化疗相关性呕吐的研究进展.ppt

浙医二院 放疗科 魏启春化疗相关性呕吐的研究进展化疗相关性呕吐的研究进展C Chemotherapy-hemotherapy-I Induced nduced N Naucia and aucia and V VomitingomitingnCINV 相关知识Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death味味觉觉改改变变Sun C et al.Support Care Cancer.2005Sun C et al.Support Care Cancer.2005血小板减少症血小板减少症MedianVASScores症状减症状减轻轻化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐1 1级级CurrentHealth脱脱发发抑郁抑郁耳毒性耳毒性体重增体重增长长性功能障碍性功能障碍记忆丧记忆丧失失便秘便秘下肢痛下肢痛疲疲劳劳FluFlu周围神经病变周围神经病变腹泻腹泻排尿困排尿困难难化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐4 4级级化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐6 6级级化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐5 5级级死亡死亡PerfectHealth化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐 2 2级级黏膜炎黏膜炎化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐 3 3级级粒缺性粒缺性发热发热完全控制完全控制黏膜炎黏膜炎死亡死亡中度延迟性恶心中度延迟性恶心急性和延迟性急性和延迟性CINVCINV未控未控Visualanalogscale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由4CINV的主要病理生理学的主要病理生理学2 条关键途径，2 种关键神经递质CINV=化疗所致恶心和呕吐化疗所致恶心和呕吐.1.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.Illustration by Kirk Moldoff.中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽-1(NK1)受体介导经5-羟色胺刺激由主要位于肠内的5-HT3 受体介导外周途径与呕吐相关的其它神经递质与药物与呕吐相关的其它神经递质与药物 多巴胺多巴胺 甲氧氯普胺、甲氧氯普胺、氯丙嗪、氯丙嗪、组胺组胺 苯海拉明、苯海拉明、异丙嗪异丙嗪 乙酰胆碱乙酰胆碱 阿片类物质阿片类物质、受体受体 皮质类固醇、苯二氮卓类皮质类固醇、苯二氮卓类？2004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10-30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风险)90%MODERATE中度致吐风险中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2顺铂 50 mg/m2蒽蒽环类环磷磷酰胺胺1500 mg/m2异异环磷磷酰胺胺顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康紫杉醇紫杉醇多西他多西他赛(iv&口服口服)白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇吉西他吉西他滨5-Fu多柔比星脂多柔比星脂质体体培美曲塞培美曲塞VP-16西妥昔西妥昔单抗抗赫赫赛汀汀(曲妥珠曲妥珠单抗抗)贝伐伐单抗抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼希希罗达达(卡培他卡培他滨)PRN推荐推荐(口服抗口服抗肿瘤瘤药)MASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINVCINV类型类型突破性呕吐突破性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类（根据呕吐时间分类）9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级分级1234恶心恶心食欲缺乏，不伴有饮食习惯改变口服吸收下降，不伴有体重显著下降、脱水或营养不良；IV 补液指征为发病24小时口服热量或液体摄入不足；IV补液、管饲或TPN 指征为发病24小时危及生命的后果呕吐呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次；IV补液指征为发病24小时24小时发作6次；IV 补液或TPN指征为发病24小时危及生命的后果IV=静脉内静脉内;TPN=全肠外营养全肠外营养.1.NCI不良事件通用术语标准不良事件通用术语标准v3.0；2006.http:/ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.2008年年11月月3日访问日访问CINVCINV的影响因素的影响因素l药物因素l化疗药物致吐作用的强弱l药物单次剂量和用法，是否联合化疗l既往化疗是否合理有效应用镇吐药l非药物因素l年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者l既往化疗恶心呕吐控制不良者l低酒精摄入量l胃肠道手术治疗者四月 2410预期性预期性l发生于化疗开始前发生于化疗开始前l年轻患者更多年轻患者更多l与化疗方案无关，是条件与化疗方案无关，是条件反射所致，反射所致，l止吐药物治疗无效止吐药物治疗无效急性急性l化疗化疗24h内发生内发生l与与5-HT有关有关迟发性迟发性l发生于发生于24h后后l持续时间长达持续时间长达1-5天天l对患者生活质量影响大对患者生活质量影响大l机制不明机制不明第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构及其治疗CINV的地位？高选择性高选择性5-HT35-HT3受体拮抗剂上市时间受体拮抗剂上市时间 英文名英文名通用中文名（商品名）通用中文名（商品名）上市时间上市时间生产公司生产公司OndansetronOndansetron恩丹西酮恩丹西酮 (枢复宁枢复宁)19901990年年葛兰素史克葛兰素史克GranisetronGranisetron格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)19941994年年罗氏罗氏TropisetronTropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)19921992年年诺华公司诺华公司RamosetronRamosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)19961996年年日本山之内公司日本山之内公司AzasetronAzasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)19941994年年日本烟草日本烟草DolasetronDolasetron多拉司琼多拉司琼19971997年年安万特公司安万特公司PalonosetronPalonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼2003.7.252003.7.25Helsinn Helsinn HealthcareHealthcare独特分子构型独特分子构型变构性拮抗剂变构性拮抗剂帕洛诺司琼帕洛诺司琼(欧赛欧赛)l既往的既往的“司琼司琼”模拟模拟5-HT的吲哚环；的吲哚环；l帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；帕洛诺司琼突破了传统结构，构建为非吲哚类三环骨架，增强了分子的刚性，提高特异性；l这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。受体拮抗剂不同的药理作用。第一代第一代5-HT3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists)*分子结构分子结构5-HT3变构性拮抗剂变构性拮抗剂*（AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interactions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia&Analgesia.2008 August,107(2):469-478经经典典结结合合位位点点帕洛诺司琼特有新结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型帕洛诺司琼帕洛诺司琼3D构型构型 帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础22%诱发诱发5-HT5-HT3 3受体内陷，受体结受体内陷，受体结合位点减少合位点减少54%54%，从而发挥长，从而发挥长效拮抗作用效拮抗作用l第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细受体拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合，与胞膜表面的受体单一位点结合，与受体分离后受体功能立刻恢复。受体分离后受体功能立刻恢复。l半衰期半衰期9hl帕洛诺司琼与与5-HT3受体结合后，产生变构受体结合后，产生变构效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少效应，诱发受体内陷。受体结合位点减少54%，l帕洛诺司琼既使与既使与5-HT3受体分离仍可长时受体分离仍可长时间抑制间抑制,从而发挥长效止吐作用。从而发挥长效止吐作用。l半衰期半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应发挥长效止吐效应P P物质是诱发迟发性物质是诱发迟发性CINVCINV的主要因素的主要因素012345时间时间(天天)顺铂顺铂环磷酰胺环磷酰胺/卡铂卡铂呕吐强度呕吐强度阿瑞阿瑞匹坦匹坦+5-HT3RA+5-HT3RA+地塞米松地塞米松效果明显优于以往治疗效果明显优于以往治疗SP(P物质):10 g/kg;Ondansetron(O):38 mg/kg;Granisetron(G):840 g/kg;Palonosetron(P):300 g/kg;Cisplatin:5 mg/kgRojas,et al.J Pharmacol Exp Ther 2010,335(2):362-368.帕洛诺司琼通过5-HT3受体和NK-1受体的交联作用影响动物体内P物质水平血液血液水平水平新一代5-HT3受体拮抗剂的临床优势？Patients on MEC/HEC(n=2969)S.Y.Barbour,etc.2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15):9091帕洛诺司琼帕洛诺司琼 vs vs 第一代第一代5-HT5-HT3 3受体拮抗剂受体拮抗剂（4 4个个IIIIII期临床试验的荟萃分析）期临床试验的荟萃分析）A组组:n=609帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.25mgivC组组:n=1178昂丹司琼昂丹司琼32mg/多拉司琼多拉司琼100mg/格拉司琼格拉司琼3mg(40ug/kg)B组组:n=1182帕洛诺司琼帕洛诺司琼0.75mgivAnalysisofphaseIIIclinicalstudiesforpalonosetron,ondansetron,dolasetron,andgranisetroninthepreventionofchemotherapy-inducednauseaandvomiting.注：MEC:中度化疗引发的恶性呕吐HEC:重度化疗引发的恶心呕吐研究背景研究背景StudyStudyNNDay 1 Day 1 地塞米松地塞米松地塞米松地塞米松MECMEC1 1欧洲欧洲欧洲欧洲IIIIII期期期期(n=570)(n=570)Palo 0.25 mgPalo 0.25 mg0%0%Palo 0.75 mgPalo 0.75 mgOnd 32 mgOnd 32 mg2 2北美北美北美北美IIIIII期期期期(n=569)(n=569)Palo 0.25 mgPalo 0.25 mg5%5%Palo 0.75 mgPalo 0.75 mgDola 100 mg Dola 100 mg HECHEC3 3北美和欧洲北美和欧洲北美和欧洲北美和欧洲IIIIII期期期期 (n=673)(n=673)Palo 0.25 mg+DexPalo 0.25 mg+Dex67%67%联合联合联合联合Dex 16 mg iv Dex 16 mg iv d1d1Palo 0.75 mg+DexPalo 0.75 mg+DexOnd 32 mg+DexOnd 32 mg+Dex4 4日本日本日本日本IIIIII期期期期 (n=1114)(n=1114)Palo 0.75 mg+DexPalo 0.75 mg+DexDex 16 mg iv d1;Dex 8 Dex 16 mg iv d1;Dex 8 mg iv d2-3(mg iv d2-3(顺铂组顺铂组顺铂组顺铂组);Dex 4 mg po bid(AC;Dex 4 mg po bid(AC/EC/EC组组组组)Gran 40ug/kg+DexGran 40ug/kg+Dex1.Gralla,et al.Annals of Oncology:14:2003;1570-1577；2.Eisenberg,et al.Cancer 2003,98(11):2473-2482.；3.Aapro,et al.Ann Oncol 2006,17(9):1441-1449.；4.Saito,et al.Lancet Oncology:10:2009;115-124.Ond=昂丹司琼;Palo=帕洛诺司琼;Gran=格拉司琼；Dex=地塞米松(CR(CR率比较，率比较，无解救用药无解救用药)在急性期、延迟期、全程帕洛诺司琼无论0.25mg还是0.75mg均较第一代5HT3-RAs更为有效OR=0.89,P0.01OR=0.81,P0.0001OR=0.81,P0.0001S.Y.Barbour,etc.2011 ASCO Meeting Abstracts 29(Suppl 15):9091P0.0001P50mg/m2)引起的呕吐为引起的呕吐为1类证据，其他均为类证据，其他均为2A类证据。类证据。联合用药联合用药1类推荐类推荐高致吐化疗止吐治疗高致吐化疗止吐治疗2009年年NCCN指南给予指南给予2B级推荐级推荐2010NCCN指南给予指南给予2A级推荐级推荐2012至至2013NCCN指南给予指南给予1级优先级优先推荐推荐NCCNNCCN指南提示指南提示PALPAL学术地位在逐年提高学术地位在逐年提高从从2B2B级推荐至级推荐至1 1级优先级优先推荐推荐止吐治疗止吐治疗-ASCO-ASCO指南指南1.AC方案患者推荐5-HTRA、地塞米松、阿瑞匹坦三药联合止吐，除AC方案外其他中度止吐方案患者推荐5-HT3RA与地塞米松两药联合。2.AC方案患者第2、3日推荐单用阿瑞匹坦，单用地塞米松或者单用5-HT3RA预防第2、3天呕吐2006至至2011主要区别主要区别1.中度致吐化疗方案推荐PAL第一天联合地塞米松与第2、3天单用地米。2.如果没有PAL可用第一代5-HT3RA代替。3.有限的临床证据支持中度致吐化疗方案患者在使用任何5-HT3RA时联用阿瑞匹坦。5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX+5HT3=serotoninreceptorantagonistDEX=DEXAMETHASONEAPR=APREPITANTPALO=PALONOSETRONMASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011(ACUTE NAUSEA AND VOMITING)EMETIC RISK GROUPEMETIC RISK GROUPANTIEMETICSANTIEMETICSHigh+Anthracycline+Cyclophosphamide(AC)+Moderate(other than AC)+Low o or or r or MinimalNo routine prophylaxisNo routine prophylaxis5HT3DEXAPR5HT3DEXAPRPALODEXDEX*NOTE:If the NK1 receptor antagonist is not available for AC chemotherapy,palonosetronisthepreferred5-HT3receptorantagonist.DRADRA=dopaminereceptorantagonist5HT3Guideline for patients receiving multiple-day cisplatin:Patients receiving multiple-day cisplatin should receive a 5-HT3 receptor antagonist plus dexamethasone for acute nausea and vomiting and dexamethasone for delayed nausea and vomiting.Level of confidence:HighLevel of consensus:HighNo guideline was felt to be appropriate for rescue antiemesis or high-dose(i.e.transplant)chemotherapy.5-HT3 receptor antagonists should be dosed day 1-5,except for palonosetron that should be dosed on days 1,3 and 5 only.Note:MASCC/ESMO Antiemetic Guideline 2011MASCC:肿瘤支持多国协作组织肿瘤支持多国协作组织多日顺铂化疗止吐推荐帕洛诺司琼（0.25mg iv d1,3,5）+地塞米松1.止若止若单药单药止若止若止吐治疗策略止吐治疗策略（缺乏（缺乏NK-1抑制剂）抑制剂）2止若止若单药单药+DEX3止若止若隔日给药隔日给药+DEX4止若止若+DEX+其他止吐药其他止吐药(胃复安胃复安/苯海拉明苯海拉明)或抗焦虑抑郁药或抗焦虑抑郁药5.仍然呕吐？仍然呕吐？考虑非化疗催吐性因素或换药考虑非化疗催吐性因素或换药部分或完全性肠梗阻前庭功能障碍，脑转移电解质紊乱：高钙、高血糖、低钠血症尿毒症其他用药包括阿片类药肿瘤或化疗等引起的胃肠麻痹帕洛诺司琼临床优势汇总帕洛诺司琼临床优势汇总l帕洛诺司琼已经被MASCC、ASCO、NCCN、ESMO列入止吐标准治疗方案；l半衰期达40小时，有效期维持3-5天，是唯一预防延迟性呕吐的5-HTRA；l预防和治疗迟发性CINV效果显著优于其他同类5-HTRA；l2009年NCCN等止吐指南推荐作为三天化疗方案首选用药；l可以作为高、中致吐化疗患者的首选止吐药，连续化疗推荐1、3、5用药