20解热镇痛抗炎药张年宝.pptx
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1、1解热镇痛抗炎药解热镇痛抗炎药Antipyretic-analgesic and anti-inflammatory drugs 张年宝张年宝2引言引言人人 类类 使使 用用 非非 甾甾 体体 抗抗 炎炎 药药(nonsteroidal nonsteroidal anti-anti-inflammatory drugs,NSAIDsinflammatory drugs,NSAIDs)已有)已有100100多年的历史;多年的历史;全全球球每每天天约约有有3 3千千万万人人使使用用NSAIDsNSAIDs,仅仅美美国国每每年年就就有有7-107-10亿亿张张NSAIDsNSAIDs处处方方。在在国
2、国内内,NSAIDsNSAIDs销销量量仅仅次次于于抗抗感感染染药药,位居第二;位居第二;NSAIDsNSAIDs致致不不良良反反应应的的发发生生率率之之高高,同同样样不不容容忽忽视视。在在所所有有有关药物不良反应的报道中,有关药物不良反应的报道中,NSAIDsNSAIDs占占2525。预预防防NSAIDs NSAIDs 的的不不良良反反应应及及如如何何改改善善抗抗炎炎药药物物治治疗疗已已成成为为医医药工作者共同关注的课题!药工作者共同关注的课题!3历史回顾历史回顾公公元元前前五五世世纪纪希希波波克克拉拉底底记记载载有有从从杨杨柳柳树树皮皮中中提提取取的的白白色色粉末可用于治疗发热、疼痛粉末可
3、用于治疗发热、疼痛17631763年:年:Stone描述杨柳皮浸出液治疗发热和间日疟描述杨柳皮浸出液治疗发热和间日疟18751875年:首次人工合成了水杨酸钠,最早的非甾体抗炎药年:首次人工合成了水杨酸钠,最早的非甾体抗炎药18991899年:德国拜耳公司年:德国拜耳公司HoffmanHoffman合成了乙酰水杨酸合成了乙酰水杨酸19521952年年:保保泰泰松松问问世世,开开始始使使用用NSAIDsNSAIDs名名称称,之之后后又又出出现现了多种了多种NSAIDsNSAIDs药物,如吲哚美辛等药物,如吲哚美辛等19711971年:年:John John VaneVane等等发发现现NSAID
4、sNSAIDs抑抑制制COXCOX,使使PGsPGs产产生生减减少少。随随后后相相继继推推出出了了丙丙酸酸类类(布布洛洛芬芬等等)、苯苯乙乙酸酸类类(双双氯氯芬芬酸酸)、昔康类(吡罗昔康),不同剂型的开发也相继进行昔康类(吡罗昔康),不同剂型的开发也相继进行419911991年:年:HerschmanHerschman等用分子克隆技术证实了等用分子克隆技术证实了COXCOX有两种同工酶有两种同工酶19981998年:根据年:根据COXCOX理论研制的两个昔布类特异性理论研制的两个昔布类特异性COX-2COX-2抑制抑制 剂相继诞生了剂相继诞生了 塞来昔布塞来昔布辉瑞公司的西乐葆辉瑞公司的西乐葆
5、 罗非昔布罗非昔布默沙东公司的万络默沙东公司的万络 20042004年年9 9月:因患者服用环氧化酶月:因患者服用环氧化酶COX-2COX-2抑制剂万络导致心抑制剂万络导致心 血管疾病,默沙东公司宣布在全球范围内撤血管疾病,默沙东公司宣布在全球范围内撤 回万络回万络 概念概念:具有解热、镇痛,且大多数还有抗:具有解热、镇痛,且大多数还有抗炎、抗风湿作用的药物。炎、抗风湿作用的药物。又称非甾体抗炎药(又称非甾体抗炎药(non-non-steroidal anti-inflammatory drugssteroidal anti-inflammatory drugs,NSAIDsNSAIDs)或阿
6、司匹林类药。)或阿司匹林类药。第一节第一节 概述概述 6类花生酸类物质生物合成类花生酸类物质生物合成glucocorticoidsNSAIDs7COX-1COX-1和和COX-2COX-2的特性的特性功能:保护胃肠黏膜功能:保护胃肠黏膜 调节血小板聚集调节血小板聚集 调节外周血管阻力调节外周血管阻力 调节肾血流量分布调节肾血流量分布生理性:肾脏维持体液平衡生理性:肾脏维持体液平衡病理性:病理性:PGsPGs及其他致炎介及其他致炎介 质引起炎症质引起炎症COX-2COX-2诱导型诱导型 COX-1COX-1结构型结构型NSAIDsNSAIDs对对COX-1COX-1和和 COX-2COX-2的作
7、用的作用非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药 包括水杨酸类、苯胺类包括水杨酸类、苯胺类 、吲哚类、芳基乙酸类、吲哚类、芳基乙酸类、芳基丙酸类、烯醇酸类芳基丙酸类、烯醇酸类 、吡唑酮类、烷酮类、异、吡唑酮类、烷酮类、异丁芬酸类等丁芬酸类等选择性环氧酶选择性环氧酶-2-2抑制药抑制药 包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等包括塞来昔布、罗非昔布、尼美舒利等分类分类药理作用与机制药理作用与机制解热作用解热作用镇痛作镇痛作用用抗炎作抗炎作用用其他作用:如抗血小板聚集其他作用:如抗血小板聚集等等共同作用机制抑制体内抑制体内 (postglandins,PGspostglandins,PGs)的生物合成的
8、生物合成前列腺素前列腺素膜膜磷磷脂脂AAAA LTsLOXPLA2PGI2前列腺素的合成及作用COXPGG2PGG2PGH2PGH2PGE2PGF2TXA2诱发炎症发热致痛收缩子宫收缩支气管收缩血管血小板聚集血管收缩抗血小板聚集血管扩张解热作用解热作用外热原外热原外热原外热原中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞中性粒细胞内热原内热原内热原内热原体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢体温调节中枢BBBBBB发发热热过过程程fever特点:特点:1.1.仅使高热体温降至正常仅使高热体温降至正常,对正常体温无影对正常体温无影响。响。2.2.解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环解热机制是抑制下丘脑体温调节中枢环
9、氧酶氧酶(前列腺素合成酶前列腺素合成酶)活性活性,从而抑制前列从而抑制前列腺素腺素(PG)(PG)的合成。的合成。解热特点解热特点发热发热正常正常氯丙嗪氯丙嗪阿司匹林阿司匹林镇痛作用镇痛作用此外:中枢机制此外:中枢机制-PGs-PGs在脊髓和更高级的中枢神经系统中在脊髓和更高级的中枢神经系统中起向大脑放大痛觉信号的作用。起向大脑放大痛觉信号的作用。特点特点:1.1.为非麻醉性为非麻醉性(非成瘾性非成瘾性)镇痛药镇痛药,无欣快感、耐无欣快感、耐受性、呼吸抑制。受性、呼吸抑制。2.2.镇痛强度弱于哌替啶镇痛强度弱于哌替啶,对慢性钝痛有效对慢性钝痛有效,对一过对一过性刺痛、创伤性剧痛、内脏绞痛无效。
10、性刺痛、创伤性剧痛、内脏绞痛无效。3.3.镇痛作用部位主要在外周。镇痛作用部位主要在外周。4.4.镇痛机制是抑制局部镇痛机制是抑制局部PGPG合成合成,可减轻可减轻PGPG致痛作致痛作用,但主要是降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用用,但主要是降低痛觉感觉器对缓激肽致痛作用的敏感性。的敏感性。抗炎作用抗炎作用阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强,苯胺类几无抗炎作用!阿司匹林、吲哚美辛抗炎作用较强,苯胺类几无抗炎作用!炎症炎症 红、肿、热、痛红、肿、热、痛扩张血管、毛细血管通透性增扩张血管、毛细血管通透性增加、致痛加、致痛扩张血管、毛细血管通透性增扩张血管、毛细血管通透性增加、致痛加、致痛防治心血管疾病防治
11、心血管疾病PGPG合成合成,血栓烷,血栓烷 A A2 2(TXA(TXA2 2),抑制血小板聚集和血栓,抑制血小板聚集和血栓形成形成其他作其他作用用其他作其他作用用对肿瘤的防治作用对肿瘤的防治作用预防延缓预防延缓AizheimerAizheimer病,延缓角膜老化等病,延缓角膜老化等PGs ,激活caspase-3和caspase-9,诱导肿瘤细胞凋亡,抑制肿瘤细胞增殖,以及抗新生血管形成等有关。常见不良反应常见不良反应1.1.胃肠道反应胃肠道反应:腹不适、呕吐、饱胀,:腹不适、呕吐、饱胀,1 1患者出现出血患者出现出血或穿孔或穿孔 2.2.皮肤反应皮肤反应:皮疹:皮疹 3.3.肾损害肾损害:
12、引起肾脏血流量的减少,当长期大剂量服用:引起肾脏血流量的减少,当长期大剂量服用NSAIDsNSAIDs类药物时,可导致肾的不可逆性损害,最终导致肾类药物时,可导致肾的不可逆性损害,最终导致肾脏衰竭。当与脏衰竭。当与ACEIACEI类药物及利尿药合用时,尤其易出现肾类药物及利尿药合用时,尤其易出现肾脏的损害。脏的损害。4.4.肝损害肝损害:1010的患者出现肝脏轻度受损的生化异常的患者出现肝脏轻度受损的生化异常 5.5.心血管系统不良反应心血管系统不良反应:平均动脉压上升:平均动脉压上升 6.6.血液系统反应血液系统反应:凝血障碍、粒细胞减少、再生障碍性贫:凝血障碍、粒细胞减少、再生障碍性贫血血
13、7.7.其他不良反应其他不良反应:头痛、头晕、耳鸣:头痛、头晕、耳鸣 第二节第二节 非选择性环氧酶抑制药非选择性环氧酶抑制药一、水杨酸类:一、水杨酸类:阿司匹林和水杨酸钠阿司匹林和水杨酸钠阿司匹林(阿司匹林(aspirinaspirin)又称乙酰水杨酸又称乙酰水杨酸(acetylsalicylic acetylsalicylic acidacid)体内过程体内过程 阿斯匹林阿斯匹林 乙酸乙酸 蛋白结合率蛋白结合率 入关节入关节1020%t l/2=15min 水杨酸(盐)水杨酸(盐)(8090%)胎盘胎盘,脑脑,乳汁乳汁 主肝主肝 甘氨酸甘氨酸 肾排肾排 葡萄糖醛酸葡萄糖醛酸 或或酯酶水解酯酶
14、水解尿液尿液pHpH对游离水杨酸排泄影响大对游离水杨酸排泄影响大碱化尿液碱化尿液 重吸重吸,排排85%85%酸化尿液酸化尿液 重吸重吸,排排5%5%P01g P01g P01g 恒量消除恒量消除 t t1/21/2=15=1530h(030h(0级消级消除除)增量增量中毒中毒,久用监测血浓久用监测血浓 (调量调量)药理作用及临床应用药理作用及临床应用1.1.解热镇痛和抗风湿作用解热镇痛和抗风湿作用(1)(1)解热镇痛疗效明显可靠解热镇痛疗效明显可靠,感冒发热感冒发热,头、牙、肌肉头、牙、肌肉神经痛、痛经,单用神经痛、痛经,单用 0.30.30.6 0.6,tid.tid.饭后。饭后。(2)(2
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