CRRT中药物调整(已看-很好).ppt

血液净化与药物调整 CBP and drug administration 2021/3/29 星期一1概 述终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物终末期肾病患者在接受肾替代疗法的同时，也接受药物的治疗，因此，有必要了解血液净化过程对这些药物清的治疗，因此，有必要了解血液净化过程对这些药物清除的影响。除的影响。这就涉及到如下问题：1）终末期肾病患者在接受肾替代治疗后如何调整药物？a，肾衰后药物如何调整？b，血透后又如何调整？2）哪些药物需要调整？哪些药物又不需要调整？2021/3/29 星期一2血液净化对药物清除的影响因素血液净化对药物清除的影响因素 血液净化对药物代谢的影响因素：药物的清除途径、药物分布容积、蛋白结合率、药物分子量及电荷、透析膜/滤膜的性质 等血液净化过程中，药物清除的整体效应，又要考虑的因素更多，如残余肾功能等药物的清除的实际效应是难于预测的。2021/3/29 星期一3药物的清除途径（一）体内清除主要包括肝、肾及其他代谢途径；体外清除主要包括透析、滤过、吸附和置换等。ClT=ClR+ClNR+ClEC(式中ClT代表药物的总清除率；ClR代表肾脏对药物的清除率；ClNR代表肾外途径对药物的清除率；ClEC代表体外对药物的清除率)。肾清除分数或百分比(%)ClR/ClT体外清除分数或百分比(%)ClEC/ClT 2021/3/29 星期一4药物的清除途径（二）如果药物主要通过肾脏清除，则CRRT也通常可清除部分，当体外清除/总体清除2530，就需要药物剂量调整。（B）例如：培氟沙星的肾清除占10 无需调整肝脏清除肝脏清除90肾脏清除102021/3/29 星期一5药物的分布容积药物分布容积：当药物在血浆和组织中达到平衡后，药物总量除于其血浆浓度，即为该药物的药物分布容积，Vd L/Kg=药物剂量（mg/Kg）/药物血浆浓度（mg/L）脂溶性药物与组织的亲和力高，血药浓度低，Vd大（0.7L/Kg)，可以超过机体的水容积，因此，血液净化对药物的清除少。相反，脂溶性差的药物，组织浓度低，血浆浓度高，Vd小，血液净化对其清除多。例如：地高辛在组织中的含量以mg计，而在血浆中的浓度以ug计，因此，血液净化对其清除可忽略，也不需要调整剂量脂溶性高分布容积高（脂溶性高分布容积高（0.7)0.7)清除率低（清除率低（E E）2021/3/29 星期一6组织19克血浆1克分布容积药物剂量/血浆浓度分布容积 大大血透清除效果差脂溶性高的药物（地高辛、三环类抗抑郁药、灭吐灵），组织内量多，血中量少，分布容积大，血透清除效果差，如地高辛：2021/3/29 星期一7组织1克血浆19克分布容积药物剂量/血浆浓度分布容积 小小血透清除效果好水溶性高的药物（庆大），组织内量少，血中量多，分布容积小，血透清除效果好2021/3/29 星期一8重症患者Vd可和理论值有很大差异，而且存在个体间差异。药物Vd0.7L/kg易清除，2L/kg难以清除。CRRT持续缓慢地清除高Vd药物，此过程中药物可从组织到血浆进行重分布，其在血浆浓度的改变很小。例如血液滤过后血浆万古霉素会发生反跳。2021/3/29 星期一9分子量、电荷及蛋白结合率药物分子量对药物清除的影响取决于药物的转运方式 当药物以对流方式（血滤）转运时，药物分子量小于膜的截留量，与药物分子量大小无关；当药物是以弥散方式转运时，药物的清除与分子量大小呈反比。大部分药物的分子量小于500道尔顿（万古霉素：1.448KD)，由于高通量膜的使用大大削弱了分子量对药物清除的影响。(尿素60D、肌酐113D）2021/3/29 星期一102021/3/29 星期一11分子量、电荷及蛋白结合率滤过膜常吸附阴离子，带负电荷，带正电荷的药物（钠离子）滤过减少，而带负电荷的药物（碳酸氢根、氯离子）滤过率增加。庆大霉素与蛋白质结合率低，分布容积小、分子量不大，但由于其携带多价阳离子，血液透析时仍有部分药物被潴留药物与蛋白质结合率是决定药物清除的另一个重要因素，与蛋白结合率高的药物不易被血液血液净化净化所清除.(C)2021/3/29 星期一12分子量、电荷及蛋白结合率一般情况下，只有游离状态的药物才能被清除。影响药物与蛋白质的结合率（不固定）的因素：尿毒症毒素潴留、PH、高胆红素血症、药物间的相互竞争、药物与蛋白质克分子比等提示:分子量、蛋白结合率及分布容积对药物清除的影响 分布容积蛋白结合率 分子量2021/3/29 星期一13透析膜/滤膜的性质 膜的性能（表面积、膜通透性或孔径）是影响药物清除的主要因素(膜孔径20-300um)膜的面积、孔径越大对药物的清除能力越强（聚砜膜聚丙烯腈醋酸纤维素）通过膜吸附清除的物质如2微球蛋白、肿瘤坏死因子和氨基糖甙类药物等，膜的表面积影响更为显著。2021/3/29 星期一14药物的半衰期 大多数药物通过一级动力学清除，即单位时间内按比例清除，当清除功能达到饱和时，按零级动力学清除，即单位时间内清除定量物质。半衰期（t1/2）指体内药物总量或血浓度减半的时间t1/2取决于药物的清除率和Vd t1/2=0.693Vd/ClT2021/3/29 星期一15药物清除的评估血液透析：透析液流量固定时，血流量越大，清除率越大，这是因为血流量增大后，单位时间内到达滤器的溶质量也会增加，被清除的量也相应增加，但到一定程度后，如果透析液与血液中溶质达到平衡，清除率不会再增加而达到平台，或血流量增大到一定程度后，单位时间内到达滤器的溶质量超过膜的透过限度，清除率也会达到平台。同样，增大透析液流量也会增加清除率。Kd=QdoutCdout/Cbin (Qdout、Cdout为出滤器的透析液流量和浓度，Cbin为进滤器血流量)2021/3/29 星期一162021/3/29 星期一172021/3/29 星期一182021/3/29 星期一19药物清除的评估血液滤过：在选择较高通量的滤膜的基础上，增大跨膜压，提高超滤量也可有效增加中、大分子药物的清除。但过多的超滤，使血细胞比容增大，反而使药物的弥散清除率降低。超滤率：Quf=LpAP=KufP 后稀释清除率：C=SQuf 前稀释清除率：C=SQufQb/(Qinf+Qb)2021/3/29 星期一202021/3/29 星期一21药物清除的评估清除率不可能超过血流量（Qb），假如药物百分百地通过滤膜清除，那么药物的清除率等于Qb.透析清除率不超过透析液流量（Qd），经典的CBP，Qb远大于Qd,药物在透析液中呈饱和状态。对流的清除率不超过Quf,假若S=1，C=Quf.2021/3/29 星期一22小 结 1）正常情况下，肾清除百分比大于2530的药物应该考虑体外清除的临床意义；也就是说：当 2530时，肾衰竭后，药物要减量，血透后要适当加量 2）分布容积达到0.7L/Kg的药物通过血透或血滤清除较少；也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物清除无法由血透或血滤清除,药物维持减量.3）血浆蛋白结合率大于80，表明大部分药物不能通过扩散或主动转运而被清除。也就是说:肾衰竭血透或血滤时，药物维持减量2021/3/29 星期一23HD对药物的清除（一）精确估价血透对药物的排除作用：精确估价血透对药物的排除作用：实实际际测测定定的的方方法法（最最精精确确）：下下列列公公式式计计算算病病人人在接受血透时的血透清除率（在接受血透时的血透清除率（CLCLHDHD）：）：CLCLHD HD=Q=Qb b（C CA ACvCv）/C/CA A Q Qb b为血液速率，为血液速率，C CA A为为“动脉端动脉端”的药物浓度；的药物浓度；CvCv为为“静脉端静脉端”的药物浓度的药物浓度 2021/3/29 星期一24HD对药物的清除（二）HD患者常用药物的使用（无需调整）阿普唑仑、氨氯地平、胺碘酮、螺内酯、利福平、雷米普利、利血平、心律平、普奈洛尔、非洛地平、法莫替丁、多虑平、硫氮卓酮、地高辛、洋地黄毒甙、安定、秋水仙碱、西米替丁、倍他洛尔、苯那普利2021/3/29 星期一25CRRT对药物的清除（一）连续静脉静脉血液滤过（CVVH）通过对流方式清除溶质或药物在清除大分子物质时，对流比常规血透中弥散更有效2021/3/29 星期一26CRRT对药物的清除（二）CVVH对溶质清除的影响因素：超滤速率、膜表面积和膜滤过系数滤过膜允许相对分子量低于3万道尔顿的溶质通过，因此，对于大多数小于1500道尔顿的药物而言,CVVH对药物的清除不受分子量的影响相反，CRRT对药物的清除与药物的分布容积和蛋白结合率有关2021/3/29 星期一27CRRT对药物的清除（三）药物筛选系数（S）：指滤出液的药物浓度/血浆药物浓度，用于评价血浆中未结合的药物百分数，主要与蛋白结合率相关。0代表药物完全不通过，1代表药物可自由通过 S=2UF/(A+V)UF:超滤液中的药物浓度 A:动脉端浓度 V:静脉端浓度 动静脉侧血药浓度没明显差异 S=UF/A 2021/3/29 星期一28CRRT对药物的清除（四）实际工作中，药物的分子量较小，药物筛选系数主要考虑蛋白结合率，故S=1-蛋白结合率。后稀释清除率（ml/min）=Quf(ml/min)(1-蛋白结合率)前稀释清除率(ml/min)=Quf(1-蛋白 结合率)Qb/(Qinf+Qb)2021/3/29 星期一29CRRT对药物的清除（五）理想浓度（Css）:规律性给药，经3-5半衰期后达到恒定的药物浓度。临床取3半衰期后两次维持剂量给药中点浓度.CRRT需补充药物剂量=Css(1-蛋白结 合率)超滤率给药间期2021/3/29 星期一30肾功能不全病人用药调整方法（一）肾功能不全病人用药调整方法（一）按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量按照肾功能损害程度，粗略估计经肾排泄药物的用量肾功能肾功能 CcrCcr（ml/minml/min）40 4060 1060 1040 40 1010ScrScr（mol/Lmol/L）177 177 177 177884 884 884884BunBun（mmol/Lmmol/L）7.1 7.7 7.1 7.721.4 21.4 21.421.4药物用量药物用量正常量的正常量的 75%75%100%50%100%50%75%25%75%25%50%50%2021/3/29 星期一31肾功能不全病人用药调整方法（二）肾功能不全病人用药调整方法（二）应用病人血清肌酐值（应用病人血清肌酐值（ScrScr）推算的公式推算的公式 ：v 减量法的药物剂量计算公式减量法的药物剂量计算公式:病人所需药物剂量病人所需药物剂量=正常人剂量正常人剂量/病人病人ScrScr（mg/dlmg/dl）解释解释：（1 1）而药物半衰期而药物半衰期=血肌酐值血肌酐值3 3 （2 2）正常人血肌酐值为正常人血肌酐值为1 1mg/dl mg/dl （3 3）将将、式代入式代入式后即可得：式后即可得：患者所需药物剂量患者所需药物剂量=正常人剂量正常人剂量 =正常人剂量正常人剂量 =正常人剂量正常人剂量/病人病人ScrScr（mg/dlmg/dl）患者剂量患者剂量正常人剂量正常人剂量药物正常半衰期药物正常半衰期患者血中药物半衰期患者血中药物半衰期药物正常半衰期药物正常半衰期患者血中药物半衰期患者血中药物半衰期1 1mg/dlmg/dl33病人病人ScrScr（mg/dlmg/dl）332021/3/29 星期一32肾功能不全病人用药调整方法（三）肾功能不全病人用药调整方法（三）v延长间期法的用药间期计算公式延长间期法的用药间期计算公式:病病人人用用药药间间期期 =正正常常人人用用药药间间期期 病病人血肌酐值人血肌酐值(mg/dl)(mg/dl)2021/3/29 星期一33肾功能不全病人用药调整方法（四）肾功能不全病人用药调整方法（四）举例:某一患者：其血肌酐为：442 umol/L(5mg/dl)先锋霉素 肾功能正常时用量：1.02.0g q6h应用减量法：0.20.4g q6h应用延长间期法：1.02.0g q30h2021/3/29 星期一34肾功能不全病人用药调整方法（五）肾功能不全病人用药调整方法（五）v 应应用用肾肾衰衰药药物物诺诺模模图图（Renal failure drug nomogram）调节用药方案调节用药方案 v 直接应用肾功能衰竭药物剂量调节表直接应用肾功能衰竭药物剂量调节表 调节用药调节用药 2021/3/29 星期一35CRRTCRRT后的药物调整后的药物调整1.根据现有的药物资料和量表（George RA等著等著Drug dosing in dialysis patients）。2.根据所要达到的理想药物浓度：负荷剂量=CssClT t 维持剂量=(Css-Ca)ClT t Ca为实际药物浓度，t代表给药间期 3.根据差异浓度计算 给予药物的剂量=差异浓度分布容积体重（Kg）其中，差异浓度=理想浓度（峰浓度）现有浓度（谷浓度）2021/3/29 星期一364.根据现有的剂量改变给药剂量，或依据半衰期，改变给药间期 剂量=剂量(无尿,CRRT前)/（1-ClEC）t1/2=t1/2(无尿,CRRT前)（1-ClEC）或t1/2=（0.693 Vd）/ClT2021/3/29 星期一37举例说明例1：妥布霉素的负荷剂量的计算，Vd=0.23L/Kg 理想浓度=6mg/L,现有浓度=0mg/L,负荷剂量=(6-0mg/L)0.23(L/Kg)体重 =1.4(mg/kg)体重例2：妥布霉素的维持剂量，现有浓度=2mg/L,维持剂量=(6-2mg/L)0.23(L/Kg)体重 =0.92(mg/kg)体重2021/3/29 星期一38抗生素类抗生素类头孢菌素类Vd较小，血浆蛋白结合率，非肾清除比例不同药物之间差异较大主要经肾脏清除的药物，如头孢唑啉、头孢他啶，与常规剂量相比，CRRT时需减少药物剂量或延长给药间隔主要经非肾途径清除的药物，如头孢哌酮、头孢曲松，CRRT时可按常规剂量给药2021/3/29 星期一39抗生素类抗生素类奎诺酮类蛋白结合率20-70%左右，肾脏和非肾清除比例接近，CRRT可清除一部分与常规剂量相比，CRRT时一般需要根据透析剂量延长给药时间或减少单次剂量2021/3/29 星期一40抗生素类抗生素类碳氢霉烯类血浆蛋白结率较低，非肾清除比例较小，CRRT中一般需延长给药时间泰能的两种成分（亚胺培南和西斯他丁）均可在CRRT中清除，但亚胺培南清除效率显著高于西斯他丁，治疗过程中可能前者尚未达到有效剂量，后者已经到达蓄积中毒剂量，可能诱发癫痫行CRRT治疗的患者不推荐使用泰能，如有必要，可使用美罗培南2021/3/29 星期一41抗生素类抗生素类糖肽类万古霉素血浆蛋白结合率低，非肾清除极少，CRRT治疗中需根据透析剂量延长给药间隔1-8倍替考拉宁血浆蛋白结合率约60-90%，非肾清除约30%，受CRRT清除影响较小，如根据无尿药代动力学参数给药，一般不需额外调整剂量2021/3/29 星期一42抗病毒药物抗病毒药物一般血浆蛋白结合率在10-30%，非肾清除比例差别较大，齐多夫定阿昔洛韦更昔洛韦齐多夫定在CRRT治疗时一般不需调整剂量，如透析剂量较低，给药剂量可减半阿昔洛韦、更昔洛韦、泛昔洛韦、刚昔洛韦等CRRT中一般需延长给药间隔2-8倍或减量2021/3/29 星期一43抗真菌药物抗真菌药物两性霉素B、伊曲康唑、酮康唑血浆蛋白结合率高，主要经非肾途径清除，CRRT时一般无需调整剂量氟康唑5-Fc血浆蛋白结合率低，非肾清除少，受CRRT影响较大Pittrow L等总结文献认为，CRRT治疗中，氟康唑负荷剂量等于无肾衰者，维持剂量相当于无尿时剂量再来一个常数a（CAVH,CVVH时a=2.2，CAVHD,CVVHD时a=3.8）2021/3/29 星期一44抗结核药物抗结核药物利福平、异烟肼、吡嗪酰胺主要经非肾途径清除，如无肝功能异常，常规CRRT时一般无需调整剂量乙胺丁醇血浆蛋白结合率低，非肾清除较少，CRRT治疗时可清除一部分，可延长给药时间1-2倍2021/3/29 星期一45其他其他糖皮质激素：非肾途径清除，无需调整剂量肝素：非肾途径清除，无需调整剂量。但当患者有出血倾向时慎用地高辛、奎尼丁：无尿剂量一般为常规剂量的10-25%，CRRT较无尿时无需调整剂量吗啡、度冷丁、纳络酮：无需调整剂量2021/3/29 星期一46小结小结CRRT中药物剂量大小与药物清除密切相关，后者受药物清除途径、血浆蛋白结合率、表现分布容积、滤器性质等多种因素影响药物的负荷剂量一般无需调整（较常规剂量），维持剂量可查阅已有资料，也可监测药物浓度或根据公式计算文献对CRRT治疗时药物调整的基础可能是常规剂量或无尿剂量，需仔细鉴别一般情况下，如以无尿剂量为基础，经CRRT清除的药物需要加量或缩短间隔，而以常规剂量为基础时，很多药物都需要减量或延长给药间隔2021/3/29 星期一472021/3/29 星期一482021/3/29 星期一492021/3/29 星期一502021/3/29 星期一512021/3/29 星期一522021/3/29 星期一532021/3/29 星期一542021/3/29 星期一552021/3/29 星期一562021/3/29 星期一572021/3/29 星期一582021/3/29 星期一592021/3/29 星期一602021/3/29 星期一612021/3/29 星期一622021/3/29 星期一632021/3/29 星期一642021/3/29 星期一652021/3/29 星期一662021/3/29 星期一672021/3/29 星期一682021/3/29 星期一692021/3/29 星期一702021/3/29 星期一712021/3/29 星期一722021/3/29 星期一732021/3/29 星期一742021/3/29 星期一752021/3/29 星期一762021/3/29 星期一772021/3/29 星期一782021/3/29 星期一792021/3/29 星期一802021/3/29 星期一812021/3/29 星期一822021/3/29 星期一832021/3/29 星期一842021/3/29 星期一852021/3/29 星期一862021/3/29 星期一872021/3/29 星期一882021/3/29 星期一892021/3/29 星期一902021/3/29 星期一912021/3/29 星期一922021/3/29 星期一932021/3/29 星期一942021/3/29 星期一95