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中国现代医生 2023 年 8 月第 61 卷第 24 期 论 著 CHINA MODERN DOCTOR Vol.61 No.24 August 2023 25肺腺癌并发脑转移危险因素分析及预测模型构建 李兰春1,2，房宇坤3，方凯4，陶刚5 1.浙江省医疗健康集团杭州医院呼吸内科，浙江杭州 310022；2.浙江中医药大学研究生院，浙江杭州 310053；3.中国人民解放军联勤保障部队第九三医院呼吸科，浙江杭州 310022；4.浙江省医疗健康集团衢州医院呼吸科，浙江衢州 324004；5.浙江省医疗健康集团杭州医院肿瘤综合科，浙江杭州 310022 摘要 目的 探究肺腺癌患者并发脑转移的独立危险因素并构建列线图的预测模型。方法 选取浙江省医疗健康集团杭州医院 2017 年 1 月至 2022 年 1 月收治的肺腺癌患者 235 例，其中 145 例患者诊断为肺腺癌并发脑转移，为转移组，剩余未出现脑转移的 90 例患者为未转移组。对两组患者的一般资料进行统计学分析并构建 Nomogram 预测模型。结果 两组患者的性别、T 分期、肿瘤直径、进行手术治疗、Karnofsky 功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分比较差异均有统计学意义（均 P6.36cm、75 分。Logistic 多元回归分析显示：肿瘤直径6.36cm、KPS 评分75、化疗（否）、手术治疗（否）、T 分期 T3T4、性别、出现其他部分转移是肺腺癌患者合并脑转移发生的独立危险因素（均 P0.14，Nomogram 模型提供临床净收益。结论 本研究构建的列线图预测模型与实际观测数据的结果具有良好的一致性，可用于预测肺腺癌患者并发脑转移的发生。关键词 肺腺癌；脑转移；危险因素分析；预测模型 中图分类号 R734.2 文献标识码 A DOI 10.3969/j.issn.1673-9701.2023.24.007 Risk factors analysis and prediction model construction of adenocarcinoma of the lung complicated with brain metastasis LI Lanchun1,2,FANG Yukun3,FANG Kai4,TAO Gang5 1.Zhejiang Medical and Health Group Hangzhou Hospital,Hangzhou 310022,Zhejiang,China;2.Graduate School of Zhejiang University of Traditional Chinese Medicine,Hangzhou 310053,Zhejiang,China;3.Department of Respiratory,the 903rd Hospital of the PLA Joint Logistic Support Force,Hangzhou 310022,Zhejiang,China;4.Quzhou Hospital of Zhejiang Medical and Health Group.Quzhou 324004,Zhejiang,China;5.Department of Comprehensive Oncology,Zhejiang Medical and Health Group Hangzhou Hospital,Hangzhou 310022,Zhejiang,China Abstract Objective To explore the independent risk factors of patients with lung adenocarcinoma complicated with brain metastases,and construct the prediction model of the graph.Methods A total of 235 patients with lung adenocarcinoma admitted to Zhejiang Medical and Health Group Hangzhou Hospital from January 2017 to January 2022 were selected,of which 145 patients were diagnosed with lung adenocarcinoma complicated with brain metastasis,and were included in the metastatic group.The remaining 90 patients without brain metastasis were in the non-metastatic group.The general clinical data of the study samples were analyzed statistically and an Nomogram prediction model was established.Results There were statistically significant differences in gender,T stage,tumor size,surgical treatment and Karnofsky performance status(KPS)scores between the two groups(all P6.36cm,75,respectively.The single factor difference index was incorporated into the Logistic multiple regression model,and the results showed that:Tumor size 6.36cm,KPS score 75,chemotherapy(no),surgical treatment(no),T stage(T3-T4),gender,and other partial metastases were independent risk factors for lung adenocarcinoma patients with brain metastases(all P0.14.In addition,the net clinical benefits of Nomogram models were higher than whether chemotherapy was performed,KPS score,other site metastasis,T stage,sex,tumor size,and whether surgery was performed.Conclusion The prediction model of line graph constructed in this study was in good agreement with the results of actual observation data.It can be used to predict the occurrence of brain metastases in lung adenocarcinoma patients.Key words Lung adenocarcinoma;Brain metastasis;Risk factor analysis;Prediction model 肺癌作为发病率和病死率都极高的恶性肿瘤，由于其临床表现缺乏特异性，部分患者在确诊时就已出现脑转移1。而肺腺癌属于非小细胞肺癌，更是因为含有丰富的血管，使肿瘤细胞易通过血行传播转移至颅内，因此肺腺癌发生脑转移的概率更大2。但临床对于脑转移的预测手段较少，这让肺腺癌患者并发脑转移的情况难以在早期通过评估或检测被发现，从而影响临床及时合理的干预。本研究为肺腺癌患者构建预测脑转移的列线图模型，旨在为临床制定更好的治疗方案提供理论基础，科学合理地对肺腺癌并发脑转移患者进行预测和提早干预。1 资料与方法 1.1 分组与诊断标准 选取浙江省医疗健康集团杭州医院 2017 年 1 月至 2022 年 1 月收治的肺腺癌患者 235 例，其中 145例诊断为肺腺癌并发脑转移的患者为转移组；90 例未出现脑转移的患者为未转移组。本研究经浙江省医疗健康集团杭州医院伦理委员会审批伦理审批号：伦审字第（2022022）号。肺腺癌脑转移诊断标准：145 例患者均经病理或细胞学确诊为肺腺癌后，常规完善头颅增强 CT 或增强 MRI 检查。CT 提示为多个或单个类圆形低密度灶（基本为多个，单个少见），增强扫描病灶为结节状或环形强化；MRI 提示为颅内单个或多个圆形、类圆形肿块，结合临床病史，考虑转移。患者伴有颅内高压临床表现，随着病灶逐渐增大，对脑的压迫症状越来越明显，出现视力、听力、肢体功能等障碍。1.2 纳入和排除标准 1.2.1 纳入标准 年龄满 18 周岁；经病理或细胞学检查确诊肺腺癌，转移组患者经 MRI 或 CT 证实有可测量或评价的颅内转移灶；未转移组患者未证实有颅内转移灶；预计生存时间超过 3 个月；自愿加入本研究；患者及家属签署知情同意书。1.2.2 排除标准 心、脑、肝、肾等出现严重功能异常；患有精神疾病，无法正常沟通交流；凝血、呼吸和免疫系统功能障碍、活动性感染、患有其他恶性肿瘤；资料不全及随访失联的患者。1.3 统计学方法 采用SPSS 21.0软件及R语言对收集的数据进行汇总分析。采用 Medcalc 软件绘制受试者操作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线。计量资料采取 Bartlett 方差齐性检验与 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，用均数标准差（xs）表示，计数资料用例数（百分率）n（%）表示，两组间比较采用独立样本 t 检验或2检验，ROC 曲线分析获取各因素的最佳截断值及曲线下面积（area under the curve，AUC），各因素采取单因素 Logistic 分析，使用校正曲线对 Nomogram 模型进行内部验证，应用决策曲线评估 Nomogram 模型的预测效能。P0.05为差异有统计学意义。2 结果 2.1 两组患者的一般资料比较 两组患者的性别、T 分期、肿瘤直径、手术治疗、Karnofsky 功能状态（Karnofsky performance status，KPS）评分比较差异均有统计学意义（均 P6.36、75，见表 2、图 1。2.3 Logistic 多元回归分析 肿瘤直径6.36cm、KPS 评分75 分、化疗（否）、手术治疗（否）、T 分期 T3T4、性别、出现其他部分转移是肺腺癌患者合并脑转移发生的独立危险因素（均 P0.05），见表 3。2.4 构建肺腺癌患者合并脑转移的Nomogram预测模型 将是否进行化疗、KPS 评分、是否出现其他部位转移、T 分期、性别、肿瘤直径、是否接受手术治疗作为构建 Nomogram 模型的预测因子，见图 2。中国现代医生 2023 年 8 月第 61 卷第 24 期 论 著 CHINA MODERN DOCTOR Vol.61 No.24 August 2023 27表 1 两组患者的一般资料比较 指标 转移组（n=145）未转移组（n=90）t/2 P 年龄（xs，岁）57.495.12 58.146.69 0.79 0.432 男性n（%）55（37.93）47（52.22）4.62 0.032 有吸烟史n（%）56（38.62）36（40.00）0.04 0.833 组织学等级n（%）0.12 0.733+50（34.48）33（36.67）+95（65.52）57（63.33）T 分期n（%）75.46 0.001 T0T2 58（40.00）33（36.67）T3T4 87（60.00）57（63.33）N 分期n（%）0.13 0.721 N0+N1 50（34.48）29（32.22）N2+N3 95（65.52）61（67.78）肿瘤直径（xs，cm）11.240.65 5.640.42 72.90 0.001 手术治疗n（%）9（6.21）40（44.44）49.20 0.001 放疗n（%）24（16.55）9（10.00）1.98 0.160 化疗n（%）87（60.00）39（43.33）6.20 0.013 出现其他部位转移n（%）63（43.45）13（14.44）21.35 0.001 KPS 评分（xs，分）65.739.32 82.408.31 14.26 6.36 0.76 0.03 0.820.91 77.93 97.78 0.001 KPS 评分 0.910 75 0.71 0.02 0.870.94 85.52 85.56 0.001 图 1 相关连续变量 ROC 曲线 A.肿瘤直径；B.KPS 评分 表 3 肺腺癌合并脑转移的 Logistic 多元回归分析 变量 B 标准误 Wald OR（95%CI）P 化疗（是vs.否）0.708 0.214 10.946 2.031（1.5712.475）75 分）0.564 0.189 8.905 1.758（1.4132.132）0.005 出现其他部位转移（是vs.否）0.795 0.231 11.844 2.214（1.8022.511）6.36cm vs.6.36cm）0.306 0.104 8.657 1.359（1.1071.642）0.008 手术治疗（是vs.否）0.806 0.288 7.832 2.239（1.6522.902）0.019 论 著 中国现代医生 2023 年 8 月第 61 卷第 24 期 CHINA MODERN DOCTOR Vol.61 No.24 August 2023 28 图 2 预测肺腺癌患者并发脑转移的 Nomogram 模型 2.5 Nomogram 模型校正曲线及临床净收益分析 内部验证C 指数为0.694（95%CI：0.2131.858）。校正曲线结果显示，观测值与预测值之间一致性较好，见图 3。决策曲线结果显示，脑转移风险阈值0.14，模型提供临床净收益；此外，Nomogram 模型临床净收益均高于单独的危险因素指标，见图 4。图 3 Nomogram 模型校正曲线 图 4 Nomogram 模型决策曲线 3 讨论 肺癌在全球范围发病率位居首位，并发脑转移对肺癌患者的预后构成极大威胁，但目前可用于预测脑转移的模型较少3。发生脑转移的恶性肿瘤中，原发癌为肺癌的约占 50%4。一旦出现脑转移，治疗难度高且出现不良预后的风险大。研究表明，15%40%的非小细胞肺癌患者发生脑转移5-6。肺腺癌均为非小细胞肺癌，肺腺癌患者的癌细胞脱落转移至血管中，流经血液供应丰富的脑组织，经血行转移至脑。患者可进行全身化疗或使用靶向药物治疗，必要时可加头部放射治疗。本研究通过评估脑转移患者的几种预后因素，建立一种用于预测脑转移的模型，通过模型预测肺癌脑转移的发生，如危险因素数量多、程度强，则指导患者注意短期随访头颅 CT 或 MRI 检查，若早期发现脑转移则随即给予积极对症治疗，能有效控制肿瘤的生长、发展和扩散。本研究与多项研究结果具有一致性7-10。一些研究显示性别影响肺癌治疗11-13。年轻患者脑血管生成更好，因此患者年龄越小其脑转移的风险越大14。多项研究报道，肿瘤直径、数目等决定肿瘤分期，对脑转移均有影响，本研究与此结论一致15-16。肺腺癌患者的治疗包括手术、放疗、化疗等多种方式，早、中期患者尽量采取手术治疗，术后辅以放化疗；根治性治疗困难者常选择综合治疗（放化疗为主），增加局部控制率。但研究显示，部分患者根治性治疗后辅以化疗可增加总体脑转移发生率17。本研究还以独立危险因素构建列线图模型，此模型可较好预测肺腺癌患者脑转移发生风险，可在早期对潜在脑转移风险的患者进行筛查，制定个体化检查、干预措施，为肺腺癌临床诊断、治疗、随访提供参考。中国现代医生 2023 年 8 月第 61 卷第 24 期 论 著 CHINA MODERN DOCTOR Vol.61 No.24 August 2023 29本研究仍存在一定的局限性，如采用回顾性分析方法，样本量小，只选取浙江省医疗健康集团杭州医院收治的患者进行分析，数据不够广泛，且只有内部验证。在后续研究中应进一步扩大样本量，以期实现更精准的模型构建。参考文献 1 任良玉,王勇,武沛佩,等.基于seer数据库肺癌脑转移预测模型的构建J.临床肺科杂志,2021,26(7):10631069.2 何恒秋,张晓月,彭媛,等.非小细胞肺癌脑转移风险预测的研究进展J.中华转移性肿瘤杂志,2021,4(3):239242.3 郑秀秀,徐恺,金儿.微乳头型肺腺癌的研究进展J.浙江中西医结合杂志,2023,33(3):287290.4 孙艺媛,丁广成,陈鑫,等.非小细胞肺癌脑转移风险预测的诺模图评分模型应用探究J.临床肿瘤学杂志,2019,24(10):914918.5 申东星,刘志坤,李振生,等.不同预后评分下非小细胞肺癌脑转移患者补量放疗的预后分析J.中华放射肿瘤学杂志,2022,31(2):131137.6 张静宜,张晓月,彭媛,等.生存质量评价量表在肺癌脑转移患者临床应用中的现状和研究进展J.中华内科杂志,2022,61(2):234238.7 XIANG Z,CHEN J,ZHANG H,et al.Whole brain radiotherapy-based combined modality treatment of brain metastases from non-small cell lung cancer:A retrospective analysis of prognostic factorsJ.Oncol Res Treat,2015,38(1-2):3540.8 MULVENNA P,NANKIVELL M,BARTON R,et al.Dexamethasone and supportive care with or without whole brain radiotherapy in treating patients with non-small cell lung cancer with brain metastases unsuitable for resection or stereotactic radiotherapy(QUARTZ):Results from a phase 3,non-inferiority,randomised trialJ.Lancet,2016,388(10055):20042014.9 杨媛媛,彭东阁,俞婷婷,等.ALK 重排晚期肺腺癌脑转移患者生存及预后因素分析J.临床肺科杂志,2022,27(11):17401745.10 苏天崎,梁鹏.原发性肺腺癌患者脑转移时间的相关因素分析J.哈尔滨医科大学学报,2022,56(2):138142.11 杨媛媛,韩志刚.非小细胞肺癌脑转移主要治疗方法的应用进展J.山东医药,2022,62(3):9296.12 曹桂侠,周冬梅,姬海宁.非小细胞肺癌脑转移预后的影响因素分析J.当代医学,2021,27(35):153155.13 张瑞锋,张奇,王洋,等.颅内放疗联合免疫检查点抑制剂治疗肺癌脑转移的研究进展J.国际老年医学杂志,2021,42(6):386389,392.14 周九鹏,王丽,杨海霞,等.完全切除的非小细胞肺癌脑转移危险因素分析J.昆明医科大学学报,2015,36(10):138141.15 杨思琦,姚颐,宋启斌.非小细胞肺癌脑转移患者临床特征及预后影响因素分析J.中国医药导报,2020,17(32):48,16.16 吴熙.肺癌脑膜转移和肺腺鳞癌的临床相关研究和预后分析D.北京:中国医学科学院北京协和医学院,2019.17 许可,熊荣生,冯晓延,等.非小细胞肺癌患者发生脑转移风险列线图预测模型的建立J.现代肿瘤医学,2022,30(11):19731976.（收稿日期：20221103）（修回日期：20230818）（上接第 24 页）4 苏旭东,姚冬静,刘增品,等.对比观察血管支架植入术与药物治疗青年脑梗死合并大脑中动脉狭窄效果J.中国介入影像与治疗学,2020,17(10):590594.5 宫文韬,裴海涛,刘菲菲,等.症状性椎基底动脉颅内段重度狭窄伴认知功能障碍患者支架联合药物治疗对认知功能的影响J.中国现代神经疾病杂志,2020,20(3):230241.6 American Association of Neurological Surgeons(AANS),American Society of Neuroradiology(ASNR),Cardiovascular and Interventional Radiology Society of Europe(CIRSE),et al.Multisociety consensus quality improvement revised consensus statement for endovascular therapy of acute ischemic strokeJ.Int J Stroke,2018,13(6):612632.7 杨增烨,张芙蓉,高喜斌.血清内毒素水平对脑血管患者经择期介入手术治疗后支架内再狭窄的预测研究J.陕西医学杂志,2022,51(1):2932.8 常嵘,赵蕊,张进巧.血管内介入与单纯药物治疗老年重度颅内前循环动脉狭窄的疗效观察J.贵州医药,2022,46(5):706707.9 龙发青,苏庆杰,王德生,等.药物治疗联合支架置入对症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄的疗效及短期预后评价J.实用临床医药杂志,2021,25(17):2730,47.10 陈虎,邓剑平,于嘉,等.急性颅内大动脉粥样硬化性狭窄继发闭塞与单纯栓塞性闭塞的血管内治疗分析J.中国临床神经外科杂志,2020,25(2):7072.11 汪刚,侯旭敏,张晓丽,等.胸痛中心多学科协作诊疗管理模式探讨J.解放军医院管理杂志,2019,26(7):669670,677.12 中国卒中学会,中国卒中学会神经介入分会,中华预防医学会卒中预防与控制专业委员会介入学组.症状性颅内动脉粥样硬化性狭窄血管内治疗中国专家共识 2018J.中国卒中杂志,2018,13(6):594604.13 姚懿,徐娜,贾斯达,等.急性冠状动脉综合征患者心血管危险因素合并情况与介入治疗术后长期预后的关系J.中国循环杂志,2023,38(5):531536.（收稿日期：20220822）（修回日期：20230720）