用特点:抑制:抑制DNA、RNA及蛋白质合成。为细胞周期非特异及蛋白质合成。为细胞周期非特异性药物。性药物。临床应用临床应用:对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗:对鳞状上皮细胞癌、睾丸癌、恶性淋巴癌有较好疗效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺铂合用可使部分患者获完全缓效。治疗睾丸癌时与长春碱、顺
11、铂合用可使部分患者获完全缓解。解。不良反应不良反应:对骨髓抑制很轻,肺间质纤维化是本品的最严重的:对骨髓抑制很轻,肺间质纤维化是本品的最严重的毒性。毒性。2021/10/1014与与DNADNA共价结合的金属化合物共价结合的金属化合物顺铂(顺铂(DDP)作用特点作用特点:在体内可被水解,形成活泼的带正电的水化分子与鸟:在体内可被水解,形成活泼的带正电的水化分子与鸟嘌呤的嘌呤的7位上的位上的N结合,引起结合,引起DNA链间或链内交联,从而抑制链间或链内交联,从而抑制DNA复制和转录,导致复制和转录,导致DNA断裂和误码,抑制细胞有丝分裂,作断裂和误码,抑制细胞有丝分裂,作用较强而持久。抗癌谱较广
12、,为细胞周期性非特异性药物。用较强而持久。抗癌谱较广,为细胞周期性非特异性药物。临床应用临床应用:广谱。:广谱。不良反应不良反应:常见严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引:常见严重的毒性是由于直接对肾小管的毒性作用而引起的肾功能损害;骨髓抑制多发生在剂量超过起的肾功能损害;骨髓抑制多发生在剂量超过100mg/(m2.d)的)的病人。病人。2021/10/1015与与DNADNA共价结合的金属化合物共价结合的金属化合物卡铂(碳铂,顺二氨环丁烷铂)卡铂(碳铂,顺二氨环丁烷铂)为第二代铂类化合物,作用机制、适应症与顺铂相同。耳毒性和神经为第二代铂类化合物,作用机制、适应症与顺铂相同。耳毒性和神
13、经毒性。骨髓抑制比顺铂强,肾毒性和致吐性低于顺铂。毒性。骨髓抑制比顺铂强,肾毒性和致吐性低于顺铂。2021/10/1016不良反应不良反应顺铂顺铂卡铂卡铂奥沙利铂奥沙利铂适应症适应症广泛应用于多种广泛应用于多种实体瘤及淋巴瘤实体瘤及淋巴瘤抗瘤谱与顺铂抗瘤谱与顺铂基本一致基本一致胃,结、直肠胃,结、直肠癌癌肾毒性肾毒性+耳毒性耳毒性+外周神经毒性外周神经毒性+白细胞减少白细胞减少+血小板减少血小板减少+消化道毒性消化道毒性+剂量限制性剂量限制性肾毒性肾毒性骨髓抑制骨髓抑制外周神经毒性外周神经毒性2021/10/1017影响核酸合成的药物影响核酸合成的药物二氢叶酸还原酶抑制剂:甲氨蝶呤二氢叶酸还原
14、酶抑制剂:甲氨蝶呤胸腺核苷合成酶抑制剂:氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他滨胸腺核苷合成酶抑制剂:氟尿嘧啶、氟脲苷、替加氟、卡培他滨嘌呤核苷合成酶抑制剂:巯嘌呤、硫鸟嘌呤等嘌呤核苷合成酶抑制剂:巯嘌呤、硫鸟嘌呤等核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲DNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷多聚酶抑制剂:阿糖胞苷2021/10/1018.破坏DNA结构和功能的药物,烷化剂、丝裂霉素、顺铂、丙卡巴肼等可与DNA交叉联结博莱霉素靠产生自由基破坏DNA结构影响蛋白质合成的药物,如门冬酰胺酶、紫杉醇、秋水仙碱、长春碱类等酶等微管抗嘌呤药:巯嘌呤、硫鸟嘌呤抗叶酸药:二氢叶酸还原酶抑制剂,甲氨蝶呤嵌入DNA
15、中干扰转录RNA的药物,如放线菌素类、柔红霉素、多柔比星等甾体激素药:雌激素、孕激素、雄激素和肾上腺皮质激素抗嘧啶药:氟尿嘧啶核苷酸还原酶抑制剂如羟基脲。DNA多聚酶抑制剂如阿糖胞苷嘌呤合成嘧啶合成核苷酸脱氧核苷酸DNA蛋白质RNA2021/10/1019二氢叶酸还原酶抑制剂二氢叶酸还原酶抑制剂甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(MTX)作用特点:与二氢叶酸还原酶(作用特点:与二氢叶酸还原酶(DHFR)有高亲和力,可)有高亲和力,可竞争性地与竞争性地与DHFR结合,阻止结合,阻止FH2还原成还原成FH4,DNA和和RNA的合成中断,产生细胞毒作用。的合成中断,产生细胞毒作用。临床应用:儿童急性淋巴性白血病,若
16、与长春新碱、强的临床应用:儿童急性淋巴性白血病,若与长春新碱、强的松、松、6-巯基嘌呤合用,巯基嘌呤合用,90%可完全缓解;与可完全缓解;与5-FU、更生霉、更生霉素合用可使部分患者长期缓解。素合用可使部分患者长期缓解。不良反应:骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制,胃肠道反不良反应:骨髓和胃肠道上皮毒性。骨髓抑制,胃肠道反应应2021/10/1020嘧啶核苷酸合成抑制剂嘧啶核苷酸合成抑制剂氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU)作用特点:在体内经活化途径生成作用特点:在体内经活化途径生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸,氟尿嘧啶脱氧核苷酸,抑制胸苷酸合成酶的活性,使脱氧胸苷酸缺乏,抑制胸苷酸合成酶的活性,使脱氧胸苷酸
17、缺乏,DNA合成合成障碍。障碍。5-FU是一种不典型的细胞周期特异性药,它除了主是一种不典型的细胞周期特异性药,它除了主要作用于要作用于S期外,对其他期的细胞亦有作用。期外,对其他期的细胞亦有作用。5-FU的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到的代谢物也可以伪代谢物形式掺入到RNA和和DNA中,影响细胞功能,产生细胞毒性。中,影响细胞功能,产生细胞毒性。临床应用:主要应用于胃肠道肿瘤、乳腺癌治疗。临床应用:主要应用于胃肠道肿瘤、乳腺癌治疗。不良反应:主要骨髓和胃肠道毒性。不良反应:主要骨髓和胃肠道毒性。2021/10/1021卡培他滨卡培他滨肝羧酸酯酶将卡培他滨肝羧酸酯酶将卡培他滨水解为水解为5-脱
18、氧脱氧-5-氟胞苷氟胞苷(5-DFCR)2021/10/1022卡培他滨卡培他滨适应证:适应证:1250mg/m2,一日两次,一日两次ADR:腹泻、手足综合征:腹泻、手足综合征禁忌症:二氢嘧啶脱氢酶缺陷患者禁用。禁忌症:二氢嘧啶脱氢酶缺陷患者禁用。CLCr低于低于30 mL/min,永久停用,永久停用DDI:卡培他滨抑制卡培他滨抑制CYP2C9 同工酶,与同工酶,与CYP2C9 底物华法林联用,应常底物华法林联用,应常规监测规监测INR;与苯妥英合用,常规监测苯妥英的血浆浓度。;与苯妥英合用,常规监测苯妥英的血浆浓度。索夫立定及其同型物给药后,开始卡培他滨治疗至少索夫立定及其同型物给药后,开始
19、卡培他滨治疗至少4 周的等待期。周的等待期。注意事项注意事项卡培他滨与食物一同服用。卡培他滨与食物一同服用。注意腹泻和手足综合症的处理注意腹泻和手足综合症的处理2021/10/1023作用于核酸转录的药物作用于核酸转录的药物放线菌素放线菌素D、阿克拉霉素、光辉霉素、阿克拉霉素、光辉霉素2021/10/1024作用于拓扑异构酶的抑制药物:作用于拓扑异构酶的抑制药物:伊立替康伊立替康托泊替康托泊替康羟喜树碱羟喜树碱依托泊苷依托泊苷替尼泊苷替尼泊苷2021/10/1025伊立替康伊立替康2021/10/1026依托泊苷(依托泊苷(VP-16):S期和期和G2期的细胞对其最为敏感。期的细胞对其最为敏感
20、。抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达抗癌谱较广。对小细胞肺癌有效率达40%。替尼泊苷替尼泊苷:作用和作用机制与依托泊苷相似,作用和作用机制与依托泊苷相似,S期和期和G2期细胞周期特异性的细胞毒期细胞周期特异性的细胞毒药物。药物。能通过血脑屏障,对治疗恶性脑瘤极为有利,与洛莫司丁又协同作用。能通过血脑屏障,对治疗恶性脑瘤极为有利,与洛莫司丁又协同作用。适用于恶性淋巴瘤,霍奇金病,急性白血病,颅内恶性肿瘤,膀胱癌,适用于恶性淋巴瘤,霍奇金病,急性白血病,颅内恶性肿瘤,膀胱癌,神经母细胞瘤和儿童的其他瘤体。神经母细胞瘤和儿童的其他瘤体。2021/10/1027作用于有丝分裂期,干扰微管蛋白合成的药物作
21、用于有丝分裂期,干扰微管蛋白合成的药物紫杉类紫杉类长春碱类长春碱类高三尖杉酯碱高三尖杉酯碱2021/10/1028紫杉醇(紫素,泰素)紫杉醇(紫素,泰素)作用特点作用特点:与细胞中微管蛋白结合,抑制微管多聚化而使之稳:与细胞中微管蛋白结合,抑制微管多聚化而使之稳定,从而阻断细胞的有丝分裂,使之停止于定,从而阻断细胞的有丝分裂,使之停止于G2晚期和晚期和M期。此期。此外,紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰外,紫杉醇尚可激活巨噬细胞起杀灭肿瘤的作用。当其对干扰素合用时,对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。素合用时,对激活巨噬细胞溶解肿瘤有增强作用。临床应用临床应用:为治疗卵巢癌和乳腺
22、癌的一线药物,黑色素瘤、结:为治疗卵巢癌和乳腺癌的一线药物,黑色素瘤、结肠癌亦有效。肠癌亦有效。不良反应不良反应:骨髓抑制,神经毒性和心脏毒性。:骨髓抑制,神经毒性和心脏毒性。2021/10/1029v紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处?紫杉醇、紫杉醇脂质体、白蛋白结合型紫杉醇区别之处?紫杉醇紫杉醇 助溶剂聚氧乙基代蓖麻油,容器和输液器不含聚氯乙助溶剂聚氧乙基代蓖麻油,容器和输液器不含聚氯乙烯(烯(PVC),延长输液时间),延长输液时间紫杉醇脂质体:主要成份为紫杉醇,辅料为:卵磷脂、胆固紫杉醇脂质体:主要成份为紫杉醇,辅料为:卵磷脂、胆固醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇,预处理同
23、紫杉醇,只醇、苏氨酸、葡萄糖。用量同紫杉醇,预处理同紫杉醇,只能用能用5%葡萄糖注射液溶解和稀释,专用振荡器,输液器无特葡萄糖注射液溶解和稀释,专用振荡器,输液器无特殊要求殊要求白蛋白结合型紫杉醇:推荐白蛋白结合型紫杉醇:推荐剂量剂量增加增加,无无需预需预处理,神处理,神经毒经毒性较低性较低2021/10/10302021/10/1031不良反应不良反应多西他赛:骨髓抑制、过敏反应、多西他赛:骨髓抑制、过敏反应、液体潴留并发水肿反应液体潴留并发水肿反应、神经毒性、心血管副作用、脱发、转氨酶升高等;神经毒性、心血管副作用、脱发、转氨酶升高等;使用多使用多西他赛的早期,大约西他赛的早期,大约50的
24、患者在的患者在34个周期后,出现体个周期后,出现体液潴留症状,如踝骨水肿、胸腔积液和腹水等。液潴留症状,如踝骨水肿、胸腔积液和腹水等。紫杉醇:骨髓抑制、紫杉醇:骨髓抑制、过敏反应、过敏反应、胃肠道反应、神经毒性、胃肠道反应、神经毒性、心血管副作用、脱发、肝脏毒性、输注药物的静脉和药物心血管副作用、脱发、肝脏毒性、输注药物的静脉和药物外渗局部的炎症。外渗局部的炎症。2021/10/1032紫杉醇注射剂是由紫杉醇注射剂是由50乙醇与乙醇与50聚氧乙烯蓖麻油衍生物聚氧乙烯蓖麻油衍生物配制而成;配制而成;急性超敏反应:氧乙聚烯蓖麻油引起。急性超敏反应:氧乙聚烯蓖麻油引起。预处理:预处理:常用的药物组合
25、是地塞米松常用的药物组合是地塞米松+苯海拉明苯海拉明+组胺组胺H2受体拮抗剂受体拮抗剂多西他赛是由乙醇和吐温多西他赛是由乙醇和吐温-80配制而成配制而成3天地塞米松预处理,预防体液潴留及血管水肿天地塞米松预处理,预防体液潴留及血管水肿2021/10/1033干扰微管蛋白形成的药物干扰微管蛋白形成的药物长春新碱(长春新碱(VCR)作用特点作用特点:通过与微管蛋白结合,阻止微管装配,影响纺锤丝:通过与微管蛋白结合,阻止微管装配,影响纺锤丝形成,从而阻断有丝分裂,使细胞分裂停止于形成,从而阻断有丝分裂,使细胞分裂停止于M期,是期,是M期细期细胞周期特异性药物。胞周期特异性药物。临床应用临床应用:长春
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