护肝药物在肿瘤化疗中的应用探讨.ppt

保肝药物在肿瘤化疗中应用的必要性1药物性肝损伤(DILI)的流行病学美国在新英格兰杂志报道：美国在新英格兰杂志报道：占住院肝病患者的占住院肝病患者的2%-5%占成人肝病患者的占成人肝病患者的10%占暴发性肝衰竭的占暴发性肝衰竭的25%-50%Victor J.Navarro,N Engl J Med 2006;354:731-739我国：我国：占住院肝病患者的占住院肝病患者的1%-5%占急性肝炎患者的占急性肝炎患者的10%占暴发性肝炎患者的占暴发性肝炎患者的12.2%临床医师新的执业风险之一临床医师新的执业风险之一中国DILI数据-抗肿瘤药物居第5位汇总汇总1994-2011年公开发表的年公开发表的279项中国项中国DILI研究论文研究论文共纳入共纳入24112例患者，系统分析了中国例患者，系统分析了中国DILI的药物构成状况的药物构成状况Eur J Gastroenterol Hepatol.2013;25:825-829最常见的五类药物依次为：最常见的五类药物依次为：1、抗结核药、抗结核药 31.3%2、中草药、中草药 18.6%3、抗生素、抗生素 9.7%4、非甾体抗炎药、非甾体抗炎药 7.6%5、抗肿瘤药、抗肿瘤药 4.7%抗肿瘤药物与急性肝衰竭2002年，美国，年，美国，DILI已取代已取代HBV感染成为引起感染成为引起ALF的第一病因的第一病因【1】1 Ann Intern Med 2002;137(12):947-54 2 J Clm Pharmacol.2013;53(4):435-43 2013年回顾分析年回顾分析38个个国家，国家，6370例肝衰竭患例肝衰竭患者者 结果显示：结果显示：DILI引引起的起的ALF的药物中，的药物中，抗肿抗肿瘤药物位居第瘤药物位居第2位位（11.9%）【2】导致 DILI的常见抗肿瘤药物分类5导致DILI的常见抗肿瘤药物分类1、细胞毒类药物，如奥沙利铂、甲氨蝶呤、伊立替康等2、激素类药物，如来曲唑、氟他胺、戈舍瑞林等3、生物反应调节剂，如各类细胞因子和单克隆抗体等4、分子靶向药物，如吉非替尼、索拉菲尼、伊马替尼等5、抗肿瘤中药，如雷公藤、柴胡、淫羊藿等2014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识DILI的治疗原则n n及时停用可疑的药物及时停用可疑的药物n n正确使用抗炎、护肝、解毒的药物正确使用抗炎、护肝、解毒的药物正确使用抗炎、护肝、解毒的药物正确使用抗炎、护肝、解毒的药物n n同时治疗肝基础疾病和感染性疾病同时治疗肝基础疾病和感染性疾病n n积极改变饮食结构积极改变饮食结构n n护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊护肝疗效不佳或肝衰时，请肝科医师会诊6预防药物性肝损伤的原则及相关判断标准7护肝药物的预防使用n n已有国内多个小样本、非随机的临床结果肯定护肝药已有国内多个小样本、非随机的临床结果肯定护肝药物可以预防抗肿瘤药物导致的物可以预防抗肿瘤药物导致的DILIDILI，但循证医学证据，但循证医学证据级别有待于进一步提高级别有待于进一步提高n n建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显建议对于合并基础肝病、既往抗肿瘤药物肝毒性明显或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切或用药剂量较大的患者，抗肿瘤治疗的同时除了密切监视肝脏血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、监视肝脏血清学指标以外，可酌情合用抗炎、解毒、护肝药物，以期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的护肝药物，以期达到预防性护肝确保治疗顺利完成的目的目的82014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识预防肿瘤药物相关性肝损伤的原则1尽可能避免有肝毒性的药物联合应用尽可能避免有肝毒性的药物联合应用2对有肝脏疾病基础的高危人群慎重选用肝毒性药物对有肝脏疾病基础的高危人群慎重选用肝毒性药物3对于既往治疗后出现肝损伤的患者，应根据肝损的程度调对于既往治疗后出现肝损伤的患者，应根据肝损的程度调整所用的药物及其剂量整所用的药物及其剂量4化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常化疗期间和化疗后密切监测肝功能，一旦出现肝功能异常及时停用相关药物并积极护肝治疗及时停用相关药物并积极护肝治疗92014年肿瘤药物相关性肝损伤防治专家共识药物性肝损伤诊断n nDILI（Drug-Induced Liver Injury）:药物或其代谢产物直接（间接）损伤肝细胞，或诱发过敏反应所引起的肝脏损伤n n急性90%以上，3个月为界。慢性不足10%n n多发生于给药后5-90天，少数胆汁淤积型延迟（1年）10药物性肝损伤诊断n nDILIDILI的临床表现：的临床表现：少数有非特异性症状；症状明显者多为重症少数有非特异性症状；症状明显者多为重症DILIDILI的生化指标：的生化指标：谷丙转氨酶（谷丙转氨酶（ALTALT）：）：HCHC主要指标，用于调整和监测药主要指标，用于调整和监测药物用量物用量 谷草转氨酶（谷草转氨酶（ASTAST）：）：ALTALT的补充检查指标，不能单独的补充检查指标，不能单独使用使用 碱性磷酸酶（碱性磷酸酶（ALPALP）：胆汁型和重型）：胆汁型和重型DILIDILI的特异性参考的特异性参考指标指标 总胆红素（总胆红素（TBTB）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要）：反应肝细胞损伤、预后和分型的重要指标指标11药物性肝损伤诊断时序关系：时序关系：与与DILIDILI发病规律相一致的潜伏期发病规律相一致的潜伏期初次用药后初次用药后5-905-90天发病，天发病，HCHC 1515天，天，CS/MIXEDCS/MIXED 3030天（特异天（特异质反应和慢代谢药物除外）质反应和慢代谢药物除外）停药后肝脏生化指标恢复：停药后肝脏生化指标恢复：HCHC：8 8天内下降天内下降 50%50%（高度提示），（高度提示），3030天内下降天内下降 50%50%（提示）；（提示）；CS/MIXED CS/MIXED：180180天内下降天内下降 50%50%（提示）（提示）有肝损伤的报告：有肝损伤的报告：药物说明书，或查阅药监部门的信息有药物说明书，或查阅药监部门的信息有报告报告排除其他疾病和药物所致：排除其他疾病和药物所致：HBVHBV、脂肪肝、酒精性等、脂肪肝、酒精性等再次用药反应阳性：再次用药反应阳性：有相同用药史或再次用药出现有相同用药史或再次用药出现2 2倍酶升倍酶升高高12符合+，或前三项有两项符合，加上第，或前三项有两项符合，加上第项，即可确诊项，即可确诊DILI需要进行保肝治疗的高危人群13DILI的高危人群n n年龄年龄是是5-Fu5-Fu毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害毒性的独立危险因素：小儿血液病肝损害发生率高于成人，急性小儿白血病肝损害发生率达到发生率高于成人，急性小儿白血病肝损害发生率达到45%45%n nKPSKPS评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素，随鼠评分的高低与肝毒性密切相关：柔红霉素，随鼠龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加龄增加肝脏清除率和心脏毒性增加n n女性女性患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药患者发生急性肝衰竭的危险因素高于男性：由药物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝物导致自免肝只发生于女性，女性患者随年龄增加肝脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、脏对其清除能力下降，如蒽环类药物、5-Fu5-Fu等等n n肥胖肥胖或脂肪代谢异常、营养不良等或脂肪代谢异常、营养不良等14合并基础疾病n n病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的病毒性肝炎是化疗患者治疗中转氨酶增加的独立危险独立危险因素因素乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加乙肝病毒感染的肿瘤患者肝功能损害发生率增加 肿瘤合并乙肝占肿瘤合并乙肝占10%10%以上，化疗后肝损伤发生率以上，化疗后肝损伤发生率35-65%35-65%乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中（或紧随其后）乙肝病毒再激活定义：抗肿瘤治疗中（或紧随其后）HBV HBV DNADNA升高升高1010倍以上或绝对值达到倍以上或绝对值达到10109 9拷贝拷贝/ml/ml 活动性活动性HBVHBV感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、感染者化疗后慢性活动性肝病恶化为爆发性肝炎、肝衰竭，肝衰竭，5%5%以上患者死于肝衰竭以上患者死于肝衰竭n n非酒精性脂肪肝是发生非酒精性脂肪肝是发生DILIDILI的的独立危险因素独立危险因素n n肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等肿瘤累及肝脏、原发性肝癌、糖尿病、肾脏疾病等15药物相互作用n n药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长药物副作用发生率随所用药物的数量呈指数型增长联合化疗、止吐药等联合化疗、止吐药等辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病辅助治疗用药多：中药和中成药、抗糖尿病药、治疗高血压药、解热镇痛药等药、治疗高血压药、解热镇痛药等n n药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效药物相互作用抑制肝脏解毒功能导致药效/毒性增加毒性增加CYP450 3A4CYP450 3A4与多种化疗药物代谢相关与多种化疗药物代谢相关抗微生物药多为抗微生物药多为CYP450 3A4CYP450 3A4抑制剂抑制剂二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现二者合用导致化疗药物毒性增加，主要表现为肝脏毒性为肝脏毒性16基因多态性n n药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增药物代谢相关基因变异可能影响药物代谢导致毒性增加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损伤加，尽管发生率相对低，但是往往导致致命性肝损伤n nN-N-乙酰基转移酶乙酰基转移酶2 2（NAT2NAT2）和谷胱甘肽）和谷胱甘肽-S-S-转移酶转移酶（GSTGST）基因多态性是）基因多态性是DILIDILI主要易感因素主要易感因素n nNAT2NAT2可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起可导致快速和慢速乙酰化肝毒性，引起DILIDILI，甚，甚至肝癌至肝癌n n美国，每年有美国，每年有120120人死于因特异体质（人死于因特异体质（IdiosyncraticIdiosyncratic）接）接受常规剂量药物发生的急性肝损伤受常规剂量药物发生的急性肝损伤17GSH等抗氧化剂对肿瘤放化疗效果的影响pp方法：方法：以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，以抗氧化剂、维生素、化学治疗和放射治疗为关键词，收集收集1965-20031965-2003年年 MEDLINE&CANCERLITMEDLINE&CANCERLIT收录的文献收录的文献pp结果：结果：共检索到相关研究共检索到相关研究280280个，其中个，其中5050个临床实验个临床实验；有；有50815081名患者名患者在进行治疗时辅助给予在进行治疗时辅助给予GSHGSH等抗氧化剂治疗等抗氧化剂治疗PART:Altern Ther Health Med,2007;13(1):22-8PART:Altern Ther Health Med,2007;13(2):40-7实验结果研究类型研究类型受试例数受试例数癌症类型癌症类型辅助剂辅助剂化疗方案化疗方案局部治疗局部治疗疗效疗效增加增加副作用副作用减少减少观察性临床观察性临床63,63,口腔口腔癌癌GSH,GSH,Vc,VeVc,Ve5-FU,PLM5-FU,PLM局部放疗局部放疗是是是是观察性临床观察性临床50,50,卵巢卵巢癌癌GSHGSH顺铂顺铂,卡铂卡铂减瘤手术减瘤手术是是是是随机对照实验随机对照实验50,50,胃癌胃癌GSHGSH顺铂顺铂无无是是是是观察性临床观察性临床11,11,结肠结肠癌癌GSHGSH5-FU,5-FU,顺铂顺铂无无未观察未观察是是观察性临床观察性临床79,79,卵巢卵巢癌癌GSHGSH顺铂顺铂,CTX,CTX无无是是是是观察性临床观察性临床27,27,宫颈宫颈癌癌GSHGSH顺铂顺铂,博来霉素博来霉素手术手术是是是是观察性临床观察性临床16,16,卵巢卵巢癌癌GSHGSH顺铂顺铂,CTX,CTX无无未观察未观察是是 Head neck,1994;16(4):331-339 Oncol,1999;57(2):115-20 J Clin Oncol,1995;13(1):26-32 Tumori,1990;76(6):590-594 Ann Oncol,1993;4(1):55-61 Ann Oncol,1992;3(2):117-121 Tumori,1987;73(4):337-340CFDA批准的古拉定在肿瘤领域的适应证n n用于酒精、病毒、用于酒精、病毒、药物及其他化学物质导致的肝损药物及其他化学物质导致的肝损伤伤的辅助治疗的辅助治疗n n用于用于电离射线所致治疗性损伤电离射线所致治疗性损伤的辅助治疗的辅助治疗资料来源：古拉定资料来源：古拉定药品说明书药品说明书古拉定在肿瘤放化疗中的用法用量pp化疗辅助：化疗辅助：首次给药剂量1500mg/m2，溶于100ml生理盐水或5GS，15分钟内静脉输注；环磷酰胺治疗后，应立即静脉输注。pp放疗辅助：放疗辅助：放疗结束后输注，剂量1500mg/m2。资料来源：古拉定资料来源：古拉定药品说明书药品说明书22