HDL基础与临床.pptx

富含胆固醇的脂蛋白（富含胆固醇的脂蛋白（LDL/HDL)LDL/HDL)LDLHDLTRIGLYCERIDECHOLESTERYLESTERSPHOSPHOLIPIDSFREECHOLESTEROLPROTEINS56%2226%3545%615%2225%7%1020%25%5%45%2025nm813nm低密度脂蛋白低密度脂蛋白高密度脂蛋白高密度脂蛋白甘油三酯甘油三酯胆固醇脂胆固醇脂磷酯磷酯游离胆固醇游离胆固醇蛋白质蛋白质脂蛋白的大小脂蛋白的大小0.951.0061.021.101.101.20204060801000密度密度 (g/ml)(g/ml)直径直径 (nm)(nm)VLDL510IDLVLDL乳糜乳糜残粒残粒HDL3HDL2乳糜乳糜微粒微粒LDL HDL的基础和临床的基础和临床 已知：已知：HDL-C水平与冠心病发生危险水平与冠心病发生危险呈负相关；呈负相关；HDL-C低下是冠心病的主要低下是冠心病的主要危险因素。危险因素。推测：推测：HDL具有抗动脉粥样硬化作用。具有抗动脉粥样硬化作用。未知：未知：HDL基础代谢；临床试验证据。基础代谢；临床试验证据。Coronary heart disease and HDL-C Framingham Heart StudyGordon,Castelli,et al.Am J Med1977WomenMenFramingham:HDL-CvsLDL-CasapredictorofCHDrisk00.511.522.53Risk of CAD over 4 yrs of follow-up*100 160 220 LDL-C(mg/dl)*Men aged 50-7085 65 4525 HDL-CBaseline HDL-C and Event Reduction AFCAPS/TexCAPSmg/dlEvent rate per 1000 patients-years at riskNo significant difference in the effect of HDL-C between lovastatin and placebo-45%RR-44%RR-15%RRPlacebo overall event rateLovastatin overall event rateGotto AM et al.Circulation 2000;101:477121722273244BaselineHDLandEvents*CARE and LIPID*CAD death,nonfatal MI,CABG,PTCAN 2600 per quintileHDL-CHDL-Cholesterol QuintileEvent Rate(%)PlaceboPravastatinInteraction,p=0.98Sacks et al.Circulation 2000;102:1893-1900乳糜微乳糜微粒残粒粒残粒颗粒方式摄取颗粒方式摄取选择性摄取选择性摄取小肠小肠富含甘油三酯富含甘油三酯脂蛋白脂蛋白外周细胞外周细胞Apo AI胆固醇酯胆固醇酯SR-BISR-BI介导的介导的HDL中胆固醇酯摄取示意图中胆固醇酯摄取示意图poAI肝细胞或类固醇激素合成细胞肝细胞或类固醇激素合成细胞细胞膜细胞膜HDL中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图中游离胆固醇与细胞膜自由交换示意图FC卵磷脂卵磷脂-胆固醇酰基转移酶胆固醇酰基转移酶(LCAT)LCAT可将脂肪酸转移到可将脂肪酸转移到HDL颗粒内的颗粒内的游离胆固醇上，生成胆固醇酯游离胆固醇上，生成胆固醇酯疏水性的胆固醇酯转移到疏水性的胆固醇酯转移到HDL颗粒的核颗粒的核心，有助于心，有助于HDL颗粒的进一步增大，同颗粒的进一步增大，同时也将时也将HDL表面的游离胆固静移入内部，表面的游离胆固静移入内部，结果在细胞与结果在细胞与HDL颗粒间形成一个自由颗粒间形成一个自由胆固醇的浓度梯度胆固醇的浓度梯度磷脂转移蛋白磷脂转移蛋白PLTPHDL内内脂脂质质的的主主要要成成分分是是磷磷脂脂，HDL磷磷脂脂是是决决定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。定细胞将胆固醇排到血浆中能力的重要因素。PLTP是是胆胆固固醇醇酶酶转转运运蛋蛋白白（CETP）基基因因家家族族成成员员之之一一，它它将将血血浆浆成成分分或或其其它它脂脂蛋蛋白白中中的的磷磷脂脂转转运运到到HDL，可可加加强强HDL介介导导的的细细胞胞胆胆固固醇醇和磷脂的排出和磷脂的排出胆固醇酯转运蛋白（胆固醇酯转运蛋白（CETP）CETP将将 HDL中中 的的 胆胆 固固 醇醇 酯酯（CE）转运至含转运至含ApoB脂蛋白上。脂蛋白上。含含ApoB脂脂蛋蛋白白被被肝肝脏脏或或外外周周细细胞胞上上的的脂脂蛋蛋白白受受体体摄摄取取，然然后后CE被被肝肝脏脏或外周细胞吸收。或外周细胞吸收。脂蛋白脂酶（脂蛋白脂酶（LPL）LPL主主要要在在脂脂肪肪细细胞胞、骨骨髓髓肌肌细细胞胞和和心心肌肌细细胞胞合合成成后后转转运运到到毛毛细细管管内内皮皮细细胞胞表表面面发发挥挥作作用。用。它它可可水水解解富富含含甘甘油油三三酯酯的的乳乳糜糜徽徽粒粒（CM）和和VIDL中甘油三酯。中甘油三酯。CM和和VLDL中中的的甘甘油油三三酯酯水水解解后后，它它们们表表面面的磷脂与载脂蛋白分离，然后向的磷脂与载脂蛋白分离，然后向HDL转移转移肝脂酶（肝脂酶（HL）HL与与LPL高度同源，属同一基因家族，高度同源，属同一基因家族，与与LPL一样，一样，HL具具TG脂酶活性脂酶活性也还有磷脂酶活性也还有磷脂酶活性HL通过水解脂蛋白残余物中通过水解脂蛋白残余物中TG和磷脂和磷脂来参与含来参与含APOB的脂蛋白的代谢的脂蛋白的代谢HL同时也参与同时也参与HDL的代谢，在体内的代谢，在体内HL通过将大颗粒通过将大颗粒HDL转变成小颗粒转变成小颗粒HDL，在在HDL代谢中发挥重要功能代谢中发挥重要功能内皮脂酶（内皮脂酶（EL）最近报道了最近报道了LPL基因家族的一个新成员：基因家族的一个新成员：EL，与与LPL和和HL不同，不同，EL在内皮细胞合成。在内皮细胞合成。LPL、HL、EL三者的肝素结合位点和脂蛋白三者的肝素结合位点和脂蛋白结合位点都高度保守，结合位点都高度保守，EL也是被锚定在内皮细也是被锚定在内皮细胞表面直接与脂蛋白相互作用。胞表面直接与脂蛋白相互作用。与与LPL、HL相比，相比，EL的的TG脂酶活性相对较弱，脂酶活性相对较弱，但却具强大的磷脂酶活性。但却具强大的磷脂酶活性。HDL中胆固醇酯的代谢中胆固醇酯的代谢1)间间接接途途径径：通通过过CETP将将HDL中中胆胆固固醇醇酯酯转转运运到到富富含含甘甘油油三三酯酯的的脂脂蛋蛋白白（CM、VLDL）中中；最最后后通通过肝脏上的受体介导进入肝脏。过肝脏上的受体介导进入肝脏。2)非非选选择择性性的的摄摄取取途途径径：摄摄取取完完整整HDL颗颗粒粒，或或摄摄取取HDL相相关关的的蛋蛋白白及及其其降降解解产产物物，可可能能与与apoE受受体体有关。有关。3)选选择择性性的的摄摄取取途途径径：只只摄摄取取HDL中中胆胆固固醇醇酯酯，而而不不摄摄取取HDL的的其其他他成成份份；这这一一途途径径是是通通过过SR-BI介介导导的的，选选择择性性的的胆胆固固醇醇摄摄取取,将将HDL胆胆固固醇醇转转运运到到肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。肝脏及合成类固醇激素的组织，如肾上腺皮质。B族族型清道夫受体（型清道夫受体（SR-BI）SR-BI具有能结合修饰的具有能结合修饰的LDL和顺丁烯二酰基牛和顺丁烯二酰基牛血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。血清白蛋白的特性，它归属于清道夫受体家族。SR-BI除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦除在肝脏外，在肾上腺，卵巢，睾丸中亦有较高的浓度。这些组织均持续地需要胆固醇来有较高的浓度。这些组织均持续地需要胆固醇来合成类固醇激素。合成类固醇激素。它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、它具有广泛的配体，可与天然或修饰的脂蛋白、阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。阴离子磷脂、凋亡细胞等结合。SR-BI还能作为还能作为HDL的受体，介导胆固醇酯的选的受体，介导胆固醇酯的选择性摄取，与择性摄取，与HDL具有高度的结合力具有高度的结合力。ATP结合盒转运子结合盒转运子1（ABC1）ABC1基因位于常染色体基因位于常染色体9q31上上D9S271与与D9S1866间的区域。间的区域。ABC所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。所编码的的蛋白参与生物膜间物质的转运。每一每一ABC转运子对于转运的物质具有相对特异性。转运子对于转运的物质具有相对特异性。ABC1受多种机制的调节，受多种机制的调节，cAMP、细胞内胆固醇的增多、细胞内胆固醇的增多、蛋白激酶以及蛋白激酶以及PPAR均可使均可使ABC1的表达增加，的表达增加，干扰素干扰素（IFN-）则减少）则减少ABC1的表达。的表达。ABC1编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（编码的蛋白称作胆固醇外流调节蛋白（CERP），它），它参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给参与胆固醇的外流，促使胆固醇转移给apoA-和和HDL。HDL异常性疾病及相关情况异常性疾病及相关情况鱼眼病鱼眼病原发性高原发性高脂蛋白血症脂蛋白血症Tangier病病低低Tangier病病 鱼眼病鱼眼病鱼眼病（鱼眼病（fish-eye disease）是由于）是由于LCAT的基因的基因突变影响了与突变影响了与HDL反应的能力。反应的能力。这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能这种缺陷的卵磷酯胆固醇酰基转移酶几乎不能与与LDL提供的游离胆固醇进行反应。这可能是提供的游离胆固醇进行反应。这可能是由于在鱼眼病的血浆中，与由于在鱼眼病的血浆中，与LCAT反应的底物反应的底物是是apoA-LDL复合物，而此复合物在正常血复合物，而此复合物在正常血浆中的含量极低。浆中的含量极低。这种先天性的这种先天性的LCAT缺陷伴有胆固醇在周围组缺陷伴有胆固醇在周围组织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该织尤其是血管壁、肾、脾的广泛沉积。然而该病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，病患者的冠心病的危险性并不比普通人群增高，这可能与鱼眼病患者的这可能与鱼眼病患者的LDL低下有关。低下有关。原发性高原发性高脂蛋白血症脂蛋白血症CETP基因缺陷所致。基因缺陷所致。纯纯合合子子HDL明明显显增增高高，35倍倍于于普普通通水水平平；杂杂合合子子的的HDL亦亦有有中中度度且且显显著著的的升升高高，升升高高约约10%30%。CETP缺缺陷陷者者患患冠冠心心病病的的比比值值比比约约为为1.7。患患冠冠心病的危险性也受到心病的危险性也受到HDL的影响。的影响。若若HDL-C水水平平高高于于60mg/dL，即即使使存存在在CETP的的缺缺陷陷，冠冠心心病病发发病病率率也也较较低低。可可能能与与HDL还具有抗氧化、抗炎等作用有关。还具有抗氧化、抗炎等作用有关。Tangier病病是一种常染色体的隐性遗传病，是由于是一种常染色体的隐性遗传病，是由于ABC1基因基因突变所致。突变所致。纯合子患者常伴有血浆中纯合子患者常伴有血浆中HDL-C缺乏，肝脾肿大，缺乏，肝脾肿大，周围神经病变，早发冠心病。周围神经病变，早发冠心病。杂合子患者血浆中杂合子患者血浆中HDL-C约为普通人群的约为普通人群的1/2。HDL介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，介导的胆固醇流出、细胞内脂质转运异常，HDL及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细及其前体的分解代谢增快，胆固醇自巨噬细胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮胞流出异常导致泡沫细胞的形成，脂质在网状内皮系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。系统沉积，因而该病患者的冠心病危险性增加。VA-HIT退伍军人管理局退伍军人管理局HDL-C干预合作研究干预合作研究（Veterans Affains Cooperative Studies Program High-Density Lipoprotein Cholesterol Intervention Trial,VA-HIT）Rubins HB,Robins SJ,Collins D,et al.Gemfibrozil for the secondary prevention of coronary heart disease in men with low levels of high density lipoprotein cholesterol.N Engl J Med,1999;341:410-418.VA-HIT研究对象研究对象2531例例冠冠心心病病患患者者(均均有有心心肌肌梗梗死死史史或或心心绞绞痛痛并并经经冠冠脉脉造造影影证证实实至至少少一一支冠脉狭窄支冠脉狭窄50%)，HDL-C1.0mmol/L(40mg/dL),LDL-C3.6mmol/L(140mg/dL3.6mmol/L(140mg/dL）TG3.4mmol/L(300mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)。6%30%吉非贝齐降脂效果吉非贝齐降脂效果-吉非贝齐安慰剂冠脉事件累积发生率17.3%21.7%VA-HIT结果结果吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠吉非贝齐治疗组非致死性心肌梗死或冠心病死亡发生率为心病死亡发生率为17.3%，较安慰剂对照，较安慰剂对照组（组（21.7%）减少）减少22%（P=0.006）。）。其中冠心病死亡的危险性降低其中冠心病死亡的危险性降低22%（P=0.07），），非致死性心肌梗死的非致死性心肌梗死的危险性降低危险性降低23%(P=0.02)。吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心吉非贝齐治疗组与安慰剂组间的非冠心病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。病性死亡（包括癌症、中风等）无差别。VA-HIT结论结论对对于于以以HDL-C水水平平降降低低为为原原发发性性血血脂脂异异常常的的冠冠心心病病患患者者，吉吉非非贝贝齐齐治治疗疗通通过过升升高高HDL-C和和降降低低TG而而使使冠冠心心病病事事件件发发生生的的危危险险性明显降低。性明显降低。BIP（苯扎贝特心肌梗死预防研究苯扎贝特心肌梗死预防研究）Bezafibrate Infarction Prevention study“Secondary prevention by raising HDL cholesterol and reducing triglycerides in patients with coronary artery disease”Circulation,2000;102:21-27.研究对象研究对象3090例冠心病（有心肌梗死或稳定型心例冠心病（有心肌梗死或稳定型心绞痛）绞痛）TC4.7-6.5mmol/L(180-250mg/dL)HDL-C1.2mmol/L(45mg/dL)TG3.4mmol/L(300mg/dL)LDL-C4.7(180mg/dL)治疗与随访治疗与随访治疗组服用苯扎贝特治疗组服用苯扎贝特400mg/d，对照组服用安慰剂。对照组服用安慰剂。追踪观察追踪观察6.2年。年。观察终点：致死性或非致死性心观察终点：致死性或非致死性心肌梗死或猝死。肌梗死或猝死。-10-20-301020-4.5-6.50.2-1.317.93.5-20.64.6-11.8-1.8苯扎贝特降脂疗效（苯扎贝特降脂疗效（%）TCLDL-CHDL-CTG纤维蛋白元苯扎贝特苯扎贝特安慰剂安慰剂7.3%升高升高HDL-C的生活方式的生活方式减轻体重减轻体重有氧运动有氧运动戒烟戒烟适量饮酒适量饮酒降脂药物对降脂药物对HDL代谢的作用代谢的作用试验试验变化变化冠心病事件冠心病事件HHS11P0.01AFCAPS6NSWOSCOPS5NSCARE5NS4S8NSVAHIT6P0.05BIP18NS他汀类药物他汀类药物大约升高大约升高HDL-C510%。无量效关系。无量效关系。与与LDL-C降低间无相关性。降低间无相关性。似乎存在似乎存在:降降LDL-C差则升差则升HDL-C明显。明显。阿托伐他汀低剂量升阿托伐他汀低剂量升HDL-C,大剂量时降大剂量时降低低HDL-C。同位素标记研究同位素标记研究:普伐他汀增加普伐他汀增加APO-AI的合成与分解。的合成与分解。贝特类药物贝特类药物作为作为PPAR的配体和激活体，使的配体和激活体，使Apo-AI、Apo-AII、LPL、SR-BI基因表达增加基因表达增加.使使HDL合成增加合成增加,成成熟加快成成熟加快,分解代谢分解代谢亦增加亦增加.SR-BI上调促进胆固醇从巨噬细胞中移出上调促进胆固醇从巨噬细胞中移出.促进行外周细胞中胆固醇向肝脏转移促进行外周细胞中胆固醇向肝脏转移.烟酸类烟酸类使使HDL-C升高升高20%以上。以上。作用机制不清。作用机制不清。临床试验临床试验(The Coronary Drug Project)显显示烟酸治疗头示烟酸治疗头6年对冠脉和总死亡论率无年对冠脉和总死亡论率无影响影响,6年后有益。年后有益。雌激素雌激素雌激素抑制雌激素抑制HL、SR-BI,增加增加Apo AI合成合成,减减少少HDL分解代谢。分解代谢。HERS(Heart Estrogen/Progestin Replacement Studies)中中HDL-C升高升高8%,但冠脉事件无降低。但冠脉事件无降低。另有另有2个研究表明个研究表明,增加冠脉事件和静脉血栓增加冠脉事件和静脉血栓发生。发生。HDL与与CHD的关系的关系 大大量量的的临临床床流流行行病病学学研研究究均均发发现现HDL-C与与CHD呈负相关。呈负相关。HDL-C降降低低往往往往与与高高甘甘油油三三酯酯，低低脂脂蛋蛋白白酯酯酶酶，胰胰岛岛素素抵抵抗抗，小小而而密密LDL并并存存。而而这这些些因因素素本本身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。身就与动脉粥样硬化的形成密切相关。在在SR-BI表表达达障障碍碍的的动动物物中中，HDL水水平平升升高高，而却加速了动脉硬化的形成。而却加速了动脉硬化的形成。人人类类CETP缺缺陷陷往往往往伴伴随随着着HDL的的升升高高，而而冠冠脉疾病的危险性也增加。脉疾病的危险性也增加。体内与体外研究的问题体内与体外研究的问题 胆胆固固醇醇逆逆转转运运机机制制的的研研究究大大多多来来源源于于细细胞胞培培养养，以以提提纯纯的的脂脂蛋蛋白白、酶酶、转转运运蛋蛋白白作作为为研研究究工工具具。毕毕竟竟体体内内、体体外外的的条条件件不不同同，在在体体内内微微环环境境所所受受调调节节的影响甚大。的影响甚大。这这些些研研究究的的证证据据是是否否可可靠靠，动动物物试试验验与与人人体体研研究究，先先天天基基因因缺缺陷陷与与人人工工导导致致的的基基因因异异常常的的研研究究结结果果一一致致性性如如何何，除除已已发发现现的的基基因因缺缺陷陷外外，是是否否还还存存在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。在尚未发现的异常基因，均需进一步研究。SR-BI的地位SR-BI促促进进高高密密度度脂脂蛋蛋白白胆胆固固醇醇的的清清除除，降降低低高高密密度度脂脂蛋蛋白白水水平平,减减少少了了HDL的的胆胆固固醇醇逆逆转转运运作作用以及抗氧化、抗炎等作用。用以及抗氧化、抗炎等作用。同同时时SR-BI在在肝肝脏脏的的表表达达增增加加也也促促进进了了胆胆固固醇醇逆逆转运。转运。SR-BI是是有有利利的的还还是是有有害害的的，是是它它本本身身的的作作用用还还是参与脂质代谢的结果，尚不明确。是参与脂质代谢的结果，尚不明确。小小鼠鼠等等主主要要的的胆胆固固醇醇载载体体是是HDL,而而在在人人类类则则为为LDL,那那么么能能否否通通过过药药物物改改变变SR-BI的的表表达达，参参与与HDL的的代代谢谢，达达到到降降低低胆胆固固醇醇水水平平和和减减少少冠冠心心病危险性，是今后研究的方向。病危险性，是今后研究的方向。小结小结HDL代谢受两种不同性质的代谢受两种不同性质的受体影响。受体影响。应用药物升高应用药物升高HDL-C以达到以达到降低冠心病死亡率和致残率降低冠心病死亡率和致残率的结果不一致，尚需进行更的结果不一致，尚需进行更大规模的临床研究。大规模的临床研究。