肝纤维化血清学检测指标的研究进展.pdf

综述 2023 年第 16 期 每周文摘养老周刊 296肝纤维化血清学检测指标的研究进展 汤海美（浙江大学医学院附属邵逸夫医院 浙江 杭州 310000）【摘要】肝纤维化是多种慢性肝病或其他因素损伤肝脏并最终发展至肝硬化的必经阶段，肝纤维化轻度患者经早期诊治后病情存在可逆的希望。研究指出，肝纤维化的发生机制与细胞外基质过度沉积在肝脏内部有关，肝纤维化轻度情况是可逆的，但如果发展至肝硬化阶段，则病情无法逆转，故早期诊治非常重要。肝活检病理学检查结果是诊断肝纤维化的金标准，该方法学检查可引起机体损伤，加重患者身心不适状态。近年来，临床采用多种非侵入性诊断方法，其中血清学检测指标有较多应用。本文综述了肝纤维化血清学检测指标的研究进展。【关键词】肝纤维化；血清学检测；诊断；肝硬化【中图分类号】R446.11 【文献标识码】A 【文章编码】2097-2644（2023）16-0296-03 肝纤维化是一种病理转归过程，可最终发展为多种慢性、急性肝病，疾病的发生涉及 3 方面因素，有肝损伤因子、组织重建、细胞因子异常等1。肝纤维化疾病的发生发展过程具有动态化特点，为避免病情最终发展至肝硬化阶段，需在早期给予诊断2。目前，临床诊断肝纤维化的常用方法有血清学检测指标、影像学检查、病理学检查，其中血清学检测指标应用最为广泛3。本文就肝纤维化血清学检测指标的研究进展进行综述，主要内容如下：1 血清蛋白类标志物 1.1 肝纤维化四项 肝纤维化四项包括型前胶原肽（PC NP）、型胶原（-C）、血清透明质酸（HA）、层粘连蛋白（LN），以上四项是组成细胞外基质的主要成分4。1.1.1 HA HA 是一种糖胺多糖，是基质成分之一，主要由肝星状细胞合成，由肝血窦内皮细胞降解。肝纤维化患者因大量肝星状细胞增殖相应 HA 合成增加，损伤肝内皮细胞影响肝脏正常降解血清 HA功能，从而 HA 水平异常上升5。肝纤维化四项中HA 指标最具诊断意义，HA 水平可反映肝纤维化的活动性与严重程度，可辅助评估疾病预后。急肝与慢迁肝损伤时，体内血清 HA 水平轻度上升；慢性活动性肝炎时，血清 HA 水平呈明显上升；发展至肝硬化时，则极度上升6。1.1.2 PC NP PC NP 是型前胶原在基底膜胶原纤维形成过程中被肽酶切下的 N 端肽。PC NP 指标值可反映肝纤维化病变严重程度，由于其他器官纤维化也可提升 PC NP 水平，故该指标不具备特异性7。PC NP 与肝纤维化形成的活动程度密切相关，慢活肝患者的血清 PC NP 水平呈持续上升，提示病情可能最终恶化发展至肝硬化，而如果 PC NP 水平下降至正常则提示病情有所缓解，说明 PC NP 不仅可辅助诊断肝纤维化，也可辅助评估慢性肝病的预后8。1.1.3-C-C 是组成基底膜的主要成分，由内皮细胞分泌。正常肝脏肝小叶 Disse 间隙无基底膜，-C水平极低，其在肝纤维化早期便发生增生，联合长时间沉积的粘连蛋白共同构建完整的基底膜，即“肝窦毛细血管化”，可辅助评估肝纤维化早期病情，对肝纤维化与肝硬化诊断特异度与敏感度较高9。肝纤维化时，-C 指标上升最早出现，适合作为早期诊断肝纤维化的指标。-C 还可反映出肝纤维化的程度，随着慢迁肝-慢活肝-肝硬化-肝癌病程演病，血清-C 水平也逐步上升10。此外，-C 也可用于评估药物治疗效果、观察疾病预后，-C 水平与肝组织学的变化完全一致。1.1.4 LN 每周文摘养老周刊 2023 年第 16 期 综述 297LN 仅存在于基底膜中，是一种非胶原性结构蛋白，-C 与 LD 指标均可反映肝纤维化已经形成。LN 由储脂细胞、内皮细胞、肝细胞合成，可分布在胆管壁、血管壁、淋巴管壁等部位，在基因表达、细胞间粘连、分化中发挥作用11。患者合并慢性活动性肝炎、原发性肝癌、肝硬化后 LN水平明显上升，LN 水平可反映肝纤维化病情进展速度与严重程度12。肝纤维化时，LN 可交联其他细胞外基质成分，形成基底膜样结构，反映出肝窦汇管区纤维化与毛细血管化，可辅助诊断肝纤维化早期。但该指标诊断敏感性低，且其他非特异性恶性肿瘤疾病与胰腺疾病患者的血清 LN 指标值亦可出现上升，因而 LN 检测确诊肝纤维化依然存在一定争议13。血清 HA、PC NP、-C、LN 指标均与肝纤维化病情的严重程度呈正相关，总结发现临床可将血清 HA、PC NP、-C、LN指标作为评估肝纤维化程度的辅助指标，辅助临床早期诊断14。2 酶类标志物 2.1 酶类标志物 血清丙氨酶氨基转移酶（ALT）与天门冬氨酸氨基转移酶（AST）水平可反映肝细胞受损情况，人体肝纤维化引起肝功能下降，患者体内 ALT、AST 水平明显上升，二者比值与肝功能损伤和肝纤维化的严重程度密切相关15。2.2 酸性鞘磷脂酶（ASMase）ASMase 是一种重要溶酶体酶，ASMase 高水平可促进活化成肌纤维细胞，血清中 ASMase 水平可辅助预测非酒精性脂肪性肝病患者肝纤维化的严重程度。2.3 单胺氧化酶（MAO）MAO 广泛分布于人体肾脏、肝脏、脑组织细胞线粒体膜外。肝脏 MAO 参与合成胶原的过程，肝纤维化患者胶原合成量增加也相应提高血清MAO 活性，临床认为 MAO 与肝纤维化分期有着正相关的关系16。2.4 脯氨酸肽酶（PLD）肝细胞中 PLD 含量明显升高，可反映体内胶原代谢，提示肝纤维化情况。2.5 脯氨酰羟化酶（PH）PH 是合成胶原的重要酶，PH 活性与纤维生成关系密切，患者 PH 高水平提示肝纤维化的发生，可作为临床早期诊断肝纤维化的参考依据17。3 细胞因子 3.1 血小板源性生长因子（PDGF）PDGF 由肝窦内皮细胞、血小板分泌获得。PDGF 可作用于肝星状细胞的有丝分裂原，是一种激活因子，且作用强烈，其主要作用是促进增生、分化纤维母细胞、合成胶原，抑制降解胶原，提示肝纤维化的进程18。PDGF 可诱导增殖肝星状细胞，PDGF 表达增加可激活肝星状细胞，从而分泌大量的细胞外基质，进一步加重肝纤维化。3.2 转化生长因子（TGF-1）TGF-1是一组重要的生长因子家族，其主要作用是分化、调节细胞生长，在修复组织器官创伤及纤维病变中均有一定作用。TGF-1是提示肝纤维化最有效的细胞因子之一，在多种病因损伤刺激肝细胞的情况下会导致肝窦状内皮细胞、肝Kupffer 细胞、其他炎性细胞活化并释放大量可溶因子与细胞因子，其中肝纤维化发生发展中TGF-1释放作用关键19。此外，慢性乙型肝炎和肝硬化患者的 TGF-1水平明显上升，其上升程度与肝炎病情的严重程度呈正相关，通过检测血清中 TGF-1水平可间接反映肝纤维化的严重程度。4 蛋白类标志物 机体正常情况下，人体肝细胞中几乎不表达高尔基体跨膜蛋白 73（GP73），GP73 水平在多种肝脏疾病呈明显上升。目前研究表明，GP73 水平可随着纤维化轻度发展至肝硬化而逐步上升。因此，认为 GP73 可能是较为可靠且有效的诊断早期肝纤维化的血清学指标20。血清正五聚体蛋白-3（PTX3）水平提示炎症反应长时间存在，有研究指出 PTX3 高水平也提示存在越大的肝纤维化风险，因此 PTX3 可作为非酒精性脂肪性肝病相关肝纤维化的一种新的评价指标。5 研究进展与发展方向 血清学检测费用低、取材简便，方便随时动态评估指标值变换，利于早期诊断。目前，我国现存 1.2 亿慢性无症状乙肝病毒携带者，约 3000万慢性乙肝患者，随着患者年龄逐步增加，肝纤综述 2023 年第 16 期 每周文摘养老周刊 298维化也更容易发生，进而发展至肝硬化甚至肝癌，给患者、家庭、社会均造成沉重的负担。因此，临床致力于研究不同的诊断方法与指标以早期诊断肝纤维化，预防肝硬化。近年来，有众多研究主张采用血清学指标来诊断肝纤维化形成，评估病情进展速度，观测判断抗纤维化药物的疗效，是医务工作者研究的热门方向。参考文献 1 曹怀泽,廖莹.MRI 与血清学定量指标检测对肝纤维化的诊断价值J.世界最新医学信息文摘,2022,22(81):58-61.2 赵新光,关辉,马茜,等.基于磁共振和血清学指标的肝纤维化诊断模型的建立与评估J.中国医师杂志,2022,24(1):79-83,89.3 徐红.血吸虫病肝纤维化的临床血清学检查结果及检测价值分析J.吉林医学,2021,42(1):165-168.4 谭小瑞,田文广,万克强.八种血清学指标判断肝纤维化的对比研究J.中国社区医师,2021,37(31):115-116.5 朱晨旭.肝脏超声微泡造影及肝纤维化血清学指标与慢性肝炎肝纤维化相关性的研究J.航空航天医学杂志,2021,32(6):654-655.6 胥卉苹,李蔚,刘蓉,等.血清学指标、瞬时弹性成像技术对慢性HBV患者肝纤维化程度的临床诊断价值研究J.中国煤炭工业医学杂志,2021,24(6):659-663.7 韦玉亚,朱婷,唐文静,等.实时超声剪切波成像技术联合血清学指标、APRI 指数评估慢性乙型肝炎纤维化程度的价值J.肝脏,2021,26(8):883-886,891.8 任婷玉,廖奕浪,林芳楠,等.肝纤维化血清标志物与 HBV-DNA 联合检测在慢性乙肝疾病进程中的应用价值J.中国医学创新,2021,18(10):28-33.9 SEBASTIANI G,CASTERA L,HALFON P,et al.The impact of liver disease aetiology and the stages of hepatic fibrosis on the performance of non-invasive fibrosis biomarkers:an international study of 2411 casesJ.Alimentary Pharmacology and Therapeutics,2011,34(10):1202-1216.10 朱学苹,李开林,梁志超,等.定点剪切波弹性成像联合血清学指标无创评估肝纤维化临床研究J.现代医用影像学,2020,29(1):139-141.11 郑震,徐光武,姚濛.肝纤维化四项指标检测对肝硬化诊断及肝功能评估的价值J.医学临床研究,2020,37(1):141-143.12 董丙田,黄枢,常建东,等.声触诊弹性成像与 4 项血清纤维化指标评估慢性乙型肝炎肝纤维化的效能比较J.中华肝脏病杂志,2020,28(3):269-272.13 肖岚岚,许健.肝功能与血清学指标水平检验对脂肪肝诊断的作用研究J.中国现代药物应用,2020,14(11):39-41.14 EL SHABRAWI M H,MOHSEN N A,SHERIF M M,et al.Noninvasive assessment of hepatic fibrosis and necroinflammatory activity in Egyptian children with chronic hepatitis C virus infection using FibroTest and ActiTestJ.European Journal of Gastroenterology and Hepatology,2010,22(8):946-951.15 陈 勇 良,李 振 燕,董 春 娇,等.FibroTouch 联合血清学指标诊断肝纤维化分期相关性分析J.河北医科大学学报,2019,40(5):607-610.16 周丹.血清纤维化标志物检测评估慢性丁型肝炎肝纤维化程度的临床意义J.中国实验诊断学,2019,23(3):408-410.17 左 中 宝,崔 怀 中,黄 从 想,等.FibroTouch 与 6 种肝纤维化血清学模型评估慢性乙型肝炎患者肝纤维化程度的临床研究J.中华肝脏病杂志,2019,27(6):430-435.18 张宇,唐世孝.血清肝纤维化指标对肝纤维化的诊断价值J.临床肝胆病杂志,2019,35(11):2466-2471.19 王艳华,袁颖华.慢性乙型肝炎患者肝纤维化四项与肝炎症损伤相关生化指标的相关性分析J.检验医学与临床,2019,16(16):2376-2380.20 朱萍,路毓峰,王丽,等.慢性乙型肝炎患者肝纤维化血清标志物与肝组织炎症分级的关系J.河北医药,2019,41(16):2497-2500.