神经副肿瘤神经综合征.ppt
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1、神神经经系系统统副副肿肿瘤瘤综综合征合征 1.一一 概述概述 副副肿瘤瘤综合合征征是是指指全全身身性性或或系系统性性恶性性肿瘤瘤在在患患者者体体内内未未发生生转移移的的情情况况下下即即已已引引起起的的自自身身远隔隔器器官官功功能能的的病病理理变化化,导致致神神经、消消化化、造造血血、内内分分泌泌、骨骨和和关关节、泌泌尿尿系系等等发生生病病变。而而在在神神经系系统(包包括括中中枢枢神神经系系统、周周围神神经系系统、神神经肌肌肉肉接接头)产生生的的 病病 变,称称 为 神神 经 系系 统 副副 肿 瘤瘤 综 合合 症症(paraneoplastic neurological syndromes,P
2、NS).2.概述l 约1%的肿瘤患者出现过PNS,其中50%以上为肺癌所致,其临床表现多样。最多见的是小细胞肺癌,神经系统症状可早于肿瘤症状,潜伏期可达数周、数年,甚至5年以上。l PNS可以在其他系统肿瘤出现临床表现之前也可在出现之后,但其一般的临床表现要较肿瘤本身更早,并更为严重,之后出现者比较容易诊断,而之前出现者则容易误诊、漏诊,错过了最佳的治疗时期。3.二二 病因和病因和发发病机制病机制 1NPS的的发病机制尚不十分清楚。病机制尚不十分清楚。2近来研究近来研究认为此病与自身免疫有关。此病与自身免疫有关。Furenaux等等 于于 1990年年 报 道道 87%的的NPS病病人人中中枢
3、枢神神经系系统中中有有特特异异性性神神经元元抗抗核核抗抗体体(Hu抗抗体体)合合成成。这是是由由于于肿瘤瘤细胞胞作作为始始动抗抗原原,诱发机机体体产生生高高度度特特异异性性的的Hu抗体参与机体的自身免疫反抗体参与机体的自身免疫反应。4.概述5.二二 病因和病因和发发病机制病机制 受受损的的神神经系系统部部位位最最常常见于于周周围神神经的的后后根根神神经节,同同时也也可可导致致大大脑、小小脑、脑干干、边缘叶叶、脊脊髓髓及及神神经肌肉接触点,其肌肉接触点,其远隔效隔效应是十分广泛的。是十分广泛的。6.3还有有人人认为恶性性肿瘤瘤常常引引起起自自身身免免疫疫机机制制低低下下而而继发慢慢病病毒毒感感染
4、染,导致致神神经系系统疾疾病病,如如多多灶灶性性白白质脑病病(乳乳多多空病毒引起的空病毒引起的亚急性脱髓鞘急性脱髓鞘脑病)。病)。4引引起起高高血血钙、低低血血糖糖、低低血血钠和和抗抗利利尿尿激激素素增增加加,影影响响神神经系系统的的代代谢和和营养障碍。养障碍。7.副肿瘤综合症的中枢神经系统损害l 副肿瘤综合征的中枢神经系统损害临床表现根据不同部位分为大脑半球、边缘叶、小脑、脑干以及脊髓等,其临床表现各有特点。8.弥漫性灰质脑病l 弥漫性灰弥漫性灰质脑病病(diffused polioencephalopathy)常常见于支气管肺癌、于支气管肺癌、何杰金氏病等何杰金氏病等,据统计有大约40%的
5、癌症晚期患者出现精神症状,其中一部分可能是由癌肿转移至脑部所致,但绝大部分属于此类。l临床表现:患者主要以进行性智能障碍为主,以痴呆痴呆为表现形式。开始时,患者出现近记忆力减退、情绪不稳、抑郁、焦虑、易激动,症状呈进行性加重,逐渐发展成痴呆。病程病程为520个月,一般不超个月,一般不超过2年。年。9.弥漫性灰质脑病l实验室检查发现患者脑脊液中细胞及蛋白的含量可轻度增高。细胞学检查没有转移的癌细胞发现。病理病理检查发现患者患者病病变主要在大主要在大脑皮皮质,特,特别是在灰是在灰质存存在有广泛的神在有广泛的神经元脱失。元脱失。此外,在大脑皮质的血管周围可见淋巴细胞浸润。10.(一)(一)进进行性行
6、性/亚亚急性小急性小脑变脑变性性 1在在NPS中中比比较多多见。原原发肿瘤瘤以以肺肺癌癌、卵巢癌居多,乳腺癌、卵巢癌居多,乳腺癌、宫颈癌次之。癌次之。2病病理理改改变以以小小脑皮皮质发生生弥弥漫漫性性变性性,浦浦肯肯野野细胞胞大大量量脱脱失失及及血血管管周周围淋淋巴巴细胞浸胞浸润为特征。特征。11.副副肿肿瘤性瘤性边缘边缘系系统脑统脑炎炎l 在一些肿瘤如肺癌、卵巢癌肺癌、卵巢癌等可以出现的远隔效应,表现为中枢神经系统的灰质区域出现炎性和神经退行性变。当边缘系统主要受累时,临床上表现为遗忘忘综合征。合征。其病因目前尚不清楚,但在其他的副肿瘤神经综合征中发现有抗神经元自身抗体参与。12.副肿瘤性边
7、缘系统脑炎l 副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征的临床表现可以是静止的,进展的或反复发作的表现形式。患者的临床表现以近事近事记忆力力损害害严重,学重,学习新事物能力的明新事物能力的明显下降下降为特点特点。远事记忆力损害一般较轻,记录能力不受影响。虚构在某些病例中可有出现,焦虑和抑郁通常出现在综合征出现的早期,幻觉以及部分性或全身性癫痫发作叶可以出现。在许多的病例中,遗忘忘综合征呈合征呈进行性行性进展,直至展,直至发展展为痴呆。痴呆。13.副肿瘤性边缘系统脑炎l 实验室检查发现在脑脊液中少量的单核细胞增多,中等程度的蛋白升高。血清学检查有时可发现一种针对神神经元元Ma2蛋白抗体蛋白抗体。脑电图
8、有时表现为弥漫性慢波或双颞叶慢波或棘波存在。MRI在中颞叶、海马、扣带回、岛叶、以及杏仁核等结构可见到异常的信号影像。14.副肿瘤性边缘系统脑炎l 副肿瘤性边缘系统脑炎最常伴有小细胞性肺癌的发生,其综合征的出现一般在肺部癌肿发现之前。组织学检查发现在大大脑皮皮层出出现神神经元元脱失、反脱失、反应性神性神经胶胶质增生、小胶增生、小胶质细胞增生胞增生以及周以及周围血管淋巴血管淋巴细胞呈套状聚集浸胞呈套状聚集浸润。在海。在海马、扣、扣带回、梨状皮回、梨状皮层、额下叶、下叶、岛叶以及杏叶以及杏仁核的灰仁核的灰质是最常是最常见的受的受损部位。部位。副肿瘤性边缘系统脑炎所致的遗忘综合征常常伴有其它部位的损
9、害的症状,这取决于所影响的边缘系统以外神经系统部位,如小脑、延髓、锥体束以及周围神经等的损害。15.副肿瘤性边缘系统脑炎l目前还没有特效的治疗,所以对原发病的治疗就尤为重要。由于维生素生素B1缺乏缺乏所致的所致的Korsakoff综合征合征应当特当特别重重视,因为癌症患者常常伴有严重的营养缺乏,应用大量的维生素B1治疗可能改善遗忘综合征不断恶化的进程。16.(一)(一)进进行性行性/亚亚急性小急性小脑变脑变性性 3 脑脊脊液液多多数数正正常常,部部分分病病人人脑脊脊液液蛋蛋白和淋巴白和淋巴细胞可增高,胞可增高,颅压一般正常。一般正常。4 血血清清和和脑脊脊液液中中抗抗-Yo抗抗体体(特特异异性
10、性抗蒲肯野抗蒲肯野细胞抗体胞抗体)和抗和抗-Hu抗体阳性。抗体阳性。5 头部部CT或或MRI晚期可晚期可发现小小脑萎萎缩。17.副副肿肿瘤性小瘤性小脑变脑变性性 l一些肿瘤的远隔症状常常出现小脑变性,特别是在患有小小细胞性肺癌、卵巢癌、胞性肺癌、卵巢癌、何杰金氏病以及乳腺癌何杰金氏病以及乳腺癌的患者中常见。l副副肿瘤性瘤性变性弥漫性的影响小性弥漫性的影响小脑的蚓部的蚓部和半球。和半球。其发病机制为患者体内出现对其肿瘤细胞以及小脑蒲肯野氏蒲肯野氏细胞胞起交叉反应的抗体。18.副副肿肿瘤性小瘤性小脑变脑变性性 l有报道某些妇科科肿瘤合并小瘤合并小脑变性的患者血清和性的患者血清和CSF中存在自身抗体
11、,称中存在自身抗体,称为抗抗-Yo抗体。抗体。抗-Yo抗体为多克隆IgG抗体,在补体的参与下特异性的与小脑皮质中蒲肯野氏细胞浆内的小脑变性相关抗原(CDR)发生免疫反应,同时也和肿瘤细胞内的(CDR)其反应。其CDR有两种,一种的分子量为34kDa,另一种的分子量为62kDa。其他其他肿瘤合并小瘤合并小脑变性的患者体内一般无性的患者体内一般无抗抗-Yo抗体存在,抗体存在,但仅有一报道在非何杰金氏淋巴瘤合并小脑变性视出现抗-Yo抗体阳性。在乳腺癌、卵巢癌在乳腺癌、卵巢癌等无小等无小脑变性存在性存在时,不出,不出现这种抗体。无种抗体。无肿瘤存在瘤存在的小的小脑变性也不存在性也不存在这种抗体。种抗体
12、。因此,如如亚急性小急性小脑变性的患者体内性的患者体内检测到抗到抗-Yo抗体提示有抗体提示有妇科癌科癌肿的存的存在。在。19.副副肿肿瘤性小瘤性小脑变脑变性性 l在小小细胞肺癌合并副胞肺癌合并副肿瘤瘤综合症的患者体内可以合症的患者体内可以检测到抗到抗-Hu抗体。抗体。因为抗-Hu抗体是在脑内合成的,此种抗体在CSF中的滴度要较血清中的滴度更高。抗。抗-Hu抗抗体特异性体特异性较抗抗-Yo抗体低,因抗体低,因为抗抗-Hu抗体除小抗体除小细胞肺胞肺癌外,尚有神癌外,尚有神经母母细胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可胞瘤、乳腺癌、前列腺癌中也可发现抗抗-Hu抗体的存在。抗体的存在。另外,在副癌综合症的其他临
13、床类型中,如脑脊髓炎、边缘性脑炎、脑干脑炎、脊髓炎、亚急性感觉性神经元病、前角细胞变性、Lambert-Eaton综合征等均可出现抗-Hu抗体阳性。因此,出现抗-Hu抗体时,尚需对其临床意义进行具体分析 20.副副肿肿瘤性小瘤性小脑变脑变性性 l小脑受损的症状可以出现在肿瘤症状之前或之后,并且在数月内呈进行性进展。虽然在通常的情况下,小脑受损的症状呈进行性加重的趋势,但是病程也可呈稳定状态,有报道称在对原发肿瘤进行治疗的情况下,小脑受损的症状呈现缓解。21.副副肿肿瘤性小瘤性小脑变脑变性性 l步步态及肢体的共及肢体的共济失失调是小是小脑受受损的特征性表的特征性表现,构音障碍在,构音障碍在许多病
14、例中存在。肢体的共多病例中存在。肢体的共济失失调可以是不可以是不对称性的,眼球震称性的,眼球震颤较为少少见。副肿瘤损害如累及其他部位的神经系统还会产生语言困难、痴呆、记忆力障碍、锥体束症或其他神经病变。抗抗-浦肯野氏浦肯野氏细胞抗体如抗胞抗体如抗Yo抗体(卵巢和乳腺抗体(卵巢和乳腺肿瘤),或抗瘤),或抗Tr抗体(何杰抗体(何杰金氏病),抗核抗体如抗金氏病),抗核抗体如抗Hu(小(小细胞肺癌)胞肺癌)和抗和抗Ri(乳腺癌)有(乳腺癌)有时在血液中可以被在血液中可以被检测到。到。CSF中可有中等程度的淋巴细胞增多以及蛋白的升高。22.副副肿肿瘤性小瘤性小脑变脑变性性 l通常情况下,对副肿瘤性小脑变
15、性的诊断在仅有神经系统受损的表现而无原发肿瘤的临床表现情况下非常困难。构音障碍和语言困难的反复出现帮助明确有酒精中毒或甲状腺机能低下所致的小脑损害。单纯的上肢共济失调提示不可能为酒精损害,Wernicke脑病的提示患者可能是由于癌肿导致的营养不良所致 23.副副肿肿瘤性斜瘤性斜视视性眼性眼阵挛阵挛 l此病的发病机制目前并不清楚,自身免疫机制起了一定的作用。在部分合并有乳腺癌的患者血清和乳腺癌的患者血清和脑脊液中存在抗脊液中存在抗-Ri抗体抗体,虽然此抗体在病中所起的作用尚不十分清楚,但当患者存在副肿瘤性斜视性眼阵挛及小脑性共济失调时,抗-Ri抗体的存在提示有乳腺癌的潜在可能。24.副副肿肿瘤性
16、斜瘤性斜视视性眼性眼阵挛阵挛 l有人认为本病的本病的损害部位位于害部位位于脑桥的中央网状的中央网状结构内。构内。由于本病对皮质激素的反应良好,推测皮质激素可能抑制了抗体介导的对中枢神经系统起破坏作用的自身免疫反应。或修正、调节某些神经传递功能。l本病的病理改变与症状表现并不一致,有些患者的病理表现并不明显,但大多数患者的病理改变为小小脑的蒲肯野氏的蒲肯野氏细胞弥漫性脱失,下橄胞弥漫性脱失,下橄榄核神核神经元脱失,元脱失,有的病理资料显示脑内小血管周围炎性细胞浸润,单核细胞浸润为主,多发生在小脑、脑干、软脑膜等处。25.副副肿肿瘤性斜瘤性斜视视性眼性眼阵挛阵挛 l本病为一罕见的副肿瘤综合症,儿童
17、及成人均儿童及成人均可可发病病。儿童常伴儿童常伴发有神有神经母母细胞瘤胞瘤;成年人可伴发多种肿瘤。临床症状眼球不自主、无眼球不自主、无节律、无固定方向的高波幅集合性律、无固定方向的高波幅集合性扫视运运动为主,主,同同时伴有眨眼伴有眨眼动作。当作。当闭眼或睡眠眼或睡眠时上述运上述运动仍然存在;仍然存在;当试图作眼球跟踪动作或固定眼球时,上述不自主运动反而加重。斜。斜视性眼性眼阵挛可以为单一的症状出现,也可以作为一特殊症状与其他的症状如共共济失失调、构音障碍、走路、构音障碍、走路不不稳等一同伴等一同伴发出出现。26.副副肿肿瘤性斜瘤性斜视视性眼性眼阵挛阵挛 l儿童的发病年龄平均为18个月,女性略多
18、于男性,急性起病多见。患神经母细胞瘤的患者大约2%发生斜视性眼阵挛;而在患斜视性眼阵挛的儿童中有5%患有神经母细胞瘤。因此,早期确定斜早期确定斜视性眼性眼阵挛是提示神是提示神经母母细胞瘤存在的非常重要的胞瘤存在的非常重要的线索。索。成年患者发病年龄各异,其病多呈亚急性的,进展数周,也有病例呈急性起病或缓慢进展者。肿瘤合并斜视性眼阵挛者较为少见,大约20%的成年成年患者可能患有恶性肿瘤,最最常常见为肺癌,其次肺癌,其次为乳腺癌、子乳腺癌、子宫颈癌、卵巢癌、淋癌、卵巢癌、淋巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。巴瘤、甲状腺癌或膀胱癌等。成人患者中其症状常与小脑性共济失调、构音障碍、肌阵挛、眩晕和脑实质病变合并
19、发生。27.副副肿肿瘤性斜瘤性斜视视性眼性眼阵挛阵挛 lCT扫描常无异常发现,MRI检查有时可见脑干部位异常信号。CSF检查发现轻度的白细胞增高和轻度的蛋白含量增高。患者在血清和血清和脑脊液中可有抗脊液中可有抗-Yo抗体存在,同抗体存在,同时也有抗也有抗-Ri抗体的存在。抗体的存在。这种抗体可以对所有的中枢神经系统神经元的核蛋白起反应,对神经元细胞质中的蛋白不起反应。抗-Ri抗体对人神经元和神经核中分离出来的相对分子量为53kDa61kDa和79kDa84kDa的蛋白发生特异性反应。此点与抗-Hu抗体不同。抗抗-Ri抗体具有一抗体具有一定的特异性,非副癌性斜定的特异性,非副癌性斜视性眼性眼阵挛
20、患者中不能患者中不能测出抗出抗-Ri抗体。抗体。有时在少数肿瘤中也不能测出抗-Ri抗体,而出现假阴性结果。抗抗-Ri抗体的存在可以作抗体的存在可以作为斜斜视性眼性眼阵挛并并发癌癌肿的指征,以及指的指征,以及指导预后的指征。后的指征。因为患者在进行肿瘤治疗或皮质激素治疗之后,其临床症状以及血液和CSF中的抗体滴度均能同时好转。28.副副肿肿瘤性斜瘤性斜视视性眼性眼阵挛阵挛 l切除原切除原发肿瘤以及瘤以及应用促皮用促皮质激素激素(ACTH)或皮)或皮质激素激素可以使临床症状好转,大约半数以上的患者眼阵挛症状或其他症状均可消失。有报道自然缓解者,但十分罕见。对症治疗可用氯硝安硝安定定。29.五、副五
21、、副肿肿瘤性脊髓病瘤性脊髓病l由于肿瘤的远隔效应可以出现脊髓的损害。脊髓损害由于其不同的临床类型,表现形式也不尽相同。坏死性脊髓病、脊髓炎以及亚急性运动神经元病均可是副肿瘤综合症脊髓损害的临床表现形式。发病机制目前尚不清楚,但是普遍的认为仍与自身免疫有关。30.坏死性脊髓病坏死性脊髓病 l此病的原发肿瘤病无特定的类型,但易易发生在肺癌,其次生在肺癌,其次为淋巴淋巴瘤、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨瘤、前列腺癌、甲状腺癌、乳腺癌、小腿巨细胞肉瘤、皮肤麟状胞肉瘤、皮肤麟状上皮癌以及上皮癌以及肾细胞癌。胞癌。虽然癌变的种类较多,但在临床表现上极为相似。病程为亚急性急性起病,逐渐的发展为完全性横完
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