神经系统遗传性疾病-.ppt
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1、第十八章 神经系统遗传性疾病Genetic Diseases of the Nervous System本章重点1.神经系统遗传性疾病(遗传方式)分类,诊断步骤2.脊髓小脑性共济失调的共有症状&各亚型特征性症状3.Friedreich型共济失调的主要临床表现4.脊髓小脑性共济失调的主要临床表现5.腓骨肌萎缩症的主要临床表现6.线粒体肌病&线粒体脑肌病的概念7.简述线粒体脑肌病的分型&病理特征8.神经皮肤综合征主要包括哪些疾病9.神经纤维瘤病的分型&诊断标准第一节 概述n 神经系统遗传病是生殖细胞&受精卵遗传物质 数量结构&功能改变,发育个体出现神经系统 功能缺损表现概念n 非遗传性 与胎儿在母
2、体受到风疹病毒感染,引起先天性心 脏病不同 与环境因子引起家族性疾病不同 (如家族性甲状腺功能减退症)出生后-半乳糖血症&先天愚型 婴儿期-婴儿型脊肌萎缩症 儿童期-假肥大型肌营养不良 少年期-肝豆状核变性少年型脊肌萎缩症 青年期-腓骨肌萎缩症 成年期-强直性肌营养不良 成年后期-遗传性共济失调 老年期-橄榄脑桥小脑萎缩 大多数神经遗传病在30岁前发病出现症状 概念神经系统遗传病可在不同时期发病已发现人类遗传性疾病7 004种半数以上累及神经系统流行病学我国神经系统单基因遗传病患病率109.3/10万遗传性共济失调&进行性肌营养不良最常见遗传代谢性疾病种类多发病率低 许多神经系统遗传病病因&发
3、病机制未明 致残致畸致愚率高,危害极大,治疗困难流行病学n 近10年分子遗传学迅速发展&人类基因组计划完成 弄清了人类3109个核酸排序n 随着神经系统遗传病基因定位克隆基因产物&基 因诊断治疗的突破,将推动神经遗传学发展神经系统遗传病分为四大类1.单基因遗传病 分类 单个基因发生碱基替代插入缺失重复动态突变 引起的疾病 常染色体显性 常染色体隐性 X连锁隐性 X连锁显性 动态突变性遗传遗传方式n 肝豆状核变性 13q14.3-q21.1染色体 ATP7B基因突变所致 (编码铜转运ATP酶多肽)导致铜代谢性障碍分类常见的单基因遗传病q 假肥大型肌营养不良q 脊髓小脑性共济失调q 腓骨肌萎缩症q
4、 肝豆状核变性n 植烷酸贮积病(Refsum病)植烷酸-CoA-羟化酶基因 突变所致 神经系统遗传病分为四大类1.单基因遗传病 一个以上基因突变的累加效应,与环境因素相 互作用所致分类 癫痫偏头痛脑动脉硬化症等 常见的神经系统多基因遗传病 神经系统遗传病分为四大类2.多基因遗传病 r 线粒体DNA突变所致,为母系遗传分类3.线粒体遗传病 n 线粒体肌病n 线粒体脑肌病神经系统遗传病分为四大类E 染色体数目&结构异常所致分类4.染色体病 E 先天愚型体细胞中多一个21号染色体(21三体)神经系统遗传病分为四大类1.神经系统遗传病症状体征多样 包括共同性&特征性症状智能发育不全痴呆&行为异常语言障
5、碍痫性发作&眼球震颤不自主运动共济失调&行动笨拙瘫痪肌张力增高肌萎缩&感觉异常面容异常五官畸形脊柱裂&弓形足指趾畸形皮肤毛发异常&肝脾肿大症状体征&诊断(1)共同性症状&体征(2)特征性症状&体征肝豆状核变性-K-F环黑矇性痴呆-眼底樱桃红斑共济失调毛细血管扩张症-结合膜毛细血管扩张结节性硬化症-面部血管纤维瘤 1.神经系统遗传病症状体征多样症状体征&诊断v 根据病史症状体征常规辅助检查等v 遗传学诊断可提供重要证据 系谱分析 染色体检查 DNA分析2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断 是否为遗传病?为单基因多基因线粒体遗传病?根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病(1)搜集临床资料(2)系
6、谱分析 发病年龄性别 独特的症状&体征,如K-F环眼底樱桃红斑 皮肤牛奶咖啡斑(神经纤维瘤病)等 2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断 假肥大型肌营养不良:血清肌酸激酶 肝豆状核变性:血清铜铜蓝蛋白(CP)水平,尿铜排泄 遗传性肌阵挛性癫痫:EEG&EMG特征 结节性硬化症脊髓小脑性共济失调OPCA:头部MRI 腓骨肌萎缩症:神经活检等(3)常规辅助检查(生化电生理影像学病理)2.神经系统遗传病诊断症状体征&诊断(4)遗传物质&基因产物检测1)染色体检查:数目异常&结构畸变 染色体&66)SCA12PPP2R2B蛋白磷酸酯酶蛋白磷酸酯酶2(Ppase2),调节亚单位,调节亚单位B,型型5q31
7、-q33(n=2942,P47)SCA13SCA13不明不明13q13.3儿童发病儿童发病,共济失调共济失调&精神精神发育迟滞发育迟滞SCA17TBPTATA连接蛋白连接蛋白6q27SCA191p21-q21SCA217q21.3疾病疾病基因基因蛋白蛋白基因定位及基因定位及(缺陷缺陷)综合征及特征综合征及特征常染色体显性小脑性共济失调常染色体显性小脑性共济失调(ADCA)(共济失调、构音障碍,伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网膜变性共济失调、构音障碍,伴眼肌麻痹或锥体外系体征和视网膜变性)SCA7SCA7Ataxin-73p11-12(CAG,n 36,P37)30(婴儿婴儿60)岁发病岁发病纯常
8、染色体显性小脑性共济失调纯常染色体显性小脑性共济失调(ADCA)(共济失调、构音障碍,有时可伴轻度锥体束征共济失调、构音障碍,有时可伴轻度锥体束征)SCA5SCA5不明不明11p12(不明不明)30(1068)岁发病岁发病SCA6CACNL1A4P/Q型电压门控型电压门控钙通道,钙通道,1A亚亚单位同型异构单位同型异构体体19p13(CAG,n 20,P=2129)48(2475)岁发病岁发病SCA10SCA10Ataxin-1022q13(为五核苷为五核苷酸重复序列酸重复序列ATTCTn)SCA11SCA11不明不明15q14(不明不明)SCA14SCA14不明不明19q13.4(不明不明)
9、SCA15SCA15不明不明(不明不明)SCA16SCA16不明不明8q22.1(不明不明)(n为正常的三核苷酸重复序列次数,P为病人的重复序列次数)表18-1(续)遗传性脊髓小脑性共济失调分类遗传方式&临床特征一、Friedreich型共济失调Friedreich Ataxia一、Friedreich型共济失调(Friedreich ataxia)独特的临床特征 儿童期发病,肢体进行性共济失调 伴锥体束征发音困难深感觉异常脊柱侧突 弓形足&心脏损害等 Friedreich(1863)首先报道 常染色体隐性遗传 人群患病率2/10万 近亲结婚发病率5.6%28%形成异常螺旋结构可抑制基因转录
10、FRDA基因产物frataxin蛋白存在于脊髓骨骼肌 心脏&肝脏细胞线粒体内膜,导致线粒体功能 障碍发病病因 9号染色体长臂(9q13-12.1)frataxin基因 非编码区GAA三核苷酸重复序列异常扩增 正常GAA重复扩增66次重复 临床表现4.辅助检查 1.诊断 儿童&少年期起病(下肢上肢)进行性共济失调 下肢振动觉位置觉消失 腱反射消失诊断&鉴别诊断 构音障碍 脊柱侧凸弓形足 心肌病 MRI-脊髓萎缩 FRDA基因GAA异常扩增n 诊断标准n 确诊标准2.鉴别诊断 腓骨肌萎缩症:遗传性周围神经病 也可出现弓形足诊断&鉴别诊断多发性硬化有缓解-复发病史,CNS多数病变体征2.鉴别诊断 诊
11、断&鉴别诊断维生素E缺乏可引起共济失调 应查血清维生素E水平共济失调-毛细血管扩张症r 儿童期起病r 小脑性共济失调r 特征性结合膜毛细血管扩张 治疗 Friedreich型共济失调(FRDA)无特效治疗 轻症可支持疗法&功能训练 矫形(肌腱切断)术可纠正足畸形n 5年内不能独立行走n 1020年卧床不起n 平均患病期约25年n 平均死亡年龄约35岁n 心肌病是常见死因预后二、脊髓小脑性共济失调Spinocerebellar Ataxia,SCA二、脊髓小脑性共济失调(Spinocerebellar ataxia,SCA)n 遗传性共济失调的主要类型E 成年期发病E 常染色体显性遗传E 共济失
12、调E 遗传早现-连续数代发病年龄提前&病情加重n 包括SCA1-21n 本病共同特征n Harding根据是否伴 眼肌麻痹 锥体外系症状 视网膜色素变性n 分为三型:ADCA型型型(表18-1)n 为临床&基因诊断提供线索n SCA发病与种族有关n SCA1-2 意大利英国多见n SCA3 中国德国葡萄牙常见脊髓小脑性共济失调(SCA)病因&发病机制v 特征性基因缺陷 CAG三核苷酸重复编码多聚谷氨酰胺通道常染色体显性遗传,具有遗传异质性n该通道位于功能不明蛋白(ataxins)&神经末梢P/Q型钙通道1A亚单位上脊髓小脑性共济失调(SCA)CTG三核苷酸(SCA8)&ATTCT五核苷酸(SC
13、A10)重复序列扩增其他突变扩增片断大小与疾病严重性有关发病年龄愈小,病情愈重病因&发病机制病因&发病机制n 影响细胞核的功能 n SCAs基因突变改变蛋白性质病因&发病机制 SCA亚型基因位于不同的染色体该蛋白位于细胞核CAG突变在8号外显子扩增拷贝数4083(正常为638)SCA1基因-染色体6q22-23基因组跨度450KbcDNA长11Kb,含9个外显子编码816个氨基酸残基的ataxia-1蛋白 基因位于14q24.3-32,至少含4个外显子,编码960个 氨基酸残基的ataxia-3蛋白 CAG突变位于4号外显子,扩增拷贝数6189 (正常1241)病因&发病机制 SCA基因突变机
14、制相同 各亚型表现雷同,但有差异 伴眼肌麻痹视网膜色素变性 除多聚谷氨酰胺毒性作用,其他因素可能参与发病 SCA3(MJD)-我国最常见SCA亚型 各亚型特点 SCA1-小脑脑干神经元丢失 脊髓小脑束&后索受损 黑质基底节脊髓前角细胞很少受累 SCA2-下橄榄核脑桥小脑损害重 SCA3-脑桥脊髓小脑束损害 SCA7-视网膜神经细胞变性 病理 SCA共同病理改变-小脑脑干脊髓变性&萎缩脊髓小脑性共济失调(SCA)n 脊髓小脑性共济失调是高度遗传异质性疾病n 各亚型症状相似,交替重叠n SCA典型表现遗传早现现象-同一家系发病 年龄逐代提前,症状逐代加重 SCA临床表现要点提示 走路摇晃突然跌倒讲
15、话含糊不清 双手笨拙意向性震颤眼球震颤 痴呆远端肌萎缩临床表现1.SCA共同症状体征 3040岁隐袭起病缓慢进展,也有儿童期&70岁起病肌张力障碍腱反射亢进病理征痉挛步态音叉振动觉&本体觉丧失 通常起病后1020年不能行走 首发症状检查眼肌麻痹,上视不能临床表现2.各亚型特点 上肢腱反射减弱消失 眼球慢扫视运动明显 肌萎缩面肌&舌肌纤颤 眼睑退缩形成凸眼发音困难 纯小脑征&癫痫发作进展极慢,症状轻 早期大腿肌痉挛 下视震颤复视 位置性眩晕 视力减退&丧失 视网膜色素变性心脏损害SCA1SCA3SCA2SCA7SCA10SCA6SCA5SCA8辅助检查2.PCR分析可确诊SCA&区分亚型.外周血
16、WBC检测基因CAG扩增 发现基因缺陷 图18-1 CT显示脊髓小脑性共济失调患者小脑&脑干萎缩1.CT&MRI-小脑明显萎缩 或见脑干萎缩(图18-1).脑干诱发电位-可异常.EMG-周围神经损害.CSF-正常 脊髓小脑性共济失调(SCA)1.诊断 临床确诊W 根据典型共同症状 (共济失调构音障碍锥体束征)W 伴眼肌麻痹锥体外系症状 视网膜色素变性W MRI-小脑脑干萎缩W 排除累及小脑&脑干变性病诊断&鉴别诊断仅根据各亚型特征性症状体征确诊不准确(SCA7除外)用PCR基因诊断判定亚型&CAG扩增次数脊髓小脑性共济失调(SCA)2.鉴别诊断 n 不典型病例需与多发性硬化&CJD引起的 共济
17、失调鉴别诊断&鉴别诊断脊髓小脑性共济失调(SCA)治疗本病无特异疗法对症治疗,缓解症状药物 左旋多巴-缓解强直 毒扁豆碱&胞二磷胆碱 促进乙酰胆碱合成 氯苯胺丁酸(baclofen)-减轻痉挛 金刚烷胺-改善共济失调 氯硝安定-共济失调伴肌阵挛 可试用ATP辅酶A肌苷V.B族手术治疗:视丘毁损术康复训练物理治疗&辅助行走器械遗传咨询 脊髓小脑性共济失调(SCA)第三节 遗传性痉挛性截Hereditary Spastic Paraplegia,HSP概念 以双下肢进行性肌张力增高肌无力剪刀步态 为特征的综合征 Seeligmuller(1874)首先报道 人群患病率210/10万 遗传性痉挛性截
18、痪(HSP)1.病因 病因&病理 HSP具有高度遗传异质性,已发现20个基因位点 依次命名SPG1SPG20,有5个基因已被克隆1.病因 常染色体显性遗传与染色体2p8q14q15q有关q SPG4致病基因-2p21-24是CAG重复动态突变q 蛋白产物spastin蛋白引起长轴微管细胞骨架调 控受损最常见q 与痴呆有关 病因&病理1.病因 常染色体隐性遗传与8p15q和16q有关,15q最 常见 SPG5SPG7和Sjgren-Larsson 综合征分别定位 于8p12-1316q24.317p11.2 SPG5基因产物-paraplegin Sjgren-Larsson 综合征基因产物-F
19、ALDH SPG5为基因缺失&插入突变病因&病理1.病因 X连锁隐性遗传少见r SPG1致病基因-Xq28 基因产物-细胞粘附分子L1(CAM-L1)致病突变-点突变&32628号外显子小缺失r SPG2致病基因-Xq21-22 基因产物-含脂质蛋白(PLP)5种致病点突变(His139Tyr,Trp144Term,Ser169Phe,Ile186Thr,Phe236Ser)病因&病理2.病理 仅有少量病理研究E 皮质脊髓侧束变性,胸髓较重E 皮质脊髓前束脊髓小脑束薄束不同程度病变E 脊髓前角基底节小脑脑干视神经受累E 肌活检可见SPG7患者(paraplegin基因突变)蓬毛样红纤维(RRF
20、)病因&病理临床表现n 多见,仅有痉挛性截瘫 病初双下肢僵硬易跌倒上楼困难剪刀步态 双下肢肌张力增高腱反射亢进病理征(+)儿童期起病可见弓形足,伴腓肠肌缩短(假性挛缩)患儿只能用足尖走路,双腿发育落后而细 随病情进展,双上肢出现锥体束征,双手笨拙,感觉自主神经功能正常 儿童&青春期发病,男性略多 主要特征:缓慢进行性双下肢痉挛性无力.分两型:1.单纯型 临床表现n痉挛性截瘫伴其他损害构成各种综合征v3040岁出现脊髓小脑共济失调双腿痉挛性肌无力v可有双下肢远端深感觉减退v伴视神经萎缩复视水平性眼震侧向&垂直注视受限 构音障碍等v颇似MS,可在一个家族几代中出现v可伴锥体外系症状,如四肢僵硬面无
21、表情前冲步态 不自主运动等(1)HSP伴脊髓小脑&眼部症状(Ferguson-Critchley 综合征)2.变异型 静止性震颤 帕金森样肌强直 肌张力减低性舌运动 手足徐动症临床表现(2)HSP伴锥体外系体征n 帕金森综合征伴痉挛性无力&锥体束征最常见2.变异型 完全型常于20岁前死亡顿挫型寿命可正常,仅视力轻度下降 临床表现(3)HSP伴视神经萎缩(Behr综合征)常合并小脑体征,称视神经萎缩-共济失调综合征 常染色体隐性遗传 10岁前视力逐渐下降,眼底视乳头颞侧苍白,乳 头黄斑束萎缩 合并双下肢痉挛腭裂言语不清远端肌萎缩 畸形足共济失调&脑积水等2.变异型 约25岁发病 痉挛性无力,伴双
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