冠心病患者糖化血红蛋白水平和远期全因死亡的关系.pdf

内科2023年10 月第18 卷第5期论著冠心病患者糖化血红蛋白水平和远期全因死亡的关系一409黄乾萍1朱瑞凯卢国浩潘复泽21中山大学附属第一医院广西医院急诊科,南宁市530021;2广西壮族自治区人民医院心血管内科,南宁市530021【摘要】目的探究冠心病患者血浆糖化血红蛋白（HbAlc）水平与远期全因死亡的关系。方法纳入2020年1月至2 0 2 1年12 月在广西壮族自治区人民医院心血管内科诊治且经冠状动脉造影诊断为冠心病的住院患者。应用Kaplan-Meier生存曲线、多因素Cox回归模型分析和限制性立方样条图探究血浆HbAlc水平与冠心病患者远期全因死亡风险之间的关系。结果共纳入17 55例冠心病患者。在1年的随访期内，共99例患者(5.6%）死亡。Kaplan-Meier生存曲线分析显示，冠心病患者血浆HbAlc水平过低或过高，其远期全因死亡风险均升高（P 0.0 5）。多因素Cox回归分析结果显示,血浆HbAlc水平、年龄、慢性肾脏病、受体阻滞剂使用情况均是冠心病患者远期全因死亡的影响因素;与血浆 HbA1c 水平5.6 mmol/L 5.9 mmol/L的冠心病患者相比,血浆 HbAlc水平 5.6 mmol/L和血浆HbA1c水平6.3mmol/L的冠心病患者的远期全因死亡风险均显著增加（均P0.05）。限制性立方样条图提示,校正年龄、慢性肾脏病、受体阻滞剂使用情况后，血浆HbA1c水平与冠心病患者远期全因死亡呈非线性关系。结论血浆HbAlc水平与冠心病患者的远期全因死亡呈非线性关系，血浆HbAlc水平过高或过低均会增加冠心病患者远期全因死亡风险。【关键词】冠心病;糖化血红蛋白;全因死亡;相关性；非线性【中图分类号】R541.4【文章编号】)1673-7768(2023)05-0409-06D01:10.16121/45-1347/r.2023.05.01Relationship between hemoglobin Alc level and long-term all-causemortality in patients with coronary heart diseaseHUANG Qianping,ZHU Ruikai,LU Guohao,PAN Fuze?1 Department of Emergency,Guangxi Hospital Division of the First Affiliated Hospital,Sun-Yat-sen University,Nanning 530021,Guangxi,China;2 Department of Cardiovascular Medicine,the Peoples Hospital ofAbstractlong-term all-cause mortality in patients with coronary heart disease.Methods Inpatients diagnosed with coronary heartdisease by coronary angiography and treated in the Department of Cardiovascular Medicine of the Peoples Hospital of GuangxiZhuang Autonomous Region from January 2020 to December 2021 were included.Kaplan-Meier survival curve,multivariateCox regression model analysis,and restricted cubic spline were used to explore the relationship between plasma HbAlc leveland long-term all-cause mortality risk in patients with coronary heart disease.Results A total of 1,755 patients withcoronary heart disease were included.During the 1-year follow-up period,a total of 99 patients(5.6%)died.TheKaplan-Meier survival curve analysis showed that patients with coronary heart disease would have had an increased long-termall-cause mortality risk if the plasma HbAlc level had been too low or too high(P0.05).The results of multivariate Coxregression analysis showed that the plasma HbAlc level,age,chronic kidney disease,and use of-receptor blocker wereinfluencing factors of long-term all-cause mortality in patients with coronary heart disease;compared with patients with基金项目：广西冠心病临床医学研究中心建设（桂科攻AD17129026）；广西医疗卫生适宜技术项目（S2021051）；广西卫生健康委计划项目（ZA 2 0 2 2 0 16 5）通信作者：朱瑞凯【文献标识码】AGuangxi Zhuang Autonomous Region,Nanning 530021,Guangxi,ChinaObjective To investigate the relationship between plasma hemoglobin Alc（H b A l c）l e v e l a n d410coronary heart disease and the plasma HbAlc level of 5.6 mmol/L 5.9 mmol/L,the long-term all-cause mortality riskwas significantly increased in patients with coronary heart disease and the plasma HbAlc level 5.6 mmol/L or the plasmaHbAlc level 6.3 mmol/L(all P 18 岁;(3)无糖尿病史；（4)有入院后血浆HbAlc水平检测结果；（5）随访信息完整。本研究经广西壮族自治区人民医院伦理委员会批准（伦理批准编号：伦理-KY-KJT-2013-01）。1.2方法使用我院电子病历系统,收集所有患者一般资料,包括人口学资料、合并症情况、实验室检查结果和治疗情况。所有实验室检查结果均源自患者人院时或接受冠状动脉造影前采集的血液标本。冠状动脉造影和经皮冠状动脉介人（percutaneouscoronaryintervention,PCI)均由合格且经验丰富的临Internal Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.5床医师按照临床实践指南进行。所有患者均随访1年，随访工作由专业护士通过门诊或电话进行。1.3终点事件和疾病的定义本研究的研究终点为随访期全因死亡终点事件。疾病的定义和诊断标准如下：（1)冠心病、充血性心力衰竭诊断符合美国心脏协会和美国心脏病学会关于冠心病和充血性心力衰竭的诊断标准9-10 1;（2）慢性肾脏病诊断符合K/DOQI指南相关诊断标准：估算肾小球滤过率60 ml/(min 1.73 m)1l-12;(3)贫血:男性红细胞压积 0.39,女性红细胞压积 0.36 13。1.4统计学处理里应用R-4.2.2软件分析所有数据。符合正态分布的计量资料以（s)表示,两组间均数的比较采用独立样本t检验，多组间的比较采用单因素方差分析。计数资料以例数和百分数表示,比较采用检验。绘制Kaplan-Meier生存曲线，并使用Log-rank 检验进行生存分析。采用多因素Cox回归模型分析冠心病患者远期全因死亡的影响因素。采用限制性立方样条图探究血浆HbA1c水平和冠心病患者远期全因死亡风险之间的关系。P0.05 为差异有统计学意义。2 结 果2.1两两组患者基线资料的比较冠心病患者,根据患者1年随访期内的生存情况,将其分为生存组（16 56 例）,死亡组（99例）。两组年龄、充血性心力衰竭患者占比、卒中患者占比、慢性肾脏病患者占比、贫血患者占比、血浆 HbA1c水平、白蛋白水平、受体抑制剂使用情况、他汀类药物使用情况比较，差异均有统计学意义（均P0.05）,见表1。交最终纳入17 55例内科2023年10 月第18 卷第5期年龄(xs,岁)男性n(%)AMIn(%)充血性心力衰竭n(%）PCI n(%)高血压n(%)慢性阻塞性肺疾病n(%)卒中n(%)慢性肾脏病n(%)贫血n(%)HbAlcn(%)5.6 mmol/L5.6 mmol/L 5.9 mmol/L5.9 mmol/L 6.3 mmol/L6.3 mmol/L总胆固醇(xs,mmol/L)高密度脂蛋白胆固醇(xs,mmol/L)低密度脂蛋白胆固醇(xs,mmol/L)白蛋白(xs,mmol/L)肾素-血管紧张素系统抑制剂n(%）使用受体阻滞剂n（%）使用他汀类药物n(%）2.2Kaplan-Meier生存曲线分析存曲线分析显示,冠心病患者血浆 HbA1c 水平过低1.000411表1#两组患者基线资料的比较总体(n=1 755)生存组(n=1 656)63.36 10.9163.01 10.861 387(79.03)1 311(79.17)409(23.30)383(23.13)173(9.86)152(9.18)1 236(70.43)1 168(70.53)915(52.14)860(51.93)21(1.20)19(1.15)120(6.84)105(6.34)340(19.57)296(18.06)556(32.08)512(31.30)470(26.78)438(26.45)439(25.01)421(25.42)494(28.15)473(28.56)352(20.06)324(19.57)4.60 1.194.60 1.191.01 0.271.01 0.272.87 0.962.87 0.9636.00 4.3236.11 4.27858(49.74)821(50.06)1 386(80.35)1 332(81.22)1 629(94.43)1 554(94.76)Kaplan-Meier 生或过高，其远期全因死亡风险均升高（P=0.035），见图1。死亡组(n=99)69.32 10.1176(76.77)26(26.26)21(21.21)68(68.69)55(55.56)2(2.02)15(15.15)44(44.90)44(45.36)32(32.32)18(18.18)21(21.21)28(28.28)4.59 1.181.03 0.302.82 0.8934.18 4.8237(43.53)54(63.53)75(88.24)X/F/z31.860.1960.35313.8990.0770.3570.09010.04340.6227.6818.4940.0090.3630.22018.691.13014.9155.356P0.0010.6580.5520.0010.7820.5500.7640.0020.001 0.0060.0370.9260.5470.6390.0010.2880.0010.0210.975累计生存率0.950Log-rankP=0.0350.925HbA1c5.6mmouL5.6mmolLsHbA1c5.9mmoL5.9mmolLHbA1e6.3mmoVLHbA1c6.3mmolL0.90022.3冠心病患者远期全因死亡相关性的多因素Cox回归模型分析本研究以是否在随访期内发生全因3图1Kaplan-Meier生存曲线分析46时间（个月）死亡事件为因变量,以血浆 HbA1c水平为自变量,以单因素分析中差异有统计学意义的其他变量为协变6789101112412量,进行多因素Cox回归模型分析,变量赋值情况表2。多因素 Cox 回归模型分析结果显示,血浆 HbA1c水平、年龄、慢性肾脏病、受体阻滞剂使用情况均是冠心病患者远期全因死亡的影响因素;与血浆 HbA1c变量类型因变量自变量协变量表3另冠心病患者远期全因死亡相关性的多因素Cox回归模型分析项目HbAlc5.6 mmol/L5.6 mmol/L 5.9 mmol/L5.9 mmol/L 6.3 mmol/L6.3 mmol/L年龄充血性心力衰竭卒中慢性肾脏病贫血使用受体阻滞剂使用他汀类药物白蛋白2.4冠心病患者血浆HbA1c水平与远期全因死亡相关性的限制性立方样条图校正年龄、慢性肾脏病、受体阻滞剂使用情况后，绘制限制性立方样条图,结果提示血浆 HbA1c 水平与冠心病患者远期全Internal Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.5水平5.6 mmol/L 5.9 m m o l/L的冠心病患者相比,血浆 HbAlc水平 5.6 mmol/L和血浆 HbAlc 水平6.3 mmol/L的冠心病患者的远期全因死亡风险均显著增加（均P0.05）,见表3。表2 变量赋值情况变量全因死亡HbAlc年龄白蛋白充血性心力衰竭慢性肾脏病贫血卒中使用受体阻滞剂使用他汀类药物赋值有=1,无=25.6 mmol/L=1,5.6 mmol/L 5.9 mmol/L=25.9 mmol/L 6.3 mmol/L=36.3 mmol/L=4实际值实际值有=1,无=2有=1,无=2有=1,无=2有=1,无=2有=1,无=2有=1,无=2HR(95%CI)2.45(1.22 4.93)参照点1.39(0.65 2.98)2.87(1.40 5.85)1.05(1.02 1.07)1.29(0.71 2.34)1.53(0.80 2.93)2.53(1.59 4.03)1.18(0.76 1.85)0.54(0.33 0.87)0.55(0.27 1.13)0.96(0.91 1.01)因死亡呈非线性关系。以血浆HbAlc 水平为5.9 mmol/L为参照点,随着血浆 HbA1c 水平的升高或降低，冠心病患者远期全因死亡风险增加。见图2。P0.0120.3900.0040.0010.4070.1980.0010.4620.0110.1040.103内科2023年10 月第18 卷第5期A单因素6(1%S6)(2H)uT非线性P=0.032413B多因素参照点：5.9mmol/L6(%S6)(HUT非线性p=0.03参照点：5.9mmol/L5.0图2 冠心病患者血浆 HbA1c水平与远期全因死亡相关性的单因素限制性立方样条图(A)和多因素限制性立方样条图(B)3讨论性、破坏其功能;持续性高血糖还可促使ACE与动脉粥样硬化相关细胞表面的AGE特异性受体结合,损本研究回顾性分析2 0 2 1年1月至2 0 2 1年12 月伤内皮细胞、损害内皮屏障功能、提高内皮通透性,最在广西壮族自治区人民医院接受治疗的冠心病患者终导致动脉粥样硬化相关介质产生，促进大血管的临床资料,结果提示,血浆HbA1c水平与全因死亡病变2 风险之间呈非线性关系,血浆 HbA1c 水平过高或过HbA1c水平过低增加冠心病患者全因死亡风险低均可增加远期全因死亡风险。的原因可能为：（1)急性低血糖时心脏过度应激，心近年来,糖代谢异常状态对心血管疾病患者的影率增快，心肌负荷加重、耗氧量增加,冠状动脉内压力响受到广泛关注14-16 。既往研究的结果显示，增加,可促使斑块破裂出血和血栓形成,亦可使已有HbAlc是不同类型冠心病患者不良预后的独立危险粥样斑块的冠状动脉发生痉挛2 2 ;(2)低血糖状态会因素:Hong等6 的研究发现,随着血浆 HbA1c 水平引起血小板聚集、活化和脱颗粒的增强,以及凝血因升高,患者冠心病的严重程度和不良预后风险增加；子VIII 和血管性血友病因子水平升高。这些效应可Pusuroglu等17 的研究证明入院时HbAlc水平升高能对心肌血液循环有不利作用,特别是在心肌灌注受与接受PCI 治疗的冠心病患者的主要不良心血管事损的患者中。此外,HbAlc 水平较低还与严重疾病件发生风险和死亡风险升高相关。但是,仍然有一些或过度严格的血糖控制策略所导致的低血糖反复发研究结论与之相反18-19 :She 等2 0 发现不同 HbA1c作相关2 3水平的AMI患者2 年预后差异无统计学意义；综上所述,血浆 HbA1c 水平与冠心病患者的远Lemesle 等7 的研究纳人952 例接受PCI 治疗的糖尿期全因死亡呈非线性关系,HbAlc水平过高或过低病患者,发现 HbA1c 水平与1 年内主要不良心血管均会增加冠心病患者全因死亡风险。本研究为单中事件(包括死亡)发生风险间无显著相关性。这可能心、回顾性队列研究,存在一定的局限性,结果可能存和既往研究纳人的患者数量有限、随访时间相对较短在偏倚性,未来期待多中心、大样本量的观察性研究有关。因此有必要进行大样本量、长时间随访的研究以验证其结论。来探究HbA1c水平与冠心病患者远期预后的关系。参考文献本研究纳入1 7 55 例冠心病患者,发现血浆 HbA1c 水平与远期全因死亡间呈非线性关系,HbA1c 水平过高或过低均会增加冠心病患者全因死亡风险。HbAlc水平过高增加冠心病患者全因死亡风险的原因可能为:HbAlc是血红蛋白与葡萄糖的结合物,可反映2 3个月内的血糖水平;高血糖是冠心病发病的危险因素之一,且合并高血糖可增加各类冠心病患者PCI后主要不良心血管事件的发生率；血糖升高可影响细胞代谢,持续性高血糖状态可促进晚期糖基化终末产物（advanced glycation end product,AGE)生成，AGE可破坏蛋白质和脂质分子结构、改变酶活75HbA1c(mmoVL)10.012.65:01 史史琼,王静,陆明.血糖目标范围内时间和糖化血红蛋白与2 型糖尿病微血管病变的相关性研究J.蚌埠医学院学报,2 0 2 3,48（4）：47 8-48 1.2 李慧华，吕慧,陆建灿，等.糖尿病合并冠状动脉粥样硬化性心脏病患者冠状动脉病变程度与糖化血红蛋白及胆红素水平相关性分析J上海交通大学学报（医学版）,2 0 16,36(2):2 33-2 36,2 42.3 Cavero-Redondo I,Peleteiro B,Alvarez-Bueno C,et al.Glycated haemoglobin Alc as a risk factor of cardiovas-cular outcomes and all-cause mortality in diabetic andnon-diabetic populations:a systematic review and7.5HbA1c(mmol/L)10.012.6414meta-analysisJ.BMJ Open,2017,7(7):e015949.4李丹丹,孙志军,薛浩，等.冠心病糖代谢异常者的临床分析J军医进修学院学报，2 0 10，31（6）：540-541,579.5Timmer JR,Hoekstra M,Nijsten MWN,et al.Prognosticvalue of admission glycosylated hemoglobin and glucosein nondiabetic patients with ST-segment-elevationmyocardial infarction treated with percutaneous coronaryinterventionJ.Ci r c u l a t i o n，2 0 11，12 4（6）:704-711.6Hong LF,Li XL,Guo YL,et al.Glycosylated hemoglo-bin Alc as a marker predicting the severity of coronaryartery disease and early outcome in patients with stableangina J.Lipids Health Dis,2014,13:89.7 Lemesle G,Bonello L,de Labriolle A,et al.,Prognosticvalue of hemoglobin A1C levels in patients with diabetesmellitus undergoing percutaneous coronary interventionwith stent implantation J.Am J Cardiol,2009,104(1):41-45.8Zhong GC,Ye MX,Cheng JH,et al.HbAlc and risksof all-cause and cause-specific death in subjects withoutknown diabetes:a dose-response meta-analysis of pro-spective cohort studies J.Sci Rep,2016,6:24071.9Arnett DK,Blumenthal RS,Albert MA,et al.2019ACC/AHA guideline on the primary prevention ofcardiovascular disease:a report of the American Collegeof Cardiology/American Heart Association task force onclinical practice guidelines J.Circulation,2019,140(11):e596-e646.10 H e i d e n r e i c h PA,Bo z k u r t B,A g u i l a r D,e t a l.2 0 2 2AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heartfailure:executive summary:a report of the AmericanCollege of Cardiology/American Heart Association jointcommittee on clinical practice guidelines J .Circulation,2022,145(18):e876-e894.11 National Kidney Foundation.K/DOQI clinical practiceguidelines for chronic kidney disease:evaluation,classification,and stratificationJ.Am J Kidney Dis,2002,39(2 Suppl 1):S1-S266.12 Manjunath G,Tighiouart H,Ibrahim H,et al.Level ofkidney function as a risk factor for atheroscleroticcardiovascular outcomes in the community J.J AmColl Cardiol,2003,41(1):47-55.13 World Health Organiztion Scientific Group on thePrevention and Management of Osteoporosis.Preventionand management of osteoporosis:report of a WHOscientific group R.Geneva:WHO,2000.Internal Medicine,Oct.2023,Vol.18,No.514 Cai XY,Zhang YL,Li MJ,et al.Association betweenprediabetes and risk of allcausemortalityandcardiovascular disease:updated meta-analysis J.BMJ,2020,370:m2297.15 Echouffo-Tcheugui JB,Chen HY,Kalyani RR,et al.Glycemicmarkersand subclinical cardiovasculardisease:the Jackson heart study J.Circ CardiovascImaging,2019,12(3):e008641.16 Islam Z,Akter S,Inoue Y,et al.Prediabetes,diabetes,and the risk of all-cause and cause-specificmortality in a Japanese working population:Japanepidemiology collaboration on occupational health studyJ.Diabetes Care,2021,44(3):757-764.17 Pusuroglu H,Akgul O,Cakmak HA,et al.Long-termprognostic valueof admission haemoglobin Alc(HbA1c)levels in patients with ST-segment elevationmyocardial infarction undergoing primary percutaneouscoronaryinterventionJ.Interwencyjnej,2014,10(3):166-174.18 Liu Y,Yang YM,Zhu J,et al.Haemoglobin A(1c),acute hyperglycaemia and short-term prognosis inpatients without diabetes following acute ST-segmentelevation myocardial infarction J.Diabet Med,2012,29(12):1493-1500.19 H e lle r SR，Be r g e n s t a l RM,W h i t e W B，e t a l.Relationship of glycated haemoglobin and reportedhypoglycaemia to cardiovascular outcomes in patientswith type 2 diabetes and recent acute coronary syndromeevents:the EXAMINE trial J.Diabetes Obes Metab,2017,19(5):664-671.20 She JQ,Deng YY,Wu Y,et al.Hemoglobin Aie isassociated with severity of coronary artery stenosis butnot with long term clinical outcomes in diabetic andnondiabetic patients with acute myocardial infarctionundergoing primary angioplasty J.Ca r d i o v a s cDiabetol,2017,16(1):1-8.21冯楠.糖化血红蛋白水平与冠心病患者冠脉介人治疗预后的相关性研究D.济南：山东大学,2 0 12.22陈燕燕,冯新星.降糖治疗对糖尿病合并冠心病患者心血管预后的影响J.药品评价,2 0 13（19）：2 4-2 9.23 M a t h i s A,V i l l i g e r L,Re i n e r M F,e t a l.El e v a t e dHbAlc is not associated with recurrent venousthromboembolism in the elderly,but with all-causemortality-the SWEETCO 65+study J.Sci Rep,2020,10:2495.（收稿日期:2 0 2 3-0 7-12Postepy修回日期：2 0 2 3-0 9-2 3)Kardiol