化疗相关性呕吐的研究进展.ppt
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1、浙医二院 放疗科 魏启春化疗相关性呕吐的研究进展化疗相关性呕吐的研究进展C Chemotherapy-hemotherapy-I Induced nduced N Naucia and aucia and V VomitingomitingnCINV 相关知识Chemotherapy Experienced Patients Rank Severe CINV Near Death味味觉觉改改变变Sun C et al.Support Care Cancer.2005Sun C et al.Support Care Cancer.2005血小板减少症血小板减少症MedianVASScores症状
2、减症状减轻轻化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐1 1级级CurrentHealth脱脱发发抑郁抑郁耳毒性耳毒性体重增体重增长长性功能障碍性功能障碍记忆丧记忆丧失失便秘便秘下肢痛下肢痛疲疲劳劳FluFlu周围神经病变周围神经病变腹泻腹泻排尿困排尿困难难化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐4 4级级化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐6 6级级化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐5 5级级死亡死亡PerfectHealth化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐 2 2级级黏膜炎黏膜炎化化疗疗引起的引起的恶恶心呕吐心呕吐 3 3级级粒缺性粒缺性发热发热完全控制完全控制黏膜炎黏膜炎死亡死亡中度延迟性恶
3、心中度延迟性恶心急性和延迟性急性和延迟性CINVCINV未控未控Visualanalogscale20%需要化疗的患者拒绝化疗的理由4CINV的主要病理生理学的主要病理生理学2 条关键途径,2 种关键神经递质CINV=化疗所致恶心和呕吐化疗所致恶心和呕吐.1.Hesketh PJ et al.Eur J Cancer.2003;39(8):10741080.Illustration by Kirk Moldoff.中枢途径经P物质激活由脑中高度聚集的神经激肽-1(NK1)受体介导经5-羟色胺刺激由主要位于肠内的5-HT3 受体介导外周途径与呕吐相关的其它神经递质与药物与呕吐相关的其它神经递质与
4、药物 多巴胺多巴胺 甲氧氯普胺、甲氧氯普胺、氯丙嗪、氯丙嗪、组胺组胺 苯海拉明、苯海拉明、异丙嗪异丙嗪 乙酰胆碱乙酰胆碱 阿片类物质阿片类物质、受体受体 皮质类固醇、苯二氮卓类皮质类固醇、苯二氮卓类?2004年意大利佩鲁贾会议达成共识年意大利佩鲁贾会议达成共识 确立确立4个致吐风险等级先后被个致吐风险等级先后被MASCC/NCCN/ASCO所采用所采用致吐风险等级致吐风险等级患者呕吐发生风险患者呕吐发生风险HIGH (高度致吐风险高度致吐风险)90%MODERATE (中度致吐风险中度致吐风险)30-90%LOW (轻度致吐风险轻度致吐风险)10-30%MINIMAL (轻微致吐风险轻微致吐风
5、险)90%MODERATE中度致吐风险中度致吐风险 30-90%LOW 轻度致吐风险轻度致吐风险10-30%MINIMAL 轻微致吐风险轻微致吐风险 1500 mg/m2顺铂 50 mg/m2蒽蒽环类环磷磷酰胺胺1500 mg/m2异异环磷磷酰胺胺顺铂 75 mg/m2伊立替康伊立替康紫杉醇紫杉醇多西他多西他赛(iv&口服口服)白蛋白白蛋白结合型紫杉醇合型紫杉醇吉西他吉西他滨5-Fu多柔比星脂多柔比星脂质体体培美曲塞培美曲塞VP-16西妥昔西妥昔单抗抗赫赫赛汀汀(曲妥珠曲妥珠单抗抗)贝伐伐单抗抗吉非替尼吉非替尼索拉非尼索拉非尼希希罗达达(卡培他卡培他滨)PRN推荐推荐(口服抗口服抗肿瘤瘤药)M
6、ASCC(MultinationalAssociationofSupportiveCareinCancer)预期性呕吐预期性呕吐Anticipatory急性呕吐急性呕吐Acute 迟发性呕吐迟发性呕吐Delayed具有中高度催吐反应的化疗引起具有中高度催吐反应的化疗引起的恶心呕吐反应至少持续的恶心呕吐反应至少持续3天天CINVCINV类型类型突破性呕吐突破性呕吐难治性呕吐难治性呕吐解救性止吐解救性止吐预防性止吐预防性止吐治疗失败治疗失败治疗失败治疗失败阿霉素类阿霉素类(根据呕吐时间分类)9临床试验中报告的恶心和呕吐的定义临床试验中报告的恶心和呕吐的定义1分级分级1234恶心恶心食欲缺乏,不伴有
7、饮食习惯改变口服吸收下降,不伴有体重显著下降、脱水或营养不良;IV 补液指征为发病24小时口服热量或液体摄入不足;IV补液、管饲或TPN 指征为发病24小时危及生命的后果呕吐呕吐24小时发作一次24小时发作2-5次;IV补液指征为发病24小时24小时发作6次;IV 补液或TPN指征为发病24小时危及生命的后果IV=静脉内静脉内;TPN=全肠外营养全肠外营养.1.NCI不良事件通用术语标准不良事件通用术语标准v3.0;2006.http:/ctep.cancer.gov/forms/CTCAEv3.pdf.2008年年11月月3日访问日访问CINVCINV的影响因素的影响因素l药物因素l化疗药物
8、致吐作用的强弱l药物单次剂量和用法,是否联合化疗l既往化疗是否合理有效应用镇吐药l非药物因素l年龄较轻的女性、既往妊娠期呕吐者l既往化疗恶心呕吐控制不良者l低酒精摄入量l胃肠道手术治疗者四月 2410预期性预期性l发生于化疗开始前发生于化疗开始前l年轻患者更多年轻患者更多l与化疗方案无关,是条件与化疗方案无关,是条件反射所致,反射所致,l止吐药物治疗无效止吐药物治疗无效急性急性l化疗化疗24h内发生内发生l与与5-HT有关有关迟发性迟发性l发生于发生于24h后后l持续时间长达持续时间长达1-5天天l对患者生活质量影响大对患者生活质量影响大l机制不明机制不明第一、二代5-HT3受体拮抗剂的结构及
9、其治疗CINV的地位?高选择性高选择性5-HT35-HT3受体拮抗剂上市时间受体拮抗剂上市时间 英文名英文名通用中文名(商品名)通用中文名(商品名)上市时间上市时间生产公司生产公司OndansetronOndansetron恩丹西酮恩丹西酮 (枢复宁枢复宁)19901990年年葛兰素史克葛兰素史克GranisetronGranisetron格拉司琼格拉司琼 (凯特瑞凯特瑞)19941994年年罗氏罗氏TropisetronTropisetron托烷司琼托烷司琼 (呕必停呕必停)19921992年年诺华公司诺华公司RamosetronRamosetron雷莫司琼雷莫司琼 (奈西雅奈西雅)1996
10、1996年年日本山之内公司日本山之内公司AzasetronAzasetron阿扎司琼阿扎司琼 (苏罗同苏罗同)19941994年年日本烟草日本烟草DolasetronDolasetron多拉司琼多拉司琼19971997年年安万特公司安万特公司PalonosetronPalonosetron帕洛诺司琼帕洛诺司琼2003.7.252003.7.25Helsinn Helsinn HealthcareHealthcare独特分子构型独特分子构型变构性拮抗剂变构性拮抗剂帕洛诺司琼帕洛诺司琼(欧赛欧赛)l既往的既往的“司琼司琼”模拟模拟5-HT的吲哚环;的吲哚环;l帕洛诺司琼突破了传统结构,构建为非吲哚
11、类三环骨架,增强了分子的刚性,提高特异性;帕洛诺司琼突破了传统结构,构建为非吲哚类三环骨架,增强了分子的刚性,提高特异性;l这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代这种结构基础决定了帕洛诺司琼与第一代5-HT3受体拮抗剂不同的药理作用。受体拮抗剂不同的药理作用。第一代第一代5-HT3竞争性拮抗剂竞争性拮抗剂(CompetitiveAntagonists)*分子结构分子结构5-HT3变构性拮抗剂变构性拮抗剂*(AllostericAntagonist)*Rojas,Camilo,Stathis,et al.Palonosetron Exhibits Unique Molecular Interact
12、ions with the 5-HT3 Receptor.Anesthesia&Analgesia.2008 August,107(2):469-478经经典典结结合合位位点点帕洛诺司琼特有新结合位点帕洛诺司琼特有新结合位点28%19%5-HT3受体受体3D构型构型帕洛诺司琼帕洛诺司琼3D构型构型 帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础帕洛诺司琼特有新结合位点是高亲和力和超长半衰期的基础22%诱发诱发5-HT5-HT3 3受体内陷,受体结受体内陷,受体结合位点减少合位点减少54%54%,从而发挥长,从而发挥长效拮抗作用效拮抗作用l第一代短效第一代短效5-HT3受体拮抗剂仅与细受体
13、拮抗剂仅与细胞膜表面的受体单一位点结合,与胞膜表面的受体单一位点结合,与受体分离后受体功能立刻恢复。受体分离后受体功能立刻恢复。l半衰期半衰期9hl帕洛诺司琼与与5-HT3受体结合后,产生变构受体结合后,产生变构效应,诱发受体内陷。受体结合位点减少效应,诱发受体内陷。受体结合位点减少54%,l帕洛诺司琼既使与既使与5-HT3受体分离仍可长时受体分离仍可长时间抑制间抑制,从而发挥长效止吐作用。从而发挥长效止吐作用。l半衰期半衰期=40h帕洛诺司琼变构效应诱发受体内陷变构效应诱发受体内陷发挥长效止吐效应发挥长效止吐效应P P物质是诱发迟发性物质是诱发迟发性CINVCINV的主要因素的主要因素012
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