大连理工药物化学中枢神经系统用药3.pptx

一、镇痛药概述一、镇痛药概述1 1、疼痛、疼痛是许多疾病的症状，是机体受到不是许多疾病的症状，是机体受到不良刺激或损害的一种反应。良刺激或损害的一种反应。2 2、剧烈疼痛使人痛苦，严重者可发生休克、剧烈疼痛使人痛苦，严重者可发生休克和死亡。镇痛药可使疼痛减轻或消除。和死亡。镇痛药可使疼痛减轻或消除。3 3、疼痛是疾病诊断的一项指标，、疼痛是疾病诊断的一项指标，在诊断之在诊断之前要慎用镇痛药。前要慎用镇痛药。第1页/共80页4 4、用于镇痛的药物包括：用于镇痛的药物包括：解热镇痛药解热镇痛药 麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药解热镇痛药解热镇痛药作用于作用于前列腺素的生物合成前列腺素的生物合成，无，无中枢副作用；中枢副作用；麻醉性镇痛药麻醉性镇痛药作用于作用于中枢阿片受体中枢阿片受体，抑制痛，抑制痛觉中枢神经。同时产生中枢方面副作用，如觉中枢神经。同时产生中枢方面副作用，如麻醉作用和抑制呼吸中枢等。麻醉作用和抑制呼吸中枢等。5 5、多数中枢镇痛药有多数中枢镇痛药有成瘾性成瘾性，产生戒断症，产生戒断症状，所以称为麻醉性状，所以称为麻醉性(成瘾性成瘾性)镇痛药，镇痛药，受国家受国家麻醉药物管理条例麻醉药物管理条例管理。管理。第2页/共80页镇痛药的分类镇痛药的分类按按来源的不同来源的不同可分为三类：可分为三类：1 1 1 1、吗啡类、吗啡类、吗啡类、吗啡类生物碱生物碱（植物来源）：植物来源）：吗啡吗啡，可待因，可待因2 2 2 2、半合成镇痛药：、半合成镇痛药：、半合成镇痛药：、半合成镇痛药：埃托啡，纳洛酮埃托啡，纳洛酮埃托啡，纳洛酮埃托啡，纳洛酮3 3 3 3、全合成镇痛药：、全合成镇痛药：、全合成镇痛药：、全合成镇痛药：苯基哌啶类：苯基哌啶类：苯基哌啶类：苯基哌啶类：哌替啶哌替啶哌替啶哌替啶苯吗喃类：苯吗喃类：苯吗喃类：苯吗喃类：喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛喷他佐辛苯基丙胺类（开链类）：苯基丙胺类（开链类）：苯基丙胺类（开链类）：苯基丙胺类（开链类）：美沙酮美沙酮美沙酮美沙酮第3页/共80页重点内容：morphine第4页/共80页二、盐酸吗啡二、盐酸吗啡 Morphine HydrochlorideMorphine Hydrochloride17-17-甲基甲基-3-3-羟基羟基-4-4，5 5-环氧环氧-7 7，8-8-二脱氢二脱氢吗啡喃吗啡喃-6-6 -醇醇吗啡喃吗啡喃MorphinanMorphinan第5页/共80页2.1 Morphine的结构特征的结构特征五环并合结构，有固定编号五环并合结构，有固定编号含部分氢化的菲环含部分氢化的菲环菲菲第6页/共80页环上有环上有5 5个手性碳原子（个手性碳原子（5R5R、6S6S、9R9R、13S13S、14R14R），天然吗啡为），天然吗啡为左旋体左旋体（右旋（右旋体无镇痛作用）体无镇痛作用）第7页/共80页环的并合：环的并合：B BC C环呈顺式，环呈顺式，C CD D环呈反环呈反式，式，C CE E环呈顺式环呈顺式第8页/共80页左旋吗啡的构象成三维的左旋吗啡的构象成三维的 T T 形，环形，环A A，B B和和E E构构成成“T T”形的垂直部分，环形的垂直部分，环C C、D D为其水平部分。为其水平部分。环环D D为椅式构象，环为椅式构象，环C C呈半船式构象。呈半船式构象。第9页/共80页2.2 来来 源源v从植物从植物罂粟罂粟未成熟果实的果汁干燥物（阿片）未成熟果实的果汁干燥物（阿片）中提取，精制成盐。中提取，精制成盐。v阿片中含阿片中含2020多种生物碱，其中包括多种生物碱，其中包括吗啡吗啡（9 91717）、）、可待因可待因（0.30.34 4）、）、蒂巴因蒂巴因（0.10.10.8%0.8%）。）。v吗啡和可待因用于镇痛，蒂巴因为半合成埃托吗啡和可待因用于镇痛，蒂巴因为半合成埃托啡和纳洛酮的原料。啡和纳洛酮的原料。第10页/共80页第11页/共80页第12页/共80页2.3 吗啡的发现吗啡的发现1804年年1847年年1927年年1952年年1968年年从阿片从阿片中分离中分离纯品纯品确定分确定分子式子式阐明化阐明化学结构学结构完成全完成全合成合成确定绝确定绝对构型对构型阿片阿片第13页/共80页2.4 理化性质理化性质第14页/共80页1 1、结构中有酚羟基和叔氨基，具有结构中有酚羟基和叔氨基，具有酸碱两性酸碱两性。可与酸生成稳定的盐。可与酸生成稳定的盐。理化性质理化性质第15页/共80页理化性质理化性质2 2、具有具有还原性还原性。光照下可被空气氧化，生成光照下可被空气氧化，生成N-N-氧化吗氧化吗啡啡和毒性的和毒性的伪吗啡伪吗啡（双吗啡）。反应（双吗啡）。反应以自由基机理进行。以自由基机理进行。盐溶液盐溶液酸性下稳定酸性下稳定，中性或碱性易被，中性或碱性易被氧化。注射液氧化。注射液PHPH值应调为值应调为3 35 5。保存：避光，密闭，加抗氧化剂（焦保存：避光，密闭，加抗氧化剂（焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）。亚硫酸钠、亚硫酸氢钠）。第16页/共80页O第17页/共80页理化性质理化性质3 3、酸重排。、酸重排。与盐酸或磷酸共热，发生脱水并与盐酸或磷酸共热，发生脱水并经分子重经分子重排，排，生成脱水吗啡即生成脱水吗啡即阿扑吗啡阿扑吗啡。阿扑吗啡可以用稀硝酸等氧化生成邻苯二阿扑吗啡可以用稀硝酸等氧化生成邻苯二醌显红色，用于鉴别。醌显红色，用于鉴别。阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢阿扑吗啡为多巴胺受体激动剂，兴奋中枢的呕吐中心，临床上作为催吐剂。的呕吐中心，临床上作为催吐剂。第18页/共80页与盐酸或磷酸共热发生脱水与盐酸或磷酸共热发生脱水重排重排第19页/共80页理化性质理化性质4 4、鉴别反应、鉴别反应盐酸吗啡水溶液与中性盐酸吗啡水溶液与中性FeClFeCl3 3反应显蓝色。反应显蓝色。（与可待因区分）（与可待因区分）与甲醛硫酸溶液反应显紫色（与甲醛硫酸溶液反应显紫色（MarquisMarquis反反应）应）与钼酸铵硫酸试剂反应显紫色与钼酸铵硫酸试剂反应显紫色蓝色蓝色绿绿色色(Frohde(Frohde反应）。反应）。第20页/共80页限量检查限量检查可待因，蒂巴因，罂粟酸、伪吗啡、可待因，蒂巴因，罂粟酸、伪吗啡、N-N-氧氧化吗啡。化吗啡。第21页/共80页2.5 体内代谢和吸收体内代谢和吸收3 3位、位、6 6位羟基与葡萄糖醛酸结合，位羟基与葡萄糖醛酸结合，是活性形式。是活性形式。脱脱N N甲基生成甲基生成去甲基吗啡去甲基吗啡，毒性增大。，毒性增大。口服生物利用度低，常用皮下注射。口服生物利用度低，常用皮下注射。第22页/共80页2.6 临床应用临床应用激活中枢阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇激活中枢阿片受体，产生镇痛、镇咳、镇静作用。静作用。用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。用于抑制剧烈疼痛，麻醉前给药。副作用副作用：成瘾性和耐药性，便秘，恶心，：成瘾性和耐药性，便秘，恶心，呼吸抑制等。呼吸抑制等。第23页/共80页2.7 结构改造结构改造19291929年开始，对吗啡进行结构改造，并年开始，对吗啡进行结构改造，并研究其构效关系。研究其构效关系。吗啡分子中可被修饰的部位，主要为：吗啡分子中可被修饰的部位，主要为：3 3、6 6位羟基，位羟基，7 7、8 8位双键，位双键，1717位氨甲基。位氨甲基。第24页/共80页3 3位的结构改造位的结构改造：甲基化：甲基化可待因可待因体内镇痛活性为吗啡的体内镇痛活性为吗啡的2020，为为镇痛药和镇咳药镇痛药和镇咳药，常用磷酸盐，常用磷酸盐，有轻度成瘾性有轻度成瘾性第25页/共80页3 3位的结构改造位的结构改造：乙基化：乙基化乙基吗啡（狄奥宁，乙基吗啡（狄奥宁，Dionine)Dionine)镇痛活性为吗啡的镇痛活性为吗啡的1/101/10，临床用作临床用作镇咳药镇咳药第26页/共80页3 3，6 6位的结构改造位的结构改造：双乙酰化：双乙酰化海洛因（海洛因（HeroinHeroin）镇痛作用是吗啡的镇痛作用是吗啡的5 51010倍，成瘾性极大倍，成瘾性极大临床禁用，为临床禁用，为“毒品之王毒品之王”第27页/共80页1717位的结构改造位的结构改造：烯丙基取代：烯丙基取代纳洛啡纳洛啡镇痛活性减弱，镇痛活性减弱，阿片受体部分激动剂阿片受体部分激动剂，用于解除吗啡中毒用于解除吗啡中毒第28页/共80页C C环的结构改造环的结构改造：7 7，8 8位双键还原，位双键还原，6 6位氧化成酮位氧化成酮氢吗啡酮氢吗啡酮（Hydromorphone)Hydromorphone)镇痛作用为吗啡的镇痛作用为吗啡的3 35 5倍倍第29页/共80页C C环的结构改造环的结构改造：氢吗啡酮氢吗啡酮1414位引入羟基位引入羟基羟吗啡酮羟吗啡酮(Oxymorphone)(Oxymorphone)镇痛作用强于吗啡镇痛作用强于吗啡1010倍，但成瘾性更高倍，但成瘾性更高第30页/共80页7 7，8 8位双键还原位双键还原6 6位氧化成羰基位氧化成羰基1414位羟基取代位羟基取代1717位烯丙基取代位烯丙基取代纳洛酮纳洛酮(Naloxone)(Naloxone)阿片受体纯拮抗剂阿片受体纯拮抗剂，用于吗啡类，用于吗啡类药物中毒的解毒剂和研究阿片受药物中毒的解毒剂和研究阿片受体功能的工具药体功能的工具药第31页/共80页C C环的结构改造环的结构改造：6 6，1414位引入乙撑基或乙烯基桥环位引入乙撑基或乙烯基桥环埃托啡埃托啡 (Etorphine)(Etorphine)动物实验镇痛作用为吗啡的动物实验镇痛作用为吗啡的10001000倍，倍，临床实验约为临床实验约为200200倍。主要用作倍。主要用作研究阿片研究阿片受体的工具药物受体的工具药物。第32页/共80页二氢埃托啡二氢埃托啡 (Dihydrotorphine)(Dihydrotorphine)镇痛作用强于埃托啡，成瘾性也很镇痛作用强于埃托啡，成瘾性也很强，强，19921992年已开始按麻醉药品管理。年已开始按麻醉药品管理。第33页/共80页2.8 构效关系构效关系1 1、A A环通过单键连接到环通过单键连接到D D环是最基本的结构。环是最基本的结构。2 2、N N取代基是镇痛活性的关键，被不同取代取代基是镇痛活性的关键，被不同取代基取代，从激动剂转为拮抗剂。基取代，从激动剂转为拮抗剂。3 3、6 6位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增位羟基的任何变化，活性与成瘾性都增加。加。第34页/共80页构效关系构效关系4 4、7 7、8 8位双键打开，活性与成瘾性都增加。位双键打开，活性与成瘾性都增加。5 5、3 3位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使位酚羟基为活性必需，醚化，酰化使活性与成瘾性都下降。活性与成瘾性都下降。第35页/共80页2.9 中枢镇痛药的结构特征中枢镇痛药的结构特征1 1、分子中具有一平坦的分子中具有一平坦的芳环芳环结构；结构；2 2、有一有一碱性中心碱性中心，与芳环在同一平面。在生理，与芳环在同一平面。在生理pHpH时可部分电离为阳离子；时可部分电离为阳离子；3 3、含有含有哌啶哌啶或类似哌啶的空间结构，而烃基部或类似哌啶的空间结构，而烃基部分（分（C C1515、C C1616）在立体构型中，凸出于平面前方。）在立体构型中，凸出于平面前方。平坦区平坦区碱性中心碱性中心哌啶环哌啶环第36页/共80页合成镇痛药的活性构象合成镇痛药的活性构象喷他佐辛喷他佐辛哌替啶哌替啶美沙酮美沙酮第37页/共80页2.10 2.10 三点结合的受体模型（三点结合的受体模型（19541954）设想的受体包括设想的受体包括三个三个部分：部分：1 1、一个、一个平坦平坦的结构与药物的苯环部分结合（范德华的结构与药物的苯环部分结合（范德华作用）；作用）；2 2、一个、一个阴离子部位阴离子部位与药物的正电中心结合（静电作与药物的正电中心结合（静电作用）；用）；3 3、一个方向与哌啶环相适应的、一个方向与哌啶环相适应的空穴空穴（立体互补）。（立体互补）。受体的四点模型受体的四点模型平坦区平坦区阴离子部位阴离子部位空穴空穴亲脂部位亲脂部位受体的五点模型受体的五点模型平坦区平坦区阴离子部位阴离子部位空穴空穴激动剂结合位置激动剂结合位置拮拮抗剂结合位置抗剂结合位置第38页/共80页第39页/共80页第40页/共80页The comments of D.K.de JonghTo most of the modern pharmacologists the receptor is like a beautiful but remote lady.He has written her many a letter and quite often she has answered the letters.From these answers the pharmacologist has built himself an image of this fair lady.He cannot,however,truly claim ever to have seen her,although one day he may do so.第41页/共80页阿片受体的发现阿片受体的发现19721972年，发现并分离出脑内阿片受体。年，发现并分离出脑内阿片受体。可分成可分成、和和 四种受体。四种受体。不同受体兴奋可产生不同的生物效应。不同受体兴奋可产生不同的生物效应。、受体兴奋有镇痛效应；受体兴奋有镇痛效应；、受体有成瘾性，受体有成瘾性，受体无成瘾性。受体无成瘾性。吗啡是吗啡是、三种受体亚型的激动三种受体亚型的激动剂，作用依次为剂，作用依次为减弱。减弱。第42页/共80页内源性镇痛物质的发现内源性镇痛物质的发现19741974年，发现脑啡肽：年，发现脑啡肽：亮氨酸脑啡肽，甲硫氨酸脑啡肽。亮氨酸脑啡肽，甲硫氨酸脑啡肽。脑啡肽与吗啡有类似的部分结构。脑啡肽与吗啡有类似的部分结构。现已发现现已发现2020多种内啡肽。多种内啡肽。第43页/共80页脑啡肽与吗啡有类似的部分结构脑啡肽与吗啡有类似的部分结构第44页/共80页2.11 镇痛药研究方向镇痛药研究方向-受体激动剂受体激动剂主要是镇痛和镇静，副作主要是镇痛和镇静，副作用较轻用较轻,无成瘾性，可得到无成瘾性镇无成瘾性，可得到无成瘾性镇痛药痛药受体有受体有1 1和和2 2两个亚型，两个亚型，1 1是纯镇是纯镇痛作用的受体，痛作用的受体，2 2与副作用有关。寻找与副作用有关。寻找专属的专属的1 1-受体激动剂受体激动剂可排除成瘾性。可排除成瘾性。寻找阿片受体以外的新镇痛靶点。寻找阿片受体以外的新镇痛靶点。从内啡肽出发寻找肽类镇痛药。从内啡肽出发寻找肽类镇痛药。第45页/共80页三、盐酸哌替啶三、盐酸哌替啶 (Pethidine Hydrochloride)(Pethidine Hydrochloride)1-1-甲基甲基4 4苯基苯基4 4哌啶甲酸乙脂盐酸盐哌啶甲酸乙脂盐酸盐度冷丁度冷丁（DolantinDolantin）第46页/共80页结构特点：结构特点：保留了吗啡的保留了吗啡的A A环和环和D D环环发展：发展：从阿托品类药物发展而来从阿托品类药物发展而来第一个苯基哌啶类镇痛药（第一个苯基哌啶类镇痛药（1930s)1930s)第47页/共80页3.1 3.1 作用和临床用途作用和临床用途系典型的系典型的-受体激动剂受体激动剂，镇痛作用只有镇痛作用只有吗啡的吗啡的1 11010，成瘾性比吗啡弱，不良反，成瘾性比吗啡弱，不良反应较少。应较少。起效快，有效时间短，呼吸抑制作用小。起效快，有效时间短，呼吸抑制作用小。临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期临床上主要用于创伤、术后和癌症晚期引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏引起的疼痛，亦可用于分娩疼痛及内脏绞痛等。绞痛等。毒品！毒品！第48页/共80页3.2 3.2 肝肝 脏脏 代代 谢谢N N去甲基去甲基酯水解酯水解产物为：产物为：去甲哌替啶、哌替啶酸、去甲哌替啶酸去甲哌替啶、哌替啶酸、去甲哌替啶酸哌替啶酸哌替啶酸去甲哌替啶去甲哌替啶去甲哌替啶酸去甲哌替啶酸第49页/共80页3.3 合成（了解）第50页/共80页3.4 结构改造（了解）结构改造（了解）匹米诺定匹米诺定(Piminodine(Piminodine，去痛定去痛定）当哌替啶结构中哌啶当哌替啶结构中哌啶环上的环上的N-N-甲基以较大甲基以较大的基团取代时镇痛作的基团取代时镇痛作用增强用增强第51页/共80页在哌啶环在哌啶环3 3 位位引入甲基得到引入甲基得到安那度尔安那度尔-安那度尔安那度尔CHCH3 3 阿法罗定阿法罗定镇痛活性与吗啡相当镇痛活性与吗啡相当-安那度尔安那度尔CHCH3 3倍他罗定倍他罗定镇痛活性为吗啡的镇痛活性为吗啡的5 5倍倍仅阿法罗定应用于临床仅阿法罗定应用于临床酯基翻转酯基翻转第52页/共80页在苯基和哌啶之间插入在苯基和哌啶之间插入N N原子，得到原子，得到4-4-苯胺基哌啶类，镇痛作用更强苯胺基哌啶类，镇痛作用更强芬太尼（芬太尼（Fentanyl)Fentanyl)镇痛活性比吗啡强镇痛活性比吗啡强8080倍倍第53页/共80页四、盐酸美沙酮四、盐酸美沙酮Methadone HydrochlorideMethadone Hydrochloride4,4-4,4-二苯基二苯基-6-(-6-(二甲氨基二甲氨基)-3-)-3-庚酮庚酮又称美散酮，阿米酮又称美散酮，阿米酮第54页/共80页4.1 结构特点结构特点哌啶环开环，形成开链化合物哌啶环开环，形成开链化合物又称为又称为苯丙胺类镇痛药苯丙胺类镇痛药或或开链类镇痛药开链类镇痛药是高度柔性分子，羰基碳原子带有部分是高度柔性分子，羰基碳原子带有部分正电荷，与氮原子上的孤对电子相互吸正电荷，与氮原子上的孤对电子相互吸引，通过非共价键相互作用，形成与吗引，通过非共价键相互作用，形成与吗啡的哌啶环相似的构象。啡的哌啶环相似的构象。第55页/共80页4.2 作用和临床应用作用和临床应用有有旋光性旋光性，左旋体活性大于右旋体，左旋体活性大于右旋体2020倍。倍。临床用外消旋体。临床用外消旋体。-受体激动剂受体激动剂，镇痛作用比吗啡和度冷，镇痛作用比吗啡和度冷丁强。丁强。19461946年进入临床。年进入临床。特点是可以口服，特点是可以口服，成瘾性小成瘾性小，毒性大，毒性大，治疗指数低。治疗指数低。适用于各种剧烈疼痛，并有镇咳作用。适用于各种剧烈疼痛，并有镇咳作用。临床主要用于临床主要用于戒断治疗戒断治疗（脱瘾疗法）。（脱瘾疗法）。毒品！毒品！第56页/共80页4.3 体内代谢（了解）体内代谢（了解）N N氧化氧化N N去甲基去甲基苯环羟化苯环羟化羰基的氧化和还原羰基的氧化和还原第57页/共80页4.4 其它开链镇痛药其它开链镇痛药盐酸右丙氧芬盐酸右丙氧芬镇痛活性弱镇痛活性弱酒石酸右吗拉胺酒石酸右吗拉胺与美沙酮类似与美沙酮类似第58页/共80页五、喷他佐辛五、喷他佐辛Pentazocine3-苯并丫辛因苯并丫辛因3-benzazocin镇痛新镇痛新1,2,3,4,5,6-1,2,3,4,5,6-六氢六氢-6,11-6,11-二甲二甲基基-3-(3-3-(3-甲基甲基-2-2-丁烯基）丁烯基）-2,6-2,6-甲撑甲撑-3-3-苯并丫辛因苯并丫辛因-8-8-醇醇第59页/共80页26第60页/共80页5.1 结结 构构 特特 点点苯吗喃类三环化合物苯吗喃类三环化合物3 3个手性碳，左旋体活性强个手性碳，左旋体活性强2020倍倍环上环上6 6、1111位甲基呈顺式。位甲基呈顺式。C环开列环开列C611第61页/共80页5.2 理化性质和代谢理化性质和代谢碱性，可与盐酸成盐。碱性，可与盐酸成盐。存在酚羟基，与三氯化铁试剂显黄色。存在酚羟基，与三氯化铁试剂显黄色。可使高锰酸钾溶液褪色。可使高锰酸钾溶液褪色。代谢：代谢：N N取代基上烯炳基碳的取代基上烯炳基碳的氧化氧化。第62页/共80页5.3 作用和应用作用和应用阿片受体阿片受体混合的激动混合的激动-拮抗剂拮抗剂：-受体受体激动剂和激动剂和-受体弱拮抗剂。受体弱拮抗剂。是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合是第一个用于临床的非成瘾性阿片类合成镇痛药。成镇痛药。特点是成瘾性小，副作用小。特点是成瘾性小，副作用小。临床用于镇痛。属非麻醉药品。临床用于镇痛。属非麻醉药品。第63页/共80页同类药物同类药物非那罗辛非那罗辛Phenazocine氟镇痛新氟镇痛新Fluopentazocine第64页/共80页第六节第六节 神经退行性疾病治疗药物神经退行性疾病治疗药物 drugs for neurodegeneration drugs for neurodegeneration diseasedisease一、一、抗帕金森病药抗帕金森病药二、二、抗阿尔茨海默病药物抗阿尔茨海默病药物第65页/共80页一、抗帕金森病药 antiparkinsonism agents又称震颤麻痹，是一种中枢神经系统锥体外系功能障碍的慢性进行性疾病，主要症状是受累肢体自主运动时肌肉震颤不止，并表现肌肉强直或僵硬以及运动障碍，并伴有知觉、识别和记忆障碍，是中老年人的常见病。破坏了DA和乙酰胆碱之间的平衡，最终表现为DA的功能减弱，乙酰胆碱的功能相对亢进，从而引起一系列的帕金森病的症状。第66页/共80页抗帕金森病药物分类根据作用机制：根据作用机制：拟多巴胺药（拟多巴胺药（dopamine analogsdopamine analogs）外周脱羧酶抑制剂（外周脱羧酶抑制剂（peripheral peripheral decarboxylase inhibitorsdecarboxylase inhibitors）多巴胺受体激动剂（多巴胺受体激动剂（dopamine receptor dopamine receptor agonistsagonists）多巴胺加强剂（多巴胺加强剂（dopamine-potentiating dopamine-potentiating agentsagents）和其他药物）和其他药物第67页/共80页1.拟多巴胺药左旋多巴 levodopa左旋多巴乙酯（LDEE）第68页/共80页1.拟多巴胺药大部分代谢为DA，主要代谢产物有3，4-二羟基苯乙酸和3-甲氧基-4-羟基苯乙酸，还有小部分经-羟化酶转化为NE或肾上腺素。第69页/共80页1.拟多巴胺药作用和副作用：作用和副作用：广泛用于治疗各类型帕金森病患者，无论年龄、性别差异和病程长短均适用；安全范围小，仅有1%3%的原形药物能通过血脑屏障进入中枢转化为DA而发挥作用，外周不良反应多，主要有恶心、呕吐、食欲减退等胃肠道反应。第70页/共80页2.外周脱羧酶抑制剂外周脱羧酶抑制剂不易进入中枢，可抑制外周多巴胺脱羧酶，阻止levodopa在外周降解，使循环中的levodopa的量增加5-10倍，促使DA进入中枢神经系统而发挥作用。与levodopa合用，既可减少levodopa的用量，又可降低levodopa对心血管系统的不良反应。卡比多巴 苄丝肼 carbidopa benserazide第71页/共80页3.多巴胺受体激动剂多巴胺受体激动剂能选择性地激动多巴胺受体，特别是选择性地激动D2受体，从而发挥作用。溴隐亭 培高利特 阿扑吗啡bromocriptine pergolide apomorphine第72页/共80页罗匹尼罗 普拉克素 吡贝地尔 ropinirole pramipexole piribedil第73页/共80页4.多巴胺加强剂及其他药物DA的体内代谢主要通过单胺氧化酶（MAO）、多巴胺-羟基化酶（DBH）和儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）进行。这三种酶的抑制剂都能够降低脑内DA的代谢，从而提高脑内DA水平，称为多巴胺加强剂或多巴胺保留剂，对帕金森病有治疗作用。目前临床使用的主要是单胺氧化酶和儿茶酚-O-甲基转移酶抑制剂。第74页/共80页司来吉林 雷沙吉兰selegiline rasagiline 恩他卡朋 托卡朋entacapone tolcapone第75页/共80页二、抗阿尔茨海默病药物 anti-Alzheimer disease agents原发性老年痴呆症又称阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD），占老年痴呆症患者总数的70%左右。AD是一种与年龄高度相关的、以进行性认知功能障碍和记忆力损害为主的中枢神经系统退行性疾病。表现为记忆力、判断力及抽象思维等一般智力的丧失，但视力、运动能力等则不受影响。全世界有2600万AD患者，48%在亚洲。发病机制：胆碱能学说，自由基学说，炎症学说，A蛋白学说。第76页/共80页1.乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂（AChEI）目前唯一一类明确用于AD治疗的药物，为胆碱能增强剂。他克林 多奈哌齐 卡巴斯汀 tacrine donepezil rivastigmine 加兰他敏 （）石杉碱甲 美曲膦酯 galantamine huperzine A metrifonate第77页/共80页2.其他药物种类多样、作用机制各有不同，目前多用于辅助治疗或仍处于研究之中。第78页/共80页 第79页/共80页人物：阿尔维德卡尔森 Arvid Carlsson Arvid Carlsson（19231923年年-），瑞典人，），瑞典人，20002000年荣获诺贝年荣获诺贝尔生理或医学奖。尔生理或医学奖。其获奖的原因是他发现了多巴胺这种重要的神经递质。他其获奖的原因是他发现了多巴胺这种重要的神经递质。他的研究成果使人们认识到帕金森症和精神分裂症的起因多的研究成果使人们认识到帕金森症和精神分裂症的起因多巴胺，并据此可以研制出治疗这种疾病的有效药物。巴胺，并据此可以研制出治疗这种疾病的有效药物。卡尔森在实验中用卡尔森在实验中用“利血平利血平”来降低实验动物神经递质的来降低实验动物神经递质的浓度，受试动物丧失了自主运动能力，但当运用左旋多巴浓度，受试动物丧失了自主运动能力，但当运用左旋多巴（多巴胺前体，能够在大脑中转变为多巴胺）治疗，动物（多巴胺前体，能够在大脑中转变为多巴胺）治疗，动物的运动能力得到了恢复。的运动能力得到了恢复。在得知获得诺贝尔奖不久，卡尔森告诉在得知获得诺贝尔奖不久，卡尔森告诉科学科学杂志说：杂志说：“我在我在6060年代就认为我应该获得诺贝尔奖，自从那时开始，年代就认为我应该获得诺贝尔奖，自从那时开始，我为此忐忑不安了好多次。我为此忐忑不安了好多次。”第80页/共80页