粪菌移植在慢性肝病治疗中的应用.pdf

徐洪凯，等.粪菌移植在慢性肝病治疗中的应用粪菌移植在慢性肝病治疗中的应用徐洪凯，汪春付，张野，连建奇空军军医大学第二附属医院传染科，西安 710038通信作者：连建奇，（ORCID：0000000255497590）摘要：肠道菌群失调与慢性肝病的发生、发展及预后有着密切关系，而慢性肝病可加重肠道菌群失调，两者相互作用，相互影响。粪菌移植（FMT）通过移植健康捐献者的粪便菌群直接重建患者的肠道菌群并维持动态平衡，以达到目标治疗效果。近年来FMT作为重建肠道菌群的核心方法和肝脏疾病治疗方案的重要突破点得到了大量基础研究和临床试验的证实。本文就FMT在慢性肝病中的基础研究、临床研究及前景展望进行综述。关键词：肝疾病；粪便微生物群移植；胃肠道微生物组基金项目：陕西省重点研发计划（2022SF186）Role of fecal microbiota transplantation in chronic liver diseasesXU Hongkai，WANG Chunfu，ZHANG Ye，LIAN Jianqi.（Department of Infectious Diseases，The Second Affiliated Hospital of Air Force Medical University，Xi an 710038，China）Corresponding author：LIAN Jianqi，（ORCID：0000000255497590）Abstract：Gut microbiota dysbiosis is closely associated with the development，progression，and prognosis of chronic liver diseases，while chronic liver diseases can aggravate gut microbiota dysbiosis，and the two interact with and influence each other.Through transplantation of fecal flora from healthy donors，fecal microbiota transplantation（FMT）directly reconstructs the intestinal flora of patients and maintains homeostasis，thereby achieving targeted therapeutic outcomes.In recent years，many basic research studies and clinical trials have proved FMT as a core therapeutic strategy for reconstructing intestinal flora and an important breakthrough point in treatment regimens for liver diseases.This article reviews the basic research，clinical studies，and future prospect of FMT in chronic liver diseases.Key words：Liver Diseases；Fecal Microbiota Transplantation；Gastrointestinal MicrobiomeResearch funding：Shaanxi Province Key Research and Development Plan（2022SF186）肠道菌群有着人类“第二基因组”的称号，在人类胃肠道中大约有1 000多种微生物物种，其组成和状态与宿主健康息息相关1。肠肝轴整合了饮食、遗传和环境因素在肠道及其微生物群和肝脏之间产生的信号，形成了双向作用。由于各种原因导致肠壁通透性增加和细菌易位，使得微生物和它们的代谢产物到达肝脏，从而影响胆汁酸的代谢，引起肠道运动障碍和全身炎症反应，进而诱发肠道生态失调，进一步加重肝损伤2。近年来，粪菌移植（fecal bacteria transplantation，FMT）通过重建肠道微生物群治疗慢性肝病的应用取得一定的进展。本文通过对FMT治疗多种肝脏疾病的临床和基础研究进行综述，分析其在临床应用中的可能性及利弊，以期成为治疗肝脏疾病的一种有效治疗方法。1FMT概述FMT是一种通过重建患者肠道菌群平衡治疗肠综述DOI：10.3969/j.issn.1001-5256.2023.09.0312237临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023道菌群相关疾病的方法，通过仪器将健康捐献者的粪便进行反复过滤离心富集，分离出粪便中功能菌群和天然抗菌物质，将其移植到患者体内以恢复肠道菌群内环境平衡。目前，FMT已经作为标准疗法纳入复发性艰难梭菌感染的临床诊治指南3。此外，FMT对多种疾病的治疗均有效果，例如慢性肝病、便秘、孤独症、炎性肠病、癫痫和肠易激综合征等46。2FMT在慢性肝病方面的应用2.1FMT 在非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）中的应用NAFLD是指除酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以肝脂肪变性为主要特征的临床病理综合征。研究7发现，NAFLD患者肠道菌群中大肠杆菌、乳杆菌和拟杆菌等致病菌显著增加，而粪杆菌和瘤胃球菌等菌群的丰度明显降低。肠道菌群失调在NAFLD发生中可能的作用机制主要有以下几个方面：（1）肠壁通透性改变，导致大量细菌及代谢产物进入血液循环8；（2）肠道菌群产生过量内源性乙醇诱导肝脏氧化应激触发炎症反应，参与肝脏的“二次打击”过程9；（3）从肠道菌群来源的脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）通过激活肠壁免疫反应损伤肠道屏障，循环中增多的LPS引起慢性炎症，导致胰岛素抵抗和肥胖发生，进而导致肝细胞脂质积累10；（4）胆汁酸水平及组成的改变。肠道菌群能够通过促进胆汁酸的合成，抑制法尼醇X受体的激活，来诱导肝脂肪的合成11。以上机制也与NAFLD 向非酒精性脂肪性肝炎、肝硬化和肝细胞癌（HCC）的演变有关12。FMT通过完整地移植肠道菌群，修复肠道屏障完整性，抑制肝脏炎症反应，减少肝脂肪合成，有利于肠肝轴平衡的重建，促进NAFLD患者肝脏功能的恢复。国内研究13发现洗涤粪菌移植可显著改善高脂血症患者和低脂血症患者的血脂水平，且无远期血脂增高和动脉粥样硬化风险。叶毅等14发现FMT明显改善了NAFLD患者的血脂和肝功能指标并纠正了肠道菌群紊乱，具有较好的临床治疗效果。2.2FMT在酒精性肝病中的应用酒精性肝病是指过度饮酒或酒精依赖导致的肝脏及其功能的损伤15，目前仍无特效治疗药物应用于临床。研究1617表明适量和重度饮酒者及酒精性肝硬化患者肠道菌群的组成和功能均发生了变化。Yan等18发现，酒精喂养的小鼠与普通食物喂养的小鼠相比，出现肝损伤和肝脂肪变性、小肠近端细菌过度生长和菌群移位入血。一项对8例不符合皮质类固醇治疗条件的重症酒精性肝炎（severe alcoholic hepatitis，SAH）男性患者的病例研究发现，与同时期仅接受常规治疗的SAH患者相比，FMT组患者1年生存率（87.5%）明显高于对照组（33.3%），证明FMT改善了SAH的严重程度和1年存活率19。Philips等20对51例SAH患者的回顾性研究对比了类固醇、营养疗法、己酮可可碱和FMT 的治疗效果，3个月末患者存活率分别为 38%、29%、30%和 75%（P0.036），其他各组死亡风险明显高于FMT组。目前相关临床研究开展较少，对于患者纳入FMT治疗的适应证、治疗周期、疗效评价、副作用评估等方面尚缺乏统一共识，尚需更多的临床研究来完善FMT在酒精性肝病中的应用。2.3FMT在乙型肝炎中的应用HBV感染是威胁人类健康的公共卫生问题。国内多项研究2123表明乙型肝炎患者肠道菌群的组成发生了变化，肠道优势菌群（乳酸杆菌和双歧杆菌等）显著减少，致病菌群（大肠杆菌和肠球菌等）丰度显著增加。国外研究24同样证实了以上结论，同时随着病情进展，在疾病的不同阶段肠道微生态也会发生不同变化。慢性乙型肝炎患者肠道内细菌丰度的变化提示FMT可能通过改变肠道微生物组成对慢性乙型肝炎患者起治疗作用。Chou等25发现在HBV感染的小鼠模型中，具备成熟菌群的成年C3H/HeN小鼠能够在6周内清除HBV，而使用抗生素杀灭肠道微生物的成年小鼠不能迅速清除HBV，提示成年小鼠的肝脏免疫可被成熟的肠道菌群激活，从而促进HBV的快速清除。此外FMT通过重组肠道微生物区系可改变小鼠对HBV感染的易感性26。Ren 等27研究发现在长期接受抗病毒治疗（恩替卡韦/替诺福韦酯）的 HBeAg阳性患者中，FMT能有效诱导HBeAg的清除。Madsen等28报告了类似的结果。一项开放性的随机临床对照试验29表明FMT联合替诺福韦在改善乙型肝炎急慢性肝衰竭的临床疗效方面优于单用替诺福韦。在这些研究中可以看到FMT治疗乙型肝炎的曙光，但是目前的研究仍然局限于动物实验及小样本临床试验，对于FMT的治疗机制及治疗途径尚有待进一步探索和规范。2.4FMT在肝硬化中的应用肝硬化是由一种或者多种因素导致的慢性肝脏疾病的终末期表现。与健康人群比较，肝硬化患者无论是代偿期还是失代偿期2238徐洪凯，等.粪菌移植在慢性肝病治疗中的应用均存在着肠道菌群多样性降低30。肠道微生物群和细菌移位在肝硬化及其并发症的发病机制中起着重要作用31。FMT在肝硬化方面最先应用于肝性脑病的治疗相关研究，Wang等32研究发现FMT可以改善大鼠的行为、肝性脑病评分和空间学习能力，减轻肝脏和肠黏膜损伤。一项评估63例肝硬化合并艰难梭菌感染患者应用FMT治疗的疗效及安全性的多中心回顾性研究33证明，FMT是一种安全且有效的治疗方案。FMT可改善肝硬化CTP评分，并减少促炎细胞因子34，同时可降低血氨水平35。大量研究证实了肠道菌群在肝硬化及其并发症的发生发展中起到关键作用，FMT也可成为治疗肝硬化及其并发症的重要手段。但是目前FMT针对肝硬化的研究多为并发症治疗方面的探索，目前已发表的研究样本量有限，仍有许多问题未能明确，如患者治疗时机、疗程的长短和所需的移植次数都需要进一步探索，另外在肝硬化终末期患者缺乏足够关于 FMT 有效性和安全性的数据。2.5FMT在肝衰竭中的应用根据患者病史、起病特点及病情进展速度可将肝衰竭分为四类：急性肝衰竭（acute liver failure，ALF）、亚急性肝衰竭（subacute liver failure，SALF）、慢加急性（亚急性）肝衰竭 acute（subacute）on chronic liver failure，ACLF 或 SACLF 和慢性肝衰竭（chronic liver failure，CLF）36。一项针对128例ACLF患者粪便标本的前瞻性研究37发现，与健康受试者相比患者的基因和元基因组种（微生物基因被分成若干簇，称为元基因组种）丰度显著降低。这种丰度的显著降低与疾病分期有关，并在调整抗生素治疗方案后持续存在，提示ACLF患者肠道菌群基因显著改变，且与疾病分期平行，故肠道菌群紊乱可能导致疾病进展和预后不良。ACLF患者普遍存在肠道菌群失调，有益菌数量下降，机会致病菌转变为致病菌，致病菌及其代谢物通过受损的肠道黏膜进入肝脏，引发一系列炎症反应加剧肝脏的损伤3839。这种恶性循环，导致了ACLF进展迅速，预后差，死亡率高等一系列不良反应。早期阻断这种恶性循环的发生和进展，对于有效改善 ACLF 预后具有显著作用。高安等40通过对比FMT组（ACLF模型小鼠移植正常小鼠粪便菌群）与 ACLF 模型组小鼠体质量、存活情况、肝组织病理变化、生化指标和肠道菌群变化发现，FMT组小鼠肠道菌群改善，体质量恢复，ALT和 AST明显下降，肝细胞坏死减轻，实验证明FMT对ACLF具有保护作用。Liu等41在ALF模型小鼠中发现同样的治疗效果，经过FMT治疗后ALF小鼠的乳杆菌科、普氏菌科、S247、臭杆菌科和立克内菌科等菌群的比例恢复正常，FMT 显著改善了 ALF 模型小鼠的肝损伤。Sharma 等42研究表明 FMT 可提高 SAHACLF患者的中、短期生存率，改善临床严重程度评分。2.6FMT在肝细胞恶性肿瘤中的应用原发性肝癌是目前我国第4位常见恶性肿瘤及第2位肿瘤致死病因。目前未有临床研究探索FMT对于原发性肝癌的治疗作用，但是众多研究4345表明肠道菌群在HCC的发生发展中起着重要作用，主要机制包括：（1）肠道屏障破坏和菌群及代谢物入血，这些代谢物间接导致肝细胞损伤及纤维化46，部分次级胆汁酸具有细胞毒性，其穿过损伤的肠道黏膜屏障进入肠肝循环回到肝脏，造成肝细胞DNA损伤直接诱发肝癌的发生47。（2）肠道菌群通过诱导炎症反应或抑制免疫间接促进癌症的发生。LPS可与肝细胞表面的特异性受体即Toll样受体（TLR）发生一系列免疫应答反应和致癌反应，LPS是TLR4的主要配体，通过该条细胞内信号转导，激活天然免疫细胞，最终导致一系列炎症免疫反应，这种慢性损伤导致肝纤维化的发生，促进了肝癌的发生和进展4849。Yu 等50阐述了肠道菌群LPSTLR4轴在HCC中发挥的作用，其发现TLR4的灭活可降低 HCC 发生率并抑制肿瘤发展。国内研究5152发现与健康个体相比，原发性肝癌患者的粪便微生物群中促炎菌增加。原发性肝癌患者的生物失调程度明显高于正常对照组。随着原发性肝癌的发展，生物失调程度有增加的趋势，但在不同阶段间差异无显著性。虽然癌症患者肠道微生物群的调节作用机制尚未在临床试验中得到研究，但是一项期临床试验证明FMT与肠道固有层和肿瘤微环境中免疫细胞浸润和基因表达谱的有利变化有关53。这些发现表明调节肠道微生物群在癌症治疗中的重要作用。3总结与展望肠道菌群的动态变化在肝脏损伤的发生和发展中起着重要的作用，随着肠肝轴理论的研究深入，对于FMT有了进一步的理论和实践基础，已有研究也展示出 FMT 对于多种肝脏疾病的治疗效果（表 1）。2239临床肝胆病杂志第39卷 第9期2023年9月 J Clin Hepatol，Vol.39 No.9，Sep.2023表1各类慢性肝病经过FMT治疗后肠道菌群的变化Table 1Changes of intestinal flora after FMT treatment for various chronic liver diseases疾病种类非酒精代谢相关性疾病非酒精代谢相关性疾病非酒精代谢相关性疾病酒精性肝病酒精性肝病肝硬化肝衰竭肝衰竭第一作者，发表年份叶毅，201914ZHOU D，201754WITJES JJ，2020 55 PHILIPS CA，201719PHILIPS CA，201820BAJAJ JS，201956高安，202140LIU YM，202141类型临床试验动物实验临床试验临床试验回顾性研究临床试验动物实验动物实验治疗/处理过程将非酒精代谢相关性疾病患者随机分为观察组和对照组，观察组行FMT 和保肝药物治疗，对照组仅行保肝药物治疗将小鼠随机分为对照组、高脂饮食组和高脂饮食+FMT 组。高脂食物喂养8周，FMT治疗8周。检测小鼠肠道微生物区系结构、盲肠内容物丁酸浓度、肝脏病理及肝内脂质和细胞因子将肝脂肪变性患者分为2组，每8周进行3次FMT，1组为异体供者，1组为自体供者，24周后对两组受试者的粪便菌群进行分析对8例不符合皮质类固醇治疗条件的SAH男性患者进行FMT治疗，同期仅接受常规治疗的SAH患者为对照组，分别在6个月和1年后进行微生物群落分析对比了51例SAH患者的类固醇、营养疗法、己酮可可碱和 FMT的治疗效果将15例患有肝性脑病的肝硬化患者随机分为2组，1组口服15粒FMT胶囊，1组服用安慰剂胶囊将40只小鼠分为正常组、模型组、粪菌移植组（选取正常组小鼠粪便作为粪菌供体）、模型小鼠粪菌移植组（选取模型组小鼠粪便作为粪菌供体），每组10只选取20只小鼠，平均分为对照组、急性肝损伤模型组、FMT组、布拉酵母菌灌胃供体粪菌移植组，FMT 组小鼠注射D半乳糖胺后48 h口服粪便上清液 100 mL，每 24 h 给予 FMT 1次，共7次菌群变化治疗 3 个月和 6 个月后观察组肠杆菌、葡萄球菌和肠球菌显著低于对照组，而双歧杆菌、拟杆菌、乳酸杆菌、普氏菌和普雷沃菌显著高于对照组FMT组小鼠与高脂饮食组小鼠比较，菌群紊乱得到纠正，克里斯滕森菌科（属于厚壁菌门）和乳酸菌丰度增加，丁酸浓度上升异体供者组与瘤胃球菌、真细菌、粪杆菌和普氏菌有关的细菌的粪便微生物群丰度增加与常规治疗的 SAH 患者相比，FMT治疗的患者变形杆菌及肺炎克雷伯杆菌明显减少，放线杆菌、绒毛肠球菌、长双歧杆菌及埃氏巨噬菌数量上升FMT治疗8天后变形杆菌数量下降，厚壁菌门数量上升，FMT后3090天梭状芽孢杆菌和拟杆菌增多，放线杆菌稳定，变形杆菌减少，并新出现丹毒杆菌FMT 后 30 天与治疗前相比，十二指肠黏膜菌群多样性增加，十二指肠瘤胃球菌科和双歧杆菌科升高，面纱藻科降低。FMT组在第30天与安慰剂组相比，腊肠菌科和里肯内拉科数量升高与正常组小鼠相比，模型组小鼠疣微菌门，阿克曼菌属、Erysipelatoclostridium 显 著 上 升，Dubosiella、Duncaniella 显著下降；模型小鼠粪菌移植组Faecalibaculum显著上升，Patescibacteria、脱铁杆菌门、Muribaculum、CandidatusSaccharimonas、理 研 菌属、Odoribacter、Mucispirillum、Lachnospiraceaeunclassified 显著下降。粪菌移植组小鼠 Paramuribaculum、嗜胆 菌 属 显 著 上 升，厚 壁 菌 门、Rikenella、Absiella显著下降经过FMT治疗后ALF小鼠的乳杆菌科、普氏菌科、S247、臭杆菌科和立克内菌科等菌群的比例恢复正常2240徐洪凯，等.粪菌移植在慢性肝病治疗中的应用但是依旧有许多问题需要去关注和研究，一方面是既有的研究都显示出FMT对于慢性肝病的疗效，但是具体是哪些物质或菌群在其中发挥着关键的作用，是否不同的疾病有着不同的关键菌群在发挥作用，目前还不够清楚，因此对 FMT后肠道菌群的变化进行了总结，发现FMT治疗后有益菌丰度升高，不利菌群丰度下降，但是具体机制规律还需更加深度的研究；此外有文献57报道了1例患者在接受FMT后因发生大肠杆菌菌血症导致死亡，因此对于肠道屏障受损严重的肝病患者，如肝衰竭患者，应充分衡量FMT的益处和风险。另一方面是目前现有的研究多为观察性研究，样本量较小，难以准确有效地评估FMT的有效性及安全性，尚需更多的大样本试验来补充发展现有的理论。虽然目前还存在各种各样的问题，但是FMT作为一种新兴的治疗手段，随着研究的深入及技术的成熟，将会有更多的患者因此受益。利益冲突声明：本文不存在任何利益冲突。作者贡献声明：徐洪凯负责撰写论文；汪春付、张野负责修改论文；连建奇负责拟定写作思路，指导撰写文章并最后定稿。参考文献：1 LAGIER JC,KHELAIFIA S,ALOU MT,et al.Culture of previously uncultured members of the human gut microbiota by culturomicsJ.Nat Microbiol,2016,1:16203.DOI:10.1038/nmicrobiol.2016.203.2 ALBILLOS A,DE GOTTARDI A,RESCIGNO M.The gutliver axis in liver disease:Pathophysiological basis for therapyJ.J 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