复发性卵巢透明细胞癌的治疗进展.pdf

实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023 Sept.Vol.39,No.9 664文章编号：10 0 3-6 9 46(2 0 2 3)0 9-0 6 6 4-0 4复发性卵巢透明细胞癌的治疗进展陈蔚 2,叶双综述，向礼兵”，单波儿,吴小华,杨慧娟！审校（1.复旦大学附属肿瘤医院妇瘤科，上海2 0 0 0 32;2.复旦大学附属闵行医院上海市闵行区中心医院妇产科，上海201100;3.复旦大学附属中山医院妇科肿瘤科，上海2 0 0 0 32）【摘要】卵巢透明细胞癌(OCCC)多见于亚洲女性,有独特的临床表现和生物学行为,化疗耐药,治疗棘手，尤其是复发性OCCC，目前缺乏有效的治疗方式,是临床远未被满足的需求，因此，有必要进一步探索有效的治疗。查阅现有文献，研究显示：对于部分复发病灶较为孤立或局限的患者，手术土放疗可带来一定的生存获益；对于大多数复发患者，药物治疗仍是主要手段,但化疗有效率较低，化疗联合贝伐珠单抗可能有一定价值；在生物靶向治疗方面，抗血管生成的多靶点激酶抑制剂（舒尼替尼、卡博替尼、ENMD-2076)单药作用有限,联合疗法值得研究；免疫疗法初露端倪。近期，越来越多的临床试验针对复发性OCCC的驱动突变和分子生物学特点，开展个体化生物治疗。复发性OCCC相对罕见,迫切需要多中心合作的临床研究，以期改善患者的预后。【关键词】复发性卵巢透明细胞癌;手术;放疗;化疗；生物靶向治疗中图分类号：R737.31上皮性卵巢癌恶性程度高,病死率高居妇科恶性肿瘤首位。卵巢透明细胞癌(ovarian clear cell cancer,OCCC)是上皮性卵巢癌的第二大组织学亚型,发病率5%2 5%,有明显的地域和种族特性，尤其高发于亚太地区女性 1.2 。我国北京协和医学院回顾性分析示,1543例上皮性卵巢癌，OCCC约占13.1%3。OCCC 与其他组织学类型相比,有其独特的临床表现和生物学行为,晚期患者对铂类为基础的一线化疗敏感性更低,预后更差 4。更为棘手的是,复发性 OCCC目前缺乏有效的治疗方式。有研究发现，铂敏感复发性OCCC化疗的有效率不足10%，铂耐药复发者化疗的客观缓解率仅为1%5.6 。因此，有必要进一步探索有效的治疗。近年来，,相关研究中有关手术及化疗的主要为回顾性研究,前瞻性的临床试验大部分聚焦于靶向药物及免疫制剂等生物治疗。本文通过总结目前现有的治疗方法及相关的临床试验的进展,旨在更新治疗理念，为制定合理的治疗策略提供思路,以期改善复发性OCCC 患者的预后。1二次手术治疗目前二次肿瘤细胞减灭术一般用于部分铂敏感复发的、病灶可以满意切除的患者。但是复发性卵巢癌二次减瘤术的意义始终争议不断。近年来,分别有几个大样本的临床试验显示了不同的结果。2 0 19 年GOG-0213研究结果显示,即使二次手术达到了肉眼无残瘤（RO 切除），术后再辅以化疗，与单纯化疗相基金项目：国家自然科学基金青年项目（编号：8 17 0 2 558）；上海市自然科学基金（编号：2 0 ZR1413000）通讯作者：叶双,E-mail:mendy_文献标志码：B比,中位总生存期（overall survival,OS）和中位无进展生存期（progression-free survival,PFS)差异均无统计学意义。相反,2 0 2 0 年国际多中心的期随机对照研究DESKTOP 及来自国内的 SOC-1研究均发表结果提示,RO切除可显著延长铂敏感复发性卵巢癌患者的OS(RO/非RO:61.9/28.8个月）7 或PFS(RO切除+化疗/化疗：19.2/11.9 个月）【8 ，提示RO切除是二次减瘤术是否获益的重要因素。但这些前瞻性临床试验中包含OCCC患者的数量非常有限。尽管如此,目前复发性OCCC的手术策略依然同其他上皮性卵巢癌。近期日本的一项回顾性研究收集了名古屋大学及其13家附属医院19 9 0 2 0 15年的复发性 OCCC 病例,分析了2 5例接受二次减瘤术及144例仅接受药物治疗患者的生存结局，二次手术患者复发后的中位0 S稍长（2 1.2 个月vs.15.7个月），但差异无统计学意义；然而，完全切除或不完全切除的患者复发后中位0 S有差异(30.1个月vs.10.4个月,P=0.002）,因此支持R0切除的重要性,是作为复发疾病潜在生存益处的先决条件 9 。基于本院单中心数据，分析了2 0 0 42 0 19 年接受二次减瘤手术的45例复发性OCCC患者的复发模式及生存结局,其中铂敏感复发占7 0.5%，6 4.4%为孤立复发，复发后中位PFS为15个月,中位OS为2 4个月。RO切除率为86.7%,R0切除的患者中位0 S达到50 个月,R0切除是独立的预后影响因素 10 。值得指出的是,在该项研究中,有8 例（17.8%）患者在二次术后,PFS超过实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Sept.Vol.39,No.930个月;其中,有3例患者初次复发为铂耐药复发,均为孤立性复发，分别于腹主动脉旁淋巴结、盆腔及腹壁 10 。总之,复发性 OCCC治疗前的评估非常重要,孤立或局限性复发，经评估可完全切除者，再次减瘤术可能给患者带来生存获益。对于化疗相对耐药的复发性 OCCC 患者,如为铂耐药复发,且病灶孤立或相对局限,手术仍有一定价值，但仍需更多数据和经验的积累。再次手术治疗复发性 OCCC,目前尚缺乏大样本量的前瞻性、随机对照研究，需结合个体患者进行充分评估。2放疗姑息性放疗已被证明可有效缓解复发性卵巢癌的症状 1。过去30 年进行的回顾性研究显示,总体临床症状缓解率为7 0%10 0%，而与其他组织类型相比,复发性OCCC 的反应率最低 12 。考虑到OCCC相对化疗耐药的性质，一些研究者试图探讨放疗对复发性OCCC 的有效性。在一项包括复发性疾病的158例 II V 期 OCCC 患者的回顾性队列研究中,17 例患者接受单独放疗或放疗联合化疗，其中12 例（7 0.6%）获得了治疗收益，而8 8 例仅接受化疗的患者中只有2 1例(2 7.3%）患者有治疗获益 13。另一项10 2 例复发性卵巢癌接受放疗的研究中,亚组分析表明8 例复发性OCCC患者的5年OS(88%vs.37%，P=0.05)和PFS(75%vs.20%,P=0.01)均高于其他组织类型 14。Westhoff 等 15 回顾性分析了53 例复发性OCCC患者的治疗结局,有2 4 例接受了放疗,其中6 2.5%为局灶性复发，7 3.9%在放疗前行二次减瘤手术,复发后的5年生存率在接受放疗组中显著升高(6 2.9%vs.18.8%,P=0.002)。以上研究在不同程度上显示了放疗在复发性OCCC治疗中的潜在作用，在充分评估相关并发症的风险及收益后，放疗或可作为二次减瘤术患者术后有益的补充治疗。3化疗除少数患者适合手术治疗外，二线化疗仍是大多数复发性卵巢癌患者的重要治疗。铂敏感复发的患者以铂类为基础的联合化疗,可考虑贝伐珠单抗联合化疗或维持治疗 16 。同样,这些建议仍然是以仅包括少量OCCC 患者的随机对照试验为基础的。棘手的是复发性OCCC对含铂化疗的反应率很低,即使在铂敏感复发的情况下也是如此。而非铂类的化疗疗效也非常有限,方案主要包括紫杉醇周疗、聚乙二醇脂质体多柔比星、吉西他滨或拓扑替康，联合或不联合贝伐珠单抗 17 。目前对于铂耐药的复发，更是缺乏高质量的循证医学证据，至今无首选的化疗药物。665 早在2 0 0 7 年,MD安德森癌症中心进行的一项关于几种化疗药物在晚期或复发性OCCC中的作用的研究表明,铂敏感性复发患者中再次接受以铂类为基础的化疗，仅9%的患者可获得部分缓解，其中紫杉醇+卡铂的组合是最有效的方案 5。其他可选方案包括卡铂或顺铂联合吉西他滨、脂质体多柔比星，加或不加贝伐珠单抗。对于铂敏感复发性卵巢癌，在一项期随机对照临床试验中，脂质体多柔比星+卡铂及吉西他滨+卡铂两方案表现出相似的活性，缓解率(response rate,RR)分别为57.1%和56.4%,中位PFS为12 个月和9.8 个月18 。脂质体多柔比星+卡铂方案显现出更好的风险与收益平衡。但该项研究中复发性0 CCC患者所占比例小于12%。意大利一项2 0个中心的研究显示了更有利的结果,铂敏感复发患者再次含铂化疗的RR为8 0%,2 5例耐药患者对非铂类药物的 RR 为33%19 。在原发性和继发性耐药病例中,使用吉西他滨的活性（RR 66%）高于拓扑替康（R R 33%）或脂质体多柔比星（RR10%）。另外来自北京协和医院的回顾性研究显示,纳入了16 4例复发及持续性OCCC患者共17 6 6 个周期,48 5个疗程的化疗,其中紫杉醇+卡铂方案的临床获益率（clinicalbenelit rate,CBR)为45.1%，优于其他含铂方案 2 0 。二线有活力的药物包括吉西他滨及奥沙利铂(CBR=44%）,拓扑替康化疗后PFS（7.7 个月）优于其他单药,多西他赛周疗具有最优良的安全性（不良事件发生率2.7%）。因此,复发性OCCC化疗方案的选择往往需综合考虑患者既往的治疗情况、耐受性、生活状态以及治疗预期等因素，铂敏感复发者紫杉醇+卡铂依然是最为有效的方案，而铂耐药复发者往往通过非铂类化疗药物、靶向药物等延长无铂间期，以期恢复铂敏感性 4,2 1。4分子靶向治疗及免疫治疗4.1抗血管生成药物抗血管生成药物贝伐珠单抗在复发性卵巢癌的治疗中具有重要作用。比如针对铂敏感复发的OCEANS和GOG0213研究显示，贝伐珠单抗联合化疗，并在化疗后继续维持可改善PFS；针对铂耐药复发的AURELIA试验同样提示，非铂单药化疗联合贝伐珠单抗可延长PFS22。在北京协和医院有关复发性OCCC化疗的回顾性研究中,与二线化疗药物相比贝伐珠单抗显现出了最高的CBR（50%）及非常长的PFS（49.8 个月）【2 0 。另有回顾性现实世界研究 2 3,34 例复发性卵巢癌患者接受了吉西他滨+卡铂+贝伐珠单抗或紫杉醇+贝伐珠单抗的治疗,高级别浆液性癌的RR和中位PFS分别为52%和14个月，而复发性0 CCC为8 3.3%和2 0 个月，显著优实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics andGynecology2023Sept.Vol.39,No.9 666 于其他组织类型。原因可能是由于在透明细胞癌这种亚型中,IL6-STAT3-HIF通路活性更高,缺氧诱导因子的过表达特别促进血管内皮生长因子（VEGF）的表达和血管生成2 4.2 5。恰如以上研究的结果,贝伐珠单抗在复发性 OCCC 中表现出了更乐观的效果,但仍有待更多高质量循证医学证据的出现。基于以上通路,针对VECF-R的蛋白激酶抑制剂舒尼替尼、卡博替尼等也被用于临床试验。GOG-254研究舒尼替尼单药治疗30 例复发OCCC的疗效，中位PFS及中位OS分别为2.7 个月和12.8 个月,RR仅为 6.7%2 6 。另一项类似的 I期临床试验NRG-GY001提示卡博替尼在复发性OCCC的二、三线治疗上效果也非常有限2 7 。ENMD2 0 7 6 是一种口服的多靶点选择性激酶抑制剂,其重要靶点为VEGF-R2。加拿大开展的期临床试验中,共纳入40 例患者，总人群6 月PFS（主要研究终点）为2 2%，并未达到既定目标,但分子标志物研究ARID1A基因突变者疗效较好,6 月PFS达到33%，差异有统计学意义2 8 。AR-ID1A是OCCC中突变率最高的基因,突变频率高达50%左右2 9 。另还有经证明在肾透明细胞癌治疗中总体有效率2 0.3%的尼达尼布的期临床试验30 1,经细胞模型验证在ARID1a缺陷的OCCC中诱导合成致死的络氨酸激酶抑制剂一达沙替尼的临床试验GOG-283尚未有研究结果报道。4.2免疫检查点抑制剂越来越多的理论支持靶向程序性细胞死亡蛋白1（PD-1)/程序性死亡配体1(PD-L1)轴的免疫检查点抑制剂在OCCC 中的作用。PD-1抗体抑制剂-帕博利珠单抗单药治疗复发性卵巢癌的KEYNOTE10 0 研究共纳入37 6 例复发的非黏液性上皮性卵巢癌患者,其中19 例OCCC 患者的客观缓解率达15.8%，明显高于8%的总体有效率31。另一项PD-1抗体抑制剂-纳武单抗治疗铂耐药复发性卵巢癌的期临床试验,选择的2 0 例患者总体有效率15%,2 例完全缓解患者中1例为OCCC。除此之外,有几项免疫检查点抑制剂的临床试验预计将于20222 0 2 3年完成：MOCCA研究是一项多中心、开放标签、随机期试验，旨在评估durvalumab（M ED I-4736)与标准化疗相比对复发性 OCCC 患者的疗效，预计入组46 例患者；另一项为帕博利珠单抗+Epaca-dostat(IDO1抑制剂）的联合疗法（NCT03602586），旨在测试两种免疫治疗药物的组合是否对复发性或持续性OCCC具有活性，目前已完成入组。两项研究结果值得期待。4.3抗血管生成治疗联合免疫治疗虽然以抗血管生成为主的多靶点激酶抑制剂单药治疗复发OCCC中尚未获得满意的结果,但已有研究证明VEGF不仅在肿瘤血管生成上发挥重要作用,同时也是一种强力的免疫调节分子，对肿瘤相关巨噬细胞，髓源性抑制细胞,调节性T细胞和效应T细胞的功能都有影响，使抗血管生成治疗联合免疫治疗成为复发性OCCC治疗的一个有潜力的方向。国内最近由华中科技大学牵头的临床试验（NCT04735861），研究PD-1抗体信迪利单抗（Sintilimab）联合贝伐单抗对复发性或持续性OCCC患者的治疗效果,目前正在招募中。4.4其他生物制剂近年来,随着研究的不断深入，对OCCC的分子生物学机制也在逐渐加深。复发性OCCC中,最常见的基因突变为 ARID1A 和 PIK3CA基因。识别驱动突变,能帮助更好地设计和开展临床研究,以实现个体化治疗。在ATARI研究(ENGOT/GYN1/NCRI)中,分3个队列:复发性卵巢/内膜透明细胞癌,有 ARID1A 突变,接受 ATR 抑制剂 ceralasertib 单药（队列1);没有ARID1A突变地复发性卵巢/内膜透明细胞癌（队列2）,或其他组织学类型（内膜样腺癌,癌肉瘤等)）（队列3）,接受联合治疗（奥拉帕利联合ceralasertib）。研究正在入组中，拟于2 0 2 2 年底初步有研究结果。在另一项研究中,拟用海和药物的 PI3K抑制剂CYH33,单药治疗PIK3CA热点突变的复发性OCCC（NCT 0 50 439 2 2），初定入组2 2 8 例患者，目前尚未开始入组。EZH2是组成多梳抑制复合物2 的亚基,在表观遗传研究中发现在 ARID1A 突变卵巢癌细胞系中,抑制EZH2可起到协同致死作用。最新的一项临床试验,由美国国家癌症研究所发起,拟研究EZH2抑制剂Tazemetostat在8 6 例复发性OCCC和内膜样腺癌中的疗效(NCT03348631)。综上所述,复发性 OCCC 治疗棘手,对于部分患者，手术及放疗可带来生存获益，但需个体化评估。对于绝大多数患者，全身药物治疗仍然是主要的治疗方式；如条件许可，鼓励参加临床研究。药物方面，化疗对复发OCCC疗效欠佳。抗血管生成的多靶点激酶抑制剂单药作用有限,联合疗法值得研究，有必要探索使靶向更精准的标志物。免疫疗法初露端倪，有几项专门针对卵巢透明细胞癌的研究等待结果。目前越来越多的临床试验,针对OCCC 的驱动突变和分子生物学特点,开展个体化生物治疗。OCCC 相对罕见，迫切需要国际或国内多中心合作的临床研究，以期改善患者的预后。参考文献1 Fujiwara K,Shintani D,Nishikawa T.Clear-cell carcinoma of the ova-ryJ,Ann Oncol,2016,27(Suppl 1):i50-i52.实用妇产科杂志2 0 2 3年9 月第39 卷第9 期Journal of Practical Obstetrics and Gynecology2023Sept.Vol.39,No.92 Anglesio MS,Carey MS,Kobel M,et al.Clear cell carcinoma of theovary:a report from the first ovarian clear cell symposium,June 24th,2010J.Gynecologic Oncology,2011,121(2):407-415.3Ye S,Yang J,You Y,et al.Comparison of clinical characteristic andprognosis between ovarian clear cell carcinoma and serous carcinoma:a 10-year cohort study of Chinese patients J.PloS One,2015,10(7):c0133498.4张国楠.卵巢透明细胞癌的治疗策略与展望J.中国实用妇科与产科杂志,2 0 2 1,37(2):19 3-19 7.5Crotzer DR,Sun CC,Coleman RL,et al.Lack of effective systemictherapy for recurrent clear cell carcinoma of the ovary J.Gynecolog-ic 0ncology,2007,105(2):404 408.6Nagai Y,Inamine M,Hirakawa M,et al.Postoperative whole abdomi-nal radiotherapy in clear cell adenocarcinoma of the ovary J.Gyne-cologic Oncology,2007,107(3):469-473.7Harter P,Sehouli J,Vergote I,et al.Randomized trial of cytoreductivesurgery for relapsed ovarian cancer J.The New England Journal ofMedicine,2021,385(23):2123-2131.8Shi T,Zhu J,Feng Y,et al.Secondary cytoreduction followed bychemotherapy versus chemotherapy alone in platinum-sensitive re-lapsed ovarian cancer(SOc-1):a multicentre,open-label,random-ised,phase 3 trial J.The Lancet Oncology,2021,22(4):439-449.9Kajiyama H,Suzuki S,Yoshikawa N,et al.Oncologic outcomes aftersecondary surgery in recurrent clear-cell carcinoma of the ovary J.International Journal of Gynecological Cancer,2019,29（5):910-915.10 Ye S,Zhou S,Chen W,et al.Recurrence patterns and survival out-comes in Chinese patients with surgically treated recurrent ovarianclear cell carcinoma:a single institutional analysis of 45 cases J.Cancer Management and Research,2020,12:913-919.11 Choan E,Quon M,Gallant V,et al.Effective palliative radiotherapy forsymptomatic recurrent or residual ovarian cancer J.Gynecologic On-cology,2006,102(2):204-209.12 Jiang G,Balboni T,Taylor A,et al.Palliative radiation therapy for re-current ovarian cancer:efficacy and predictors of clinical responseJ.International Journal of Gynecological Cancer,2018,28(1):43-50.13 Al-Barrak J,Santos JL,Tinker A,et al.Exploring palliative treatmentoutcomes in women with advanced or recurrent ovarian clear cell car-cinoma J.Gynecologic Oncology,2011,122(1):107-110.14 Brown AP,Jhingran A,Klopp AH,et al.Involved-field radiation thera-py for locoregionally recurrent ovarian cancer J.Gynecologic Oncol-ogy,2013,130(2):300 305.15 Westhoff GL,Fuh KC,Longacre TA,et al.Radiation therapy for recur-rent clear-cell cancer of the ovary J.International Journal of Gyne-cological Cancer,2016,26(9):1608-1614.16 Colombo N,Sessa C,Du Bois A,et al.ESMO-ESGO consensus confer-ence recommendations on ovarian cancer:pathology and molecular bi-ology,early and advanced stages,borderline tumours and recurrentdisease J.Annals of Oncology,2019,30(5):672-705.17 Gadducci A,Multinu F,Cosio S,et al.Clear cell carcinoma of the ova-ry:epidemiology,pathological and biological features,treatment op-tions and clinical outcomes J.Gynecologic Oncology,2021,162 667.(3):741-750.18 Fujiwara H,Ushijima K,Nagao S,et al.A phase II randomized con-trolled study of pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin vs.gemcitabine and carboplatin for platinum-sensitive recurrent ovariancancer(COTICO03/intergroup study）J.In t e r n a t i o n a l Jo u r n a l o fClinical Oncology,2019,24(10):1284-1291.19 Esposito F,Cecere SC,Magazzino F,et al.Second-line chemotherapyin recurrent clear cell ovarian cancer:results from the multicenter ital-ian trials in ovarian cancer(MITO-9)J.Oncology,2014,86(5-6):351 358.20 Bai H,Sha G,Cao D,et al.Salvage chemotherapy for patients with re-current or persistent ovarian clear cell carcinoma:a retrospective studyof 164 casesJ.Medicine,2015,94(27):el121.21程晓东,王芬芬.复发性卵巢癌的诊治热点J.浙江医学,2 0 2 1，43(15):1593 1599.22 Coleman RL,Spirtos NM,Enserro D,et al.Secondary surgical cytore-duction for recurrent ovarian cancer J.New England Journal of Med-icine,2019,381(20):1929-1939.23 Gallego A,Ramon-Patino J,Brenes J,et al.Bevacizumab in recurrentovarian cancer:could it be particularly effective in patients with clearcell carcinoma J.Clinical&Translational Oncology,2021,23(3):536-542.24 Lee S,Garner EIO,Welch WR,et al.Over-expression of hypoxia-in-ducible factor 1 alpha in ovarian clear cell carcinoma J.GynecologicOncology,2007,106(2):311-317.25 Anglesio MS,George J,Kulbe H,et al.IL6-STAT3-HIF signaling andtherapeutic response to the angiogenesis inhibitor sunitinib in ovarianclear cell cancer J.Clinical Cancer Research,2011,17(8):2538-1548.26 Chan JK,Brady W,Monk BJ,et al.A phase II evaluation of sunitinibin the treatment of persistent or recurrent clear cell ovarian carcinoma:an NRG oncology/gynecologic oncology group study(COG-254)J.Gynecologic Oncology,2018,150(2):247-252.27 Konstantinopoulos PA,Brady WE,Farley J,et al.Phase II study ofsingle-agent cabozantinib in patients with recurrent clear cell ovarian,primary peritoneal or fllopian tube cancer(NRG-CYO01)JJ.Gyne-cologic Oncology,2018,150(1):9-13.28 Lheureux S,Tinker A,Clarke B,et al.A clinical and molecular phaseII trial of oral ENMD-2076 in ovarian clear cell carcinoma(OCCC):astudy of the princess margaret phase II consortium JJ.Clinical CancerResearch,2018,24(24):6168-6174.29 Wiegand KC,Shah SP,Al-Agha OM,et al.ARID1A mutations in en-dometriosis-associated ovarian carcinomas J.The New England Jour-nal of Medicine,2010,363(16):1532-1543.30 Eisen T,Loembe AB,Shparyk Y,et al.A randomised,phase II studyof nintedanib or sunitinib in previously untreated patients with ad-vanced renal cell cancer:3-year results J.Br J Cancer,2015,113(8):1140 1147.31J Matulonis UA,Shapira-Frommer R,Santin AD,et al.Antitumor activi-ty and safety of pembrolizumab in patients with advanced recurrentovarian cancer:results from the phase II KEYNOTE-100 study J.Ann 0ncol,2019,30(7):1080-1087.（收稿日期：2 0 2 3-0 4-2 0；修回日期：2 0 2 3-0 6-18）