肾病的免疫抑制治疗.ppt

免疫抑制免疫抑制剂在在肾脏疾病疾病治治疗中的中的应用用Immunosuppressive Therapyin Renal Diseases北京北京协和医院和医院肾内科内科PUMCH，CAMS1-免疫抑制免疫抑制剂在在肾脏疾病疾病治治疗中的中的应用用n前言前言n免疫介免疫介导引起的常引起的常见肾脏疾病疾病n肾脏疾病中常用的免疫抑制疾病中常用的免疫抑制剂n免疫介免疫介导的的肾脏疾病的治疾病的治疗原原则n肾病的常病的常规免疫抑制治免疫抑制治疗n常常规免疫抑制治免疫抑制治疗 n冲冲击治治疗 n环孢素素A（Neoral ）在在肾病病综合合症症中的中的应用用2-肾脏-泌尿系泌尿系统疾病病因分疾病病因分类n免疫疾病免疫疾病：n肾小球小球肾炎炎(GN)或肾病病n间质性性肾炎炎(IN)n感染性疾病：感染性疾病：肾盂盂肾炎炎(PN)n血管性疾病：血管炎血管性疾病：血管炎,缺血性缺血性肾病病(IRD)n代代谢性疾病：性疾病：DM,淀粉淀粉样变,肾小管酸中毒小管酸中毒(RTA)，结石石n遣遣传性疾病：多囊性疾病：多囊肾(PKD),.n其它：其它：肿瘤瘤3-免疫介免疫介导引起的引起的肾脏疾病疾病Immune-InducedrenalDiseasesn肾小球小球肾炎或炎或肾病病(GN，原原发性，性，继发性性):急性急性(AGN)；急急进性性；(RPGN)慢性慢性(CGN)n间质性性肾炎炎(IN，原原发性，性，继发性性)：急性急性(AIN)，慢性，慢性(CIN)急急进性性(RPIN)?n血管炎血管炎：(原原发性，性，继发性性)MA,WG 等等4-5-6-751275451肾病病综合症合症 NS病因病因 成人成人肾病病综合合症症的病因的病因儿童儿童肾病病综合合症症的病因的病因23201612101162MCD MGN 其它其它FSGS狼狼疮MPGN淀粉淀粉样变性性糖尿病糖尿病MCD MGN 其它其它 FSGS狼狼疮MPGN过敏性紫癜敏性紫癜 先天性疾病先天性疾病 7-需免疫抑制治需免疫抑制治疗的常的常见肾小球病小球病变Immunosuppressive Therapy:Glomerular DiseasesImmunosuppressive Therapy:Glomerular Diseases 原原发性性n微小病微小病变型型肾病病(MCD)n局灶局灶节段性硬化段性硬化(FSGS)n膜性膜性肾病病(MN)n膜增殖性膜增殖性肾炎炎(MPGN)n新月体新月体肾炎炎(CN)n部分系膜增殖性部分系膜增殖性肾炎炎 (MsPGN)某些某些 IgA 肾病病继发性性n 狼狼疮性性肾炎炎(LN)n 系系统性性血管炎血管炎(SV)如如 MPA，WGn 新月体新月体肾炎炎(CN)n 其它：其它：SS，HSP，RA8-肾病的免疫抑制治病的免疫抑制治疗Immunosuppressive Therapy in Renal DiseasesImmunosuppressive Therapy in Renal Diseases n皮皮质激素：激素：强的松，的松，强的松的松龙,甲基甲基强的松的松龙n“传统”免疫抑制免疫抑制剂(烷化化剂,细胞毒胞毒药等等)：CTX,AZA,CTX,AZA,氮芥氮芥,苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥,MTX,MTX,雷公藤多雷公藤多甙等等 n无骨髓抑制作用的新型免疫抑制无骨髓抑制作用的新型免疫抑制剂 环孢素素A(A(CsA),CsA),他克莫斯他克莫斯(tacolimus,FK506)(tacolimus,FK506)雷帕霉素雷帕霉素(Rapamycin);Rapamycin);吗替麦考酚替麦考酚酯;n特殊特殊类型的免疫抑制型的免疫抑制剂：抗免疫抗免疫细胞球蛋白胞球蛋白(ALG,ATG),(ALG,ATG),抑制抑制IL-2/IL-2/受体受体药物物n其它：血其它：血浆交交换，免疫吸附等，免疫吸附等9-1950诺贝尔生理生理/医学医学奖，颁发给三位医学科学家，以表彰他三位医学科学家，以表彰他们發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大發現腎上腺皮質激素的結構和生物作用方面的巨大贡献：献：n肯達爾肯達爾EdwardCalvinKendall(18861972)美國羅切斯特梅歐診所（美國羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic）n賴希斯坦因賴希斯坦因TadeusReichstein(18971996)瑞士巴塞爾大學瑞士巴塞爾大學n亨奇亨奇PhilipShowalterHench(18961965）美國美國羅切斯特梅歐診所（羅切斯特梅歐診所（Mayo Clinic）糖皮糖皮质激素的激素的问世世一个新的治一个新的治疗时代的开始代的开始10-n50年代初，糖皮年代初，糖皮质激素激素对哮喘和皮肤病效果得到肯定。哮喘和皮肤病效果得到肯定。n1953，普，普强公司（公司（辉瑞）向市瑞）向市场推出推出氢化可的松化可的松n1957年，普年，普强公司（公司（辉瑞）推出甲基瑞）推出甲基泼尼松尼松龙n1960s年，年，细菌学家彼德森菌学家彼德森(Peterson)等通等通过生物生物转化化 少根霉菌在少根霉菌在C-11位上引入了一个氧原子，位上引入了一个氧原子，在化在化学合成方面学合成方面实现突破。突破。此后，大多数皮此后，大多数皮质激素激素类药物，物，均采用各种甾体皂苷元均采用各种甾体皂苷元为原料，原料，经微生物氧化方法大量微生物氧化方法大量生生产（1973年全球甾体年全球甾体产量达量达1500吨吨）。）。n以甾体激素以甾体激素药物合成物合成为基基础，不断推出不同不断推出不同类别不同不同剂型激素，包括抗炎型激素，包括抗炎药、计划生育划生育药、中枢中枢兴奋药、降降压药等等，均得益于甾体激素合成的研究。，均得益于甾体激素合成的研究。糖皮糖皮质激素激素类药物物发展的展的历史史“制制药工工业史上空前未有的、最大最集中的研究活史上空前未有的、最大最集中的研究活动”11-糖皮糖皮质激素激素(GCS)(GCS)的抗炎作用机制的抗炎作用机制经典途径典途径皮皮质激素受体激素受体热休克蛋白休克蛋白90核膜核膜mRNAnGRE+GRE激素反激素反应靶基因靶基因X细胞因子胞因子诱导型一氧化氮型一氧化氮合成合成酶环氧氧酶2(COX-2)磷脂磷脂酶 A2NK2-受体受体内皮素内皮素-1脂皮素脂皮素-1-受体受体内核内核酶中性中性肽链内切内切酶GCSGRE糖皮糖皮质激素激素反反应分子分子BarnesPJ.AmRevRespirDis1990.12-临床使用：床使用：选择合适的糖皮合适的糖皮质激素激素药物物作用持作用持续时间（小（小时）糖皮糖皮质激激素作用素作用盐皮皮质激激素作用素作用等效等效剂量量（mg）血血浆半衰期半衰期（分（分钟）短效短效可的松可的松8-120.80.82530氢化可的松化可的松8-12112090中效中效强的松的松12-3640.8560强的松的松龙12-3640.85200甲甲强龙12-3650.54180长效效地塞米松地塞米松36-5420-3000.75100-300倍他米松倍他米松36-5420-3000.6100-30013-皮皮质激素激素抗炎抗炎强度度等效等效剂量量氢化考的松化考的松120强的松的松45强的松的松龙45甲甲强龙 54氟氟羟强的松的松龙54贝他米松他米松250.75地塞米松地塞米松250.75 糖皮糖皮质激素抗炎作用比激素抗炎作用比较14-细胞毒胞毒药物物n环磷磷酰胺胺(CTX,Endoxan):(CTX,Endoxan):常常规，冲，冲击治治疗n硫硫唑嘌呤呤(依木依木兰，AzathioprineAzathioprine,AZA):AZA):LN,KTLN,KT 2-3mg/kg/d(50-150mg/d)2-3mg/kg/d(50-150mg/d)n苯丁酸氮芥苯丁酸氮芥(瘤可宁，瘤可宁，ChlorambucilChlorambucil)：原原发性性NSNS 0.1-0.2mg/kg/d 0.1-0.2mg/kg/dn雷公藤多雷公藤多甙:轻度度LN,GPLN,GP;1 mg/kg/d 1 mg/kg/d n其它：其它：氨甲喋呤（氨甲喋呤（MTX):MTX):0.1mg/kg/d 0.1mg/kg/d 或或10-20mg/10-20mg/次次,每每2 2周周1 1次次 氮芥氮芥:开始开始1-51-5mg/mg/次；次；5mg/5mg/次次 X 2/W;X 2/W;累累计量量1.51.52.0 mg/kg2.0 mg/kg15-新型免疫抑制新型免疫抑制剂n无骨髓抑制作用的免疫抑制无骨髓抑制作用的免疫抑制剂n 环孢素素A(CsA)n他克莫斯他克莫斯(tacolimus,FK506)n雷帕霉素雷帕霉素(Rapamycin)n新型新型细胞毒胞毒药n吗替麦考酚替麦考酚酯(MMF,Cellcept骁悉悉)n细胞因子的胞因子的单克隆抗体克隆抗体n淋巴淋巴细胞的胞的单克隆抗体克隆抗体n其它：其它：nFTY720n冬虫夏草制冬虫夏草制剂16-环孢素素APharmacokinetics and PharmacodianamicsnMW=1202，环状多状多肽，含，含11AASnCALCINEURINn环孢素素A的代的代谢：t：24（22-30）小小时；主要在肝；主要在肝脏代代谢；经肾排出排出1-6%n环孢素素A蛋白蛋白结合率：合率：98%17-环孢素素APharmacokinetics and Pharmacodianamicsn升高升高环孢素素A血血浓度度药物：物：大大环内内酯，酮（氟）康（氟）康唑；CCB类；氯喹，cimitidine,anabolic steroid,葡萄柚葡萄柚汁汁(grapefruit juice)n降低降低环孢素素A血血浓度的度的药物：物：phenytoin,rifampicin,carbamazepine,phenobarbitonen增增强环孢素素A毒性：毒性：NSAIDS，AMYNOGLYCOSIDE，18-肾肾病病综综合合症症CsA的基本原理的基本原理点点击查击查看文件看文件CsA通通过以下方式减少或者消除蛋白尿：以下方式减少或者消除蛋白尿：Meyrier A.J Nephrol 1997；10（1）：1424.l非免疫抑制作用，恢复基底膜的非免疫抑制作用，恢复基底膜的电荷屏障和机械屏障荷屏障和机械屏障l免疫抑制作用，抑制淋巴因子免疫抑制作用，抑制淋巴因子l包括白包括白细胞介素胞介素-2的的产生和生和释放放l白白细胞介素胞介素-2受体受体19-环孢素素A应用用n5mg/kg/d，分两次口服。分两次口服。n服服药时间：饭前至少前至少 1 小小时。GI吸收吸收35%-40%n血血浓度谷度谷值于于100-200 ng/ml（维持持50-100 ng/ml）n3个月后可逐个月后可逐渐减量减量n至少服至少服3-6个月，个月，或再服或再服1-2年。年。n对某些某些类型型肾病，可用病，可用药2年以上（个年以上（个别病人病人10年以年以上）上）。20-CsA应用用指指导原原则肾肾病病综综合合症症起始起始剂量量根据根据肾功能功能*，成人使用的，成人使用的剂量量为3-5mgkgd，儿童，儿童使用的使用的剂量量为100-150mg/m2/日日。可以可以联联合使用合使用CsA和低和低剂剂量口服量口服皮皮质类固醇，特固醇，特别是存在是存在类固醇抵抗的患者。固醇抵抗的患者。对于于MN患者，如果在患者，如果在3个月的撤消个月的撤消疗法之后，没有法之后，没有见到明到明显改善，可能需要更改善，可能需要更长的的时间来取得来取得疗效。效。维持持一旦出一旦出现缓现缓解，可以解，可以缓缓慢地降低慢地降低剂剂量（每月量（每月0.5 mgkgd），以便达到），以便达到2.03.0 mgkgd的的维维持持剂剂量。如果蛋量。如果蛋白尿再次出白尿再次出现现，恢复原有，恢复原有剂剂量。量。停止治停止治疗在在12年后，可以小心地年后，可以小心地尝试尝试停止使用停止使用CsA，逐，逐渐渐降低降低剂剂量（每月量（每月 0.5 mgkgd）。）。Sandimmun Neoral 基本处方资料*不包括蛋白尿不包括蛋白尿21-CsA使用指使用指导原原则肾肾病病综综合合症症监测如果使用正确如果使用正确剂量的量的环孢素，并且在治素，并且在治疗期期间对肾功能功能进行仔行仔细地地监测，保，保护肾功能。功能。肾功能功能如果在至少两次如果在至少两次测测量中，血肌量中，血肌酐酐升高到升高到30基基线线，可，可以将以将剂剂量降低量降低2550。对于基于基线肾功能异常的患者，治功能异常的患者，治疗剂量量应当从每日当从每日2.5mgkg开始，并仔开始，并仔细进行行监测。肾活活检对于激素依于激素依赖型型MCD患者且使用患者且使用Neoral已已经超超过1年的年的患者患者应当考当考虑活活检。Sandimmun Neoral 基本基本处方方资料料22-肾肾病病综综合合症症原原发性性肾病病综合征合征 糖皮糖皮质激素治激素治疗激素激素 依依赖激素抵抗激素抵抗 蛋白尿蛋白尿缓解解 频繁繁 复复发 持持续 缓解解有有皮皮质激素激素的禁忌症的禁忌症无皮无皮质类固醇禁忌症固醇禁忌症蛋白尿蛋白尿缓解解在在6个月个月时，没有没有缓解解转而使用而使用 CsA类固醇逐固醇逐渐减量减量/低低剂量量继续使用使用Neoral 至少至少1-2年年停止使用停止使用 Neoral采取采取对症治症治疗CsA在成人中使用的指在成人中使用的指导原原则激素逐激素逐渐减量减量/停停药继续使用激素使用激素添加添加NeoralCsA治治疗23-肾肾病病综综合合症症 环孢素素A(CsA)在在肾病病综合征中的作用合征中的作用基本原理基本原理FSGS MGN MCD 儿童患者的儿童患者的疗效效资料料 成人患者的成人患者的疗效效资料料成人患者的安全性成人患者的安全性资料料 儿童患者的安全性儿童患者的安全性资料料 24-普普乐可复理化特征可复理化特征n2424环大大环内内酯物，分子量物，分子量为 822 D822 D Tanaka H et al.J Am Chem Soc 1987;109:50313n可溶于有机溶可溶于有机溶剂 ，不溶于水，不溶于水 Kino T et al.J Antibiot(Tokyo)1987;(40)9:124956n加入固体加入固体扩张剂作作为赋型型剂可以使其得到可以使其得到满意的吸收意的吸收 Honbo T et al.Transpl Proc 1987;19(5):17222225-在体内、体外在体内、体外实验显示：示：n普普乐可复可复 抑制白抑制白细胞介素胞介素-2-2、T-T-细胞激活胞激活与与增殖；增殖；n抑制抑制T-T-细胞依胞依赖性抗体的生成作用比性抗体的生成作用比CsACsA强，约是是CsACsA的的 10-100 10-100 倍倍 J Immunol.1987;139(6):1797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733J Immunol.1987;139(6):1797-1803 Transplantation 1987;44(6):729-733 Transplantation 1989;48(2):189-193 Surgery 1988;104(2):239-249 Transplantation 1989;48(2):189-193 Surgery 1988;104(2):239-249 Surgery 1989;106(2):444-451 Surgery 1989;106(2):444-451普普乐可复作用机理可复作用机理26-吸收和分布吸收和分布n口服普口服普乐可复平均达峰可复平均达峰时间为 1.5(0.5-4)hoursn普普乐可复主要吸收部位在十二指可复主要吸收部位在十二指肠和空和空肠,口服平均生物利用度口服平均生物利用度 2025%(5-67%)n 在循在循环系系统中，普中，普乐可复：与可复：与红血球血球结合力合力强，全血，全血/血血浆分布比例分布比例 20:1n与血与血浆蛋白蛋白结合力高合力高(98.8%),主要主要为白蛋白及白蛋白及 a a1-酸性糖蛋白酸性糖蛋白27-代谢 经由肝细胞色素 P450 3A系统代谢去甲基化及去羟基化受竞争细胞色素P450 3A受体药物的影响清除主要经胆汁清除，清除前99%Prograf已被代谢 清除半衰期清除半衰期(全血全血)总清除率（清除率（全血全血)肝移植患者 11.7 hrs 肝移植患者 4.05 L/h肾移植患者 15.6 hrs 肾移植患者 6.7 L/h代代谢与清除与清除28-影响普影响普乐可复可复药动力代学因素力代学因素药物细胞色素P450 3A抑制剂 可增加tacrolimus的血浓度细胞色素P450 3A诱导剂 可减少tacrolimus的血浓度血液透析(HD)无法清除tacrolimus參考文獻：參考文獻：Immunosuppressivedrugs:Developmentsinanti-rejectiontherapy1994:89.29-吗替麦考酚替麦考酚酯（霉酚酸（霉酚酸酯）(MMF,Cellcept,骁悉悉)n适适应症：症：n移植移植肾排异排异(防、治防、治)；n 狼狼疮性性肾炎炎(LN)n某些原某些原发性性肾小球小球肾病病n特特点点:免疫抑制作用免疫抑制作用强疗效改善，不良反效改善，不良反应减少减少n剂量：量：1.0-2.0g/d30-皮皮质激素常激素常规治治疗n开始用量要足（开始用量要足（强地松始量地松始量1mg/kg/d，每日，每日40mg以上，以上，应服服12周以上，然后再考周以上，然后再考虑逐逐渐减量减量）；）；n减减药速度要慢（一般每速度要慢（一般每4周后，减前量的周后，减前量的1/10）n维持用持用药要久：要久：对某些病某些病变要要长期期应用用 （如（如LN，需用达，需用达10-15年或更年或更长）31-合理应用冲击治疗n皮皮质激素冲激素冲击治治疗何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？n环磷磷酰胺冲胺冲击治治疗何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？32-甲基甲基强地松冲地松冲击治治疗(适适应证)n急急进性性肾炎炎n重症狼重症狼疮活活动:狼狼疮脑病病;肾功能急功能急剧恶化化;血小板明血小板明显减少有出血减少有出血倾向向;重度左心衰竭或重度左心衰竭或心律紊乱等心律紊乱等。n重症重症ANCA相关性小血管炎相关性小血管炎:肾功能急功能急剧恶化或咯化或咯血等。血等。n难治性治性肾病病综合征合征(仅适于适于某些病理某些病理类型型)。n移植移植肾急性排异急性排异(细胞性，血管性胞性，血管性)。33-甲基甲基强地松冲地松冲击治治疗（用法）（用法）n1g溶于溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴葡萄糖液中静脉点滴 (7-30mg/kg/d)n每日或隔日每日或隔日1次次,3-5次次为1疗程程n3-7日日(有有时7-14 d)后可后可进行下一行下一疗程程,共用共用1-3个个疗程程。34-环磷磷酰胺冲胺冲击治治疗(适适应证)n狼狼疮性性肾炎炎肾间质炎症重者炎症重者n重症重症ANCA相关性小血管炎相关性小血管炎n其它：其它：某些某些类型的原型的原发性性肾小球小球肾炎或炎或 肾病病(?)，某些某些间质性性肾炎炎(?)35-环磷磷酰胺冲胺冲击治治疗（用法）（用法）n1g溶于溶于200ml葡萄糖液中静脉点滴，葡萄糖液中静脉点滴，每月每月1次次，共，共6次，次，然后改每然后改每3月月1次次，再，再6次次。n其他用法（略）。其他用法（略）。36-肾肾病病综综合合症症 预测肾病综合症的主要因素是蛋白尿对治疗的反应。蛋白尿的持续时间和严重程度是肾小球疾病进展的替代标志。Cattran DC et al.Kid Int 2001；59：148490.点点击查击查看文件看文件1.减少蛋白尿和或减少蛋白尿和或 2.降低降低肾病病综合症复合症复发的的频率。率。3.保保护肾脏，防止出，防止出现可能可能导致致终末期末期肾功能功能衰竭的衰竭的恶化改化改变。治治疗目的目的37-免疫介免疫介导的的肾脏疾病的疾病的治治疗原原则Immune-InducedRenalDiseases:PrinciplesofTreatments n应有及有及时、正确的、正确的诊断断(临床床、病理病理、功能功能诊断)n正确、合理的免疫治正确、合理的免疫治疗方案方案(常常规疗法法,冲冲击疗法法)n综合治合治疗措施措施(免疫抑制免疫抑制,抗血小板抗血小板,抗凝抗凝,支持支持)n治治疗方案个体化方案个体化n重重视并并发症的治症的治疗(ARF,ARF,感染，出血等感染，出血等)n注意注意药物不良反物不良反应n良好的心理指良好的心理指导38-肾病免疫抑制治病免疫抑制治疗的原的原则 PrinciplesofImmunosuppressive TherapyImmunosuppressive TherapyInRenalDiseases n适适应症要准：症要准：何种病症？何种病症？n始量要足始量要足:剂量多大？量多大？n疗程要程要够：疗程多程多长？n减量要慢：减量要慢：减量多慢？减量多慢？何症？何症？何何时？n联合用合用药：如何如何联合？合？何症？何症？何何时？n治治疗方案个体化：方案个体化：何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？n合理合理应用冲用冲击治治疗:何症？何何症？何时？何量？多？何量？多长？39-治治疗方案个体化方案个体化IndividualizationofTreatmentn临床表床表现不同不同(蛋白尿蛋白尿，血尿，高血，血尿，高血压，水，水肿等等)同种同种肾病，病，临床表床表现各异各异；不同不同阶段，表段，表现各异各异n病理表病理表现不同不同(类型，程度型，程度)同种同种肾病，病理表病，病理表现各异；同种各异；同种临床表床表现，病理表，病理表现各异各异n病理生理状况不同病理生理状况不同(肾功能，年功能，年龄，有无禁忌症等，有无禁忌症等)并并发症不同症不同 (ARF,ARF,感染，出血等感染，出血等)n遗传-基因不同基因不同：种族差异，基因多种族差异，基因多态性性n其它状况不同其它状况不同:精神心理状况差异精神心理状况差异 经济消消费水平差异水平差异40-对CKD 防治的防治的认识有其有其历史史过程程 nCKD 病程病程进展展“是否可逆是否可逆”-讨论已达已达30年年。n1992年黄山会年黄山会议的的“纪要要”曾提出曾提出逆逆转或延或延缓CKD 病程病程进展的展的问题。41-1992年黄山会年黄山会议“纪要要”“九二共九二共识”n“过去去10余年中，我国余年中，我国对肾脏疾病的疾病的临床和床和实验研究工作均有很大的研究工作均有很大的发展，在很多方面已达到展，在很多方面已达到或接近国或接近国际水平。水平。n 以以肾小球疾病中最常小球疾病中最常见的一的一类疾病疾病原原发性性肾小小球疾病球疾病为例，若干例，若干肾病中心已病中心已应用用肾穿刺活穿刺活检、临床、病理相床、病理相结合合进行行诊断，指断，指导治治疗。n但也必但也必须正正视国内内科界在原国内内科界在原发性性肾脏病的病的诊断断方面存在方面存在许多混乱、治多混乱、治疗方面盲目性方面盲目性较大、治大、治疗方案不方案不规范、范、疗效指效指标不明确等不明确等问题。”黄山会议：1992年6月，在安徽太平举办的“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会”。42-1992年黄山会年黄山会议“纪要要”“九二共九二共识”n1992年黄山会议共识指出，n应“临床、病理相床、病理相结合合进行行诊断，指断，指导治治疗”n“根据每日尿蛋白排出根据每日尿蛋白排出 量、肌量、肌酐清除率和清除率和/或或血肌血肌酐治治疗前、后的前、后的绝对值对比以判断比以判断疗效。效。”黄山会议：1992年6月，在安徽太平举办的“原发性肾小球疾病分型与治疗及诊断标准专题座谈会”。43-n病理病理检查为微小病微小病变肾病病，可将皮激素足量用，可将皮激素足量用到到16周周；n 减减药速度不能太快或突然停速度不能太快或突然停药，否，否则不不仅原有原有病症出病症出现 “反反 跳跳”，而且会出，而且会出现肾上腺皮上腺皮质功功 能不全能不全，每，每2 3周减原来用量周减原来用量 110左左右右。n 每日用每日用药20mg左右左右时易复易复发，故减，故减药宜更慢宜更慢，防止反跳出防止反跳出现。1992年黄山会年黄山会议“纪要要”“九二共九二共识”44-CKD治治疗中某些中某些“没治没治”的的现象象n出出现肾功不全（功不全（CKD 3-5期），期），肾病就病就“没治没治”了了吗？n“病理病理损伤重重”（“硬化性硬化性肾炎炎”，“弥漫性弥漫性间质纤维化化”），就），就“没治没治”了了吗？n“糖尿病糖尿病+蛋白尿蛋白尿+血肌血肌酐升高升高”，就，就“没治没治”了了吗？实践践证明并非如此！明并非如此！45-CKD3-4期期(G3-G4)只能等待透析只能等待透析?n由于由于CKD分期系分期系统的明的明显缺陷，缺陷，临床上床上出出现对CKD病病变程度估程度估计过重的重的现象；象；n对CKD3期（期（G3）或）或4期（期（G4）患者放）患者放弃弃积极治极治疗的的现象相当常象相当常见。46-CKD CRF病程病程发展展“不可逆不可逆”？还是是“可逆可逆”？n笼统认为CKD“不可逆不可逆”，对吗？n不符合客不符合客观实际；简单化、化、绝对化。化。nCKD 病程病程发展中存在展中存在许多可逆因素。多可逆因素。n“-可逆可逆”、“不可逆不可逆”共同存在。共同存在。n逆逆转、停止或延、停止或延缓CKD 病程病程进展完全可能展完全可能。n关关键在及在及时抓住抓住“可逆可逆”因素，因素，积极采取得力措施。极采取得力措施。47-认识CKD病程可逆病程可逆转、可延、可延缓的的规律律-“三要三不要三要三不要”n要看清要看清CKD 的的阶段性段性进展的特点（可逆、可逆展的特点（可逆、可逆因素并存）；不要被血肌因素并存）；不要被血肌酐Scr或或eGFR 的数字的数字吓住；吓住；n要善于抓住要善于抓住隐藏在藏在CKD背后的背后的AKI；不要；不要简单化地按照血肌化地按照血肌酐Scr或或eGFR水平去扣上水平去扣上“CKD某某期期”的帽子；的帽子；n要找到要找到CKD 的真正病因的真正病因；不要被虚假或次要的；不要被虚假或次要的病因所迷惑。病因所迷惑。48-肾小球小球肾炎或炎或肾病的免疫抑制治病的免疫抑制治疗 Immunosuppressive Therapy in Glomerular DiseasesImmunosuppressive Therapy in Glomerular Diseases n微小病微小病变型型肾病病(MCD)n膜性膜性肾病病(MN)n局灶局灶节段性硬化段性硬化(FSGS)n狼狼疮性性肾炎炎(LN)n新月体新月体肾炎炎(CN)49-微小病微小病变型型肾病病(MinimalChangeDisease,MCD)n病理特点：病理特点：光光镜(-),IF(-);EM:足突融合足突融合n临床特点：床特点：小儿、老年多小儿、老年多见，一般有，一般有NS;激素治激素治疗大多数有效：大多数有效：小儿一般小儿一般4-64-6周后完全周后完全缓解，解，成人多数成人多数8-168-16周完全周完全缓解（解（76%76%）部分患者有部分患者有反复反复发作作，或有，或有激素依激素依赖 或或 激素抵抗激素抵抗。反复反复发作作：缓解后半年内复解后半年内复发 2 2次以上次以上 激素依激素依赖：减量：减量过程中复程中复发，或停，或停药2 2周后复周后复发 激素抵抗激素抵抗：首次或再次治：首次或再次治疗时无反无反应。50-微小病微小病变型型肾病病MinimalChangeDisease,MCDn初治初治:可可单用激素，用激素，剂量量(Pred,0.5-1.0mg/kg/d)；完全完全缓解后，一般至少再用解后，一般至少再用药6-8周。周。n复治复治:一般一般应联合用合用药(Pred+CTX或其它免疫抑制或其它免疫抑制药物物)有有时也可用也可用Pred+CsA n 下述三种病人下述三种病人应加加强观察、治察、治疗：反复反复发作作,激素依激素依赖,激素抵抗激素抵抗n激素抵抗的原因激素抵抗的原因 Pred.Pred.剂量不足量不足(因副作用明因副作用明显未未给足足,.).)；隔日隔日给药(药物作用物作用发挥欠佳欠佳)；严重水重水肿(药物吸收欠佳物吸收欠佳)；有某些并有某些并发症症(如如RVTRVT肾V V血栓形成血栓形成)51-需要不使用需要不使用类固醇固醇的的疗法法肾肾病病综综合合症症 微小病微小病变性性肾病病（MCD）www.GPPonticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov；12（5）：327341.MCD 占儿童占儿童肾病病综合合症症的的90和成人和成人肾病病综合征的合征的20。MCD 一般不会一般不会导致致肾功能衰竭。功能衰竭。l皮皮质类固醇固醇（CS）对于成人患者和儿童患者，于成人患者和儿童患者，都是一都是一线治治疗。l 50 的成人和儿童患者会复的成人和儿童患者会复发。l 由于可能由于可能发生生严重不良事件，不能重不良事件，不能长期使用期使用皮皮质类固醇固醇。l 对于于皮皮质类固醇固醇依依赖性患者和性患者和频繁复繁复发的患的患者，者，细胞毒性胞毒性药物可能会起作用。物可能会起作用。l 风险效益比不支持效益比不支持长期在期在MCD儿童患者儿童患者中中使使用用细胞毒性胞毒性药物。物。52-膜性膜性肾病病Membranous(Glomerulo)Nephropathy(MN)n临床特点：床特点：中老年多中老年多见，一般有，一般有NS；1/4病例可自病例可自发缓解解;部分病例伴部分病例伴发肿瘤；瘤；多数患者多数患者对激素治激素治疗不敏感不敏感 n病理特点：病理特点：光光镜:GBM钉突突(II期期)；GBM增厚增厚(III/IV期期)；IF:IgG、C3沉沉积为主主;EM:上皮下上皮下E-D沉沉积n治治疗方案方案：看法尚不看法尚不统一；一；经验尚不成熟；尚不成熟；方法有待改方法有待改进 53-膜性膜性肾病的治病的治疗n期：期：约半数可半数可缓解，解，应予正予正规激素加激素加细胞毒胞毒药物物治治疗。n至至期：可予期：可予皮皮质激素激素+CsA(或或CTX)；n治治疗参考指参考指标：如如24小小时尿蛋白尿蛋白4g达达6-12个月个月,或或6g达达6-9个月个月或或8g达达6个月个月,或或肾功能功能损伤（非晚期）（非晚期）可予可予强化免疫抑制治化免疫抑制治疗:皮皮质激素激素+CTX(或瘤可宁或瘤可宁)或或皮皮质激素激素+CsA或或其它方案其它方案(如如MP冲冲击疗法法)54-膜性膜性肾病免疫抑制治病免疫抑制治疗的探的探讨n环孢素素A治治疗：4-5mg/kg/d 多数可多数可缓解。解。3/4患者在停患者在停CsA后仍后仍缓解（达解（达20个月）个月）nMP冲冲击治治疗+免疫抑制免疫抑制剂（瘤可宁）：（瘤可宁）：3年内，年内，NS缓解和解和肾功能功能稳定定疗效明效明显n其它其它：单用用CTX或瘤可宁（效差）或瘤可宁（效差）强地松地松+CTX(或瘤可宁或瘤可宁)（部分有效）（部分有效）霉酚酸霉酚酸酯（MMF）？）？55-局灶局灶节段段肾小球硬化小球硬化(FSGS)、系膜毛系膜毛细管性管性肾炎炎(MPGN)及及系膜增生性系膜增生性肾炎炎(MsPGN)nFSGS、MPGN、重症重症MsPGN”尚无理想治尚无理想治疗方案方案”。n对肾功能良好者，可采用功能良好者，可采用激素及激素及细胞毒胞毒药物物正正规治治疗。n“四四联治治疗”(激素、激素、细胞毒胞毒药物、抗凝物、抗凝药及血小板解聚及血小板解聚药):疗程完成后（程完成后（仅少数少数显效）效）应及及时减撤减撤药物物n需需继续探探讨较为满意的治意的治疗方案和治方案和治疗药物物 （如（如MP冲冲击治治疗，CsA治治疗等等）56-局灶局灶节段性段性肾小球硬化小球硬化Focal-SegmentalGlomerulosclerosis(FSGS)原原发性性FSGSn典型典型FSGSn变异异FSGS：肾小球小球顶部部损害害 原肾小球病小球病变恶化化 原发性典型原发性原发性继发性性FSGSn病毒感染病毒感染n药物物滥用用n肾小球肥大小球肥大 镰状状细胞性胞性贫血，肥胖血，肥胖 n肾单位数目减少位数目减少 返流性返流性肾病病,间质性性肾炎炎 n胆固醇胆固醇结晶栓塞等晶栓塞等57-局灶局灶节段性硬化段性硬化(FSGS)的治的治疗n治治疗原原发病病n皮皮质激素激素 CTX(CTX(或其它免疫抑制或其它免疫抑制剂)n环孢素素A A治治疗：疗效效较好，好，经验尚少尚少n其它：其它：58-肾肾病病综综合合症症 局灶局灶节段硬化性段硬化性肾病病（FSGS）www.GPPonticelli C et al.Biodrugs 1999 Nov；12（5）：327341.在在诊断后十年内，断后十年内，50的的FSGS患者患者发展展为肾功能衰竭功能衰竭l许多使用多使用皮皮质类固醇固醇（CS）治治疗的患者的患者 复复发 一次。一次。l FSGS 通常通常对短期使用短期使用皮皮质类固醇固醇没有反没有反应。l 因此，因此，皮皮质类固醇固醇的的疗程程较长（例如，建（例如，建议采用采用6个月的个月的疗程）。程）。l 许多患者不能耐受多患者不能耐受皮皮质类固醇固醇疗法。法。l 在成人在成人中中，与，与皮皮质类固醇固醇相比，相比，烷化化剂不会增加不会增加缓解的可能性。解的可能性。需要不使用皮需要不使用皮质类固醇的固醇的疗法法59-狼狼疮性性肾炎的治炎的治疗n治治疗目目标：控制狼：控制狼疮活活动;促使促使LN缓解。解。n至至型型LN：皮皮质激素激素+CTX，争取同，争取同时达达标。n型型LN:皮皮质激素激素+CTX;必要必要时予予MP冲冲击疗法法如伴有急性如伴有急性肾衰，可透析治衰，可透析治疗；狼狼疮活活动控制后，控制后，肾功能也常能恢复功能也常能恢复。n型型&型型LN：应以控制狼以控制狼疮活活动为主要目主要目标；兼兼顾保保护肾功能。不宜功能。不宜过分追求分追求肾炎炎疗效。效。60-急急进性性肾炎和新月体炎和新月体肾炎炎(RPGNandCrescentGlomerulonephritis)n特点：特点：“亚急性急性”肾衰；新月体衰；新月体50%;n原原发性性RPGN(分型分型)I型：型：Anti-GBM(+)(无咯血无咯血)II型型：免疫复合物免疫复合物(+)III型型：ANCA(+)IV型型：Anti-GBM(+)伴伴ANCA(+)V型：型：抗体抗体(-)n继发性性RPGN61-结 语n对肾病病应及及时、正确地作出、正确地作出诊断断(临床病理床病理诊断断)n应制定正确、合理的治制定正确、合理的治疗方案，包括方案，包括 正确正确应用免疫抑制治用免疫抑制治疗 重重视综合治合治疗措施措施(免疫抑制免疫抑制,抗血小板抗血小板,抗凝抗凝,支持支持)注意治注意治疗方案个体化方案个体化n掌握掌握环孢素素A等新免等新免疫抑制疫抑制药的特点与正确的特点与正确应用用n其它：其它：防治并防治并发症，症，营养指养指导，心理指，心理指导，防治，防治 药物不良反物不良反应等等62-消消 灭稻草人稻草人现象！象！63-