肝硬化患者肌少症的发生机制及诊疗进展.pdf

临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023肝硬化患者肌少症的发生机制及诊疗进展张兴会，郑梦瑶，杨晋辉昆明医科大学第二附属医院消化内科，昆明 650101通信作者：杨晋辉，（ORCID：0000000242404025）摘要：肌少症是一种因年龄增长导致肌肉进行性、广泛性下降的疾病。随着研究的深入，发现其与多种慢性病有关，其中在肝硬化患者中因蛋白质摄入减少、分解代谢失衡、自身合成不足等原因，发病率极高，与患者治疗效果、远期生存呈负相关，是肝硬化患者预后不良的独立危险因素。因此，积极干预肌少症对肝硬化患者具有重要的临床价值。本文从定义、诊断、发病机制、临床影响、治疗等方面综述肝硬化与肌少症之间的关系。关键词：肝硬化；肌减少症；诊断基金项目：国家自然科学基金（82160106）Research progress of sarcopenia in patients with liver cirrhosisZHANG Xinghui，ZHENG Mengyao，YANG Jinhui.（Department of Gastroenterology，The 2nd Affiliated Hospital of Kunming Medical University，Kunming 650101，China）Corresponding author：YANG Jinhui，（ORCID：0000000242404025）Abstract：Sarcopenia is a progressive and generalized muscle loss due to aging.With the deepening of research，it is found to be related to many chronic diseases.In patients with liver cirrhosis，owing to reduced protein intake，catabolism imbalance，insufficient self synthesis，and other reasons，the incidence of sarcopenia is extremely high，which negatively affects the treatment outcome and longterm survival，so it is an independent risk factor for poor prognosis in patients with liver cirrhosis.Therefore，it has important clinical value to manage sarcopenia in patients with liver cirrhosis.This review will explain the relationship between liver cirrhosis and sarcopenia from the aspects of definition，diagnosis，pathogenesis，clinical impact，and treatment.Key words：Liver Cirrhosis；Sarcopenia；DiagnosisResearch funding：National Natural Science Foundation of China（82160106）1肌少症在肝硬化患者中的流行情况肝硬化是指在各类肝炎病毒、酒精、代谢障碍、自身免疫系统功能紊乱、药物、毒物、血吸虫及一些不明原因的病因下导致肝损伤，随着损伤的进一步加重，使得肝细胞坏死，肝结节再生、纤维结缔组织增生，最终形成以假小叶为病理特征的病变；肝硬化早期为代偿期较为隐匿，未引起足够重视，大多数患者来就诊时已达到肝硬化失代偿期，死亡率极高，寻找影响肝硬化预后的因素，得到广大学者的重视，例如肌少症。肌少症最初是1989年由希腊科学家罗森 伯格提出，描述与年龄相关的肌肉质量和数量进行性、广泛性下降的增龄性疾病。随着研究的深入，发现在肝硬化患者中肌少症发生率极高，肌少症会增加患者发生跌倒、残疾、失能等身体功能下降的风险。综合国内外对肝硬化与肌少症的研究发现，肌少症可受多种危险综述DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.0252198张兴会，等.肝硬化患者肌少症的发生机制及诊疗进展因素的影响，例如性别、种族、年龄、躯体疾病、评估工具及选取的诊断标准，有研究12显示在肝硬化患者中肌少症的发病率为23%70%。2肌少症的诊断要点当前用于肌肉质量的测量工具有双能X线吸收法（DEXA）、生物电阻抗方法（BIA）、核磁共振、电子计算机断层扫描（CT），CT是目前在肝硬化患者中识别肌少症比较公认的方法，可以不受腹水的影响，准确地评估切面的肌肉和脂肪含量，价格便宜，也是常用在肝硬化患者中监测病情变化的检查之一；肌力评估的手段主要有手握力测试和椅立实验，其中手握力测试最为常用；身体体能是指在日常生活中独立完成生活任务的能力，常用的方法有步速测定和简易身体状况量表（SPPB）。3肌少症的诊断标准肌少症受人种的不同，定义、诊断及标准有所不同，表 1、2总结了 AWGS和 EWGSOP2的诊断标准与常见的评价工具。4肌少症在肝硬化患者中的发生机制4.1营养不良和摄入减少营养不良是肝硬化常见的并发症之一，是肝硬化患者病死率增加的独立危险因素7。摄入不足是发生肌少症的主要原因，正常生命机体在存活状态时需要多种生命营养物质的参与，但在肝硬化患者中营养摄入不达标，临床中患者常有厌食、恶心、呕吐、味觉改变、意识状态改变、限盐、禁食、长期饮酒，食物摄入较正常人明显减少，因此较正常人更容易发生肌少症。4.2高氨血症营养物质分解、骨骼肌消耗等途径导致氨在体内蓄积，而支链氨基酸的消耗仍在进行，形成高氨血症。高氨血症可以诱导肌生成抑制素的表达8，肌生成抑制素是由肌细胞分泌，属于TGF家族成员，具有强大的自分泌抑制功能，肌生成抑制素介导途径通过mTOR信号通路抑制骨骼肌生长，导致肌肉量减少，而肌生成抑制素通过调节NFB信号通路提高肌分泌抑制素的表达9，并且高氨血症会介导肌肉发生自噬，降低肌肉的收缩能力，加速发生肌少症10。4.3激素水平异常肝硬化是处于一种获得性的激素抵抗状态，导致性激素、胰岛素、维生素D等激素减少，而骨骼肌作为人体的内分泌器官，激素分泌异常时对骨骼肌也有影响。Sinclair等11研究发现男性肝硬化患者中高达90%的患者睾酮水平较低，睾酮可以刺激肌肉卫星细胞的有丝分裂，增加细胞数量12，肌肉卫星细胞的增殖和分化是肌肉生长的前提；在肝硬化患者中，肝细胞和肌肉组织产生的IGF1明显减少，IGF1 与 BCAA 一起通过 PKB、AKT 激活 mTOR通路，参与蛋白质合成和肌肉卫星细胞增殖13。睾表1肌少症诊断标准的区别Table 1Diagnostic difference of sarcopenia诊断类型肌少症（前期）的诊断肌少症的诊断严重肌少症的诊断AWGS（2019）低肌力或低体能低肌量+低肌力或低体能低肌量+低肌力+低体能EWGSOP2（2019）低肌力低肌量+低肌力低肌量+低肌力+低体能表2AWGS（2019）和EWGSOP2（2019）肌少症的常用工具诊断标准Table 2Common diagnostic criteria of AWGS（2019）and EWGSOP2（2019）for sarcopenia检测内容肌量测定肌力测定身体活动功能检测工具CTBIADEXA握力器5次椅立测试步速测试SPPBAWGS（2019）男36.5 cm2/m2 37.0 kg/m2 57.0 kg/m2 528 kg512 s51 m/s59分5女30.2 cm2/m2 35.7 kg/m2 55.4 kg/m2 518 kg5EWGSOP2（2019）男52.4 cm2/m2 47.0 kg/m2 67.0 kg/m2 627 kg615 s60.8 m/s68分6女38.5 cm2/m2 45.5 kg/m2 65.5 kg/m2 620 mg与病死率独立相关，并且这种关系与肝病严重程度无关，其机制在Mandai等29的研究中发现可能与钠钾氯共转运蛋白1有关；同样在心衰患者中也发现使用袢利尿剂与骨骼肌萎缩有关30；在慢性肾脏病的研究31中，使用袢利尿剂被认为是发生肌少症的危险因素。以上研究表明利尿剂的使用与肌少症有关，但利尿剂的使用剂量与肌少症之间的定量关系还有待深入研究。综上所述，总结肌少症在肝硬化患者中的发生机制见图1。5肌少症对肝硬化患者的影响肝硬化患者因并发症频繁住院，在应激及制动等因素影响下，肌少症对患者的影响贯穿全程。刘晓龙等 32 发现肌少症组发生并发症较无肌少症组频率高；一项回顾性研究33进行了长达6年的随访，发现肌少症组的总体病死率高于非肌少症组；在一项荟萃分析34中，肌少症是肝硬化患者死亡的独立危险因素，且亚洲人相较于西方人肌少症相关死亡风险更高；上述研究表明肌少症是影响肝硬化患者近期及长期预后的重要因素。2200张兴会，等.肝硬化患者肌少症的发生机制及诊疗进展6治疗目前临床上将改变生活方式结合药物干预用于肝硬化患者肌少症的治疗，常用的主要有以下几种方法。6.1补充维生素D维生素D可通过阻止细胞氧化应激，保护线粒体，促进钙的吸收，有研究35提出每日补充维生素D对预防肌少症具有明显疗效；也有研究36认为补充维生素D对肌少症的影响既有有利的一面，但也存在危害性，甚至增加跌倒风险，但其具体机制仍不明确，因此，是否补充维生素D对肝硬化患者来说应慎重。6.2降氨治疗肝性脑病作为肝硬化失代偿期最严重的并发症，有研究37使用利福昔明和 L鸟氨酸L天冬氨酸降氨处理可以逆转肌少症；肌肉注射或三餐后口服支链氨基酸（缬氨酸、异亮氨酸、亮氨酸）可以增加肌肉质量，提高血清白蛋白水平，平衡营养状态38；但另一项研究39以运动、饮食、药物等手段治疗肌少症的基础上加入支链氨基酸后发现并不能改善肌少症，未来需要更多研究加以证实。6.3体育锻炼每周3 4次的体育锻炼对改善肌少症有积极作用，如抗阻运动、有氧运动，有研究40对肝硬化合并肌少症的患者进行12周的阻力训练管理后，肌肉力量及数量得到提升；有氧运动可增加ATP的产生，促进线粒体功能，例如太极拳、八段锦，对身体平衡也有改善。但就肝硬化患者而言，应充分考虑门静脉高压的危险性。6.4激素补充雄激素可以增加肌肉质量，在睾酮水平较低的患者中，使用睾酮对增加肌肉质量有明显效果，还观察到睾酮可以增加该类人群的存活率11。生长激素、生长激素释放激素、胰岛素样生长因子可促进细胞增殖分化、骨骼发育及组织蛋白质合成，有研究41对患者使用 12 个月生长激素释放肽模拟物mk677后，观察到肌肉质量增加，且耐受性较好，但长期使用有增加患前列腺癌、心血管、组织水肿、内分泌紊乱和精神疾病的风险。6.5营养治疗增加营养是防止肌少症的关键，尤其是蛋白质，在肌少症的治疗中，欧洲和国内的指南均推荐摄入1.2 1.5 gkg1d1的蛋白质可以改善肌肉功能，既往临床治疗肝性脑病时会限制蛋白的摄入，但最新的研究也指出发生肝性脑病时应早期开始补充蛋白，很多研究者认为睡前加餐对改善肌少症也有帮助42，Hey等43的研究指出补充左旋肉碱、W3多不饱和维生素、维生素、锌等对肌少症有效，但仍需要临床验证。6.6利尿剂的合理使用有研究44显示使用螺内酯可以防止骨骼肌细胞丢失，增加镁和钠钾泵，提高肌肉收缩能力，但是该研究是在动物和慢性心衰患者中开展的，且螺内酯属于RASS拮抗剂，其本身具有改善心功能预后的作用，不确定是螺内酯利尿后心功能增强图1肌少症在肝硬化患者中的发生机制Figure 1Mechanisms of sarcopenia in patients with liver cirrhosis2201临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023从而改善骨骼肌，还是因为螺内酯本身对骨骼肌量的改善；另外一项使用托伐普坦对袢利尿剂和醛固酮拮抗剂治疗肝腹水不应答的研究45发现，托伐普坦可减缓失代偿期肝硬化患者肌肉减少的进展并改善预后。因此，在临床实践中对于肝腹水患者，结合发生肌少症的风险，权衡后再对患者予以利尿处理很有必要。7小结肌少症在肝硬化患者中的发生机制复杂。虽然肌少症的定义、诊断等得到了逐步的完善和修订，但仍没有统一的标准。大多数研究表明肌少症是影响肝硬化患者预后和治疗的重要因素，目前从营养、运动、激素、药物等多个维度治疗，但是干预效果有限，且各种研究结论不一致，因此肝硬化肌少症的治疗任重而道远，未来还需更多前瞻性、大样本、多中心的研究进一步验证。现阶段，在治疗原发病的同时，也应该关注患者是否存在肌少症，尽早予以有限的干预措施，制订个体化的治疗方案，以期提高肝硬化患者的生活质量，改善患者预后。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：张兴会负责查阅文献、资料分析、图表制作、撰写论文；郑梦瑶参与修改论文；杨晋辉指导撰写文章并最后定稿。参考文献：1 BUNCHORNTAVAKUL C,REDDY KR.Review article:malnutrition/sarcopenia and frailty in patients with cirrhosisJ.Aliment Pharmacol Ther,2020,51(1):6477.DOI:10.1111/apt.15571.2 PONZIANI FR,GASBARRINI A.Sarcopenia in patients with advanced liver diseaseJ.Curr Protein Pept Sci,2018,19(7):681691.DOI:10.2174/1389203718666170428121647.3 ANAND A,MOHTA S,AGARWAL S,et al.European Working Group on Sarcopenia in Older People(EWGSOP2)criteria with populationbased skeletal muscle index best predicts mortality in Asians with cirrhosisJ.J 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