EGFR靶向治疗药物浅析报告.pdf

靶向治疗浅析ANALYSIS OF TARGETED THERAPYEGFR01EGFR靶点机制全分析EGFR靶点的组织架构EGFR-TKI的耐药机制EGFR靶点在肿瘤疾病中的表现03EGFR靶点药物国内外研发情况分析EGFR靶点全球研发热度出现降低国内药物研发及NDA品种风险分析国外研发统计04药品价格变化趋势医保谈判对药品价格的影响仿制药价格对其影响巨大05EGFR-TKI销售情况分析总体销售分析药物竞争分析06EGFR靶点简评02上市药品竞争分析全球EGFR-TKI上市情况以及适应症开发程度全球EGFR靶点生物药上市情况及适应症开发程度国内外新产品上市切入点CONTENTS01010202070708130303040515151620171718HER4HER3EGFR（也叫HER1）HER2011.EGFR靶点的组织架构表皮生长因子受体（EGFR）是一种跨膜糖蛋白、酪氨酸蛋白激酶ERBB受体家族的成员，该家族还包括 HER-2/NEU、HER-3和HER-4。EGFR受体的激活发生在特异性表皮生长因子（EGF）配体，如EGF和转化生长因子（TGF）结合后，这些配体会引起结构改变导致两种受体二聚化。在这一过程中，激酶结构域诱导酪氨酸磷酸化，通过下游信号传导通路导致细胞增殖的增强和凋亡障碍。EGFR靶点机制全分析HER家族（表皮生长因子受体）图1 EGFR家族分类EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY022.EGFR-TKI的耐药机制EGFR基因突变状态是EGFR酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)治疗晚期 NSCLC最重要的疗效预测因子。原发突变通常发生于外显子 1821，大约有五种类型的突变，包括外显子18的点突变、外显子19的缺失、外显子20的插入、外显子20的点突变和外显子21的点突变（L858R）。其中，外显子19的缺失和外显子21的点突变L858R约占所有EGFR突变的85%90%。1EGFR-TKI主要通过与EFGR酪氨酸激酶区域的ATP竞争结合，从而阻断EGFR信号通路的传递。根据药物结合特点和作用位点的不同，分为一、二、三代EGFR-TKI。药物一线治疗后主要的耐药突变在EGFR T790M位点，一、二代EGFR-TKI治疗后产生的比例更高，为50%60%；三代EGFR-TKI治疗后比例较低，为10%15%，主要原因是三代EGFR-TKI本身可以作为EGFR T790M突变的二线治疗手段。三代EGFR-TKI治疗后不可避免的会产生进一步的耐药，主要为EGFR C797X突变，此外除了其他EGFR耐药机制之外，也会有MET扩增、HER2扩增等其他非EGFR耐药机制。1 LI R,ZHOU X,YAO H,ET AL.FOUR GENERATIONS OF EGFR TKIS ASSOCIATED WITH DIFFERENT PATHOGENIC MUTATIONS IN NON-SMALL CELL LUNG CARCINOMAJ.JOURNAL OF DRUG TARGETING.,DOI:10.1080/1061186X.2020.17379343.EGFR靶点在肿瘤疾病中的表现多项研究结果证实，在非选择性中国 NSCLC 患者中，EGFR 总突变率约为30%，腺癌患者突变率约为50%，不吸烟腺癌可高达60%70%，而鳞癌患者仍有约 10%的EGFR 敏感突变率。2 除了非小细胞肺癌之外，在胶质细胞、肾癌、前列腺癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中都有EGFR的过表达中都存在EGFR的高表达或异常表达。图2 EGFR-TKI耐药机制外显子18的点突变外显子20的插入外显子20的点突变外显子21的点突变(其他)85%90%10%15%40%50%其他耐药突变50%60%为T790突变75%78%22%25%一、二代EGFR-TKI治疗外显子19的缺失C797X突变其他RGFR耐药机制与MET扩增、HER2扩增等其他非EGFR耐药机制外显子21的点（L858R）三代EGFR-TKI治疗耐药突变原发突变2 晚期非小细胞肺癌分子靶向治疗专家共识1.全球EGFR-TKI上市情况及适应症开发程度对于EGFR-TKI来说，目前全球上市药物达到9个，除了去年在FDA新上市的MOBOCERTINIB之外，其余所有EGFR-TKI均已在中国上市。从适应症覆盖的角度来看，早期NSCLC术后辅助治疗的相关TKI还比较少，目前只有奥希替尼和埃克替尼；对于突变比例最高的外显子19缺失及21 L858R突变来说，上市药物达到7个，并且相关适应症逐渐从化疗后治疗发展为一线治疗或联合化疗一线治疗；用于治疗EGFR外显子20插入突变的MOBOCERTINIB的上市标志着EGFR罕见突变治疗领域的突破，这也是全球第一个针对于EGFR罕见突变的TKI；三代EGFR-TKI中，首次上市适应症均为二线治疗耐药突变，目前只有奥希替尼扩展的适应症最多，伏美替尼关于敏感突变的一线治疗适应症已经上市申报。02上市药品竞争分析EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY04表1 EGFR靶向治疗药物2.全球EGFR靶点生物药上市情况及适应症开发程度目前EGFR靶点的生物药全球共上市5个药物，包括3个单抗、1个双抗、1个ADC药物，同时ADC药物CETUXIMAB SAROTALOCAN也是目前全球唯一一个光疗法药物。目前在中国上市的只有西妥昔单抗和尼妥珠单抗。从适应症的角度上分析，由于与TKI靶向药作用机制不同，所以除了非小细胞肺癌之外，适应症覆盖范围更广，覆盖了头颈部癌、鼻咽癌、结直肠癌等多个实体瘤。分类通用名化疗后药物一线治疗EGFR耐药突变（T790M）早期NSCLC术后辅助治疗国内首次上市时间全球首次上市时间原研企业外显子20的插入的一线治疗单药一线治疗联合化疗一线治疗外显子19缺失及21L858R突变晚期NSCLC一代EGFR-TKI二代EGFR-TKI三代EGFR-TKIMobocertinib吉非替尼厄洛替尼埃克替尼阿法替尼达可替尼阿美替尼奥希替尼伏美替尼阿斯利康罗氏贝达辉瑞江苏豪森阿斯利康艾力斯武田20032004-20132018-2015-202120042006201120172019202020172021未上市上市上市1期临床上市上市上市上市上市上市上市NDA上市上市上市上市上市上市上市上市勃林格殷格翰数据来源：药品说明书、药智数据库EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY05表2 EGFR生物药上市统计3.国内外新产品上市切入点作为一个历史悠久的老靶点，EGFR-TKI近两年上市药品整体数量不多，并且中国产品占据比例较大，这主要是为了满足中国的国产有效替代。但是国产替代只是中国医药产业发展的第一步，随着国产替代进程逐渐加快，中国已经不需要更多的ME TOO药物了。在EGFR靶点生物药领域，自2008年尼妥珠单抗上市后未有新的国产创新药上市。海外近两年上市药品将目光转向了临床空白的EGFR罕见突变和新疗法，武田的MOBOCERTINIB与强生的AMIVANTAMAB均以EGFR外显子20插入这一临床空白的罕见突变作为首次上市适应症；RAKUTEN MEDICAL的CETUXIMAB SAROTALOCAN是全球首个上市的光免疫ADC，作为ADC领域里的冷门赛道，此次的上市有望成为目前ADC药物同质化研发局面的突围点。类型商品名国内首次上市时间全球首次上市时间企业靶点单抗西妥昔单抗尼妥珠单抗耐昔妥珠单抗Amivantamab默克百泰生物礼来强生EGFREGFREGFREGFR/Met2004-20152020202120172008未上市未上市未上市-非小细胞肺癌一线治疗头颈癌-数据来源：药智数据库CetuximabsarotalocanRakutenMedicalEGFR光疗法结直肠癌化疗后治疗;头颈部鳞状细胞癌EGFR突变（外显子20的插入）非小细胞肺癌结直肠癌化疗后治疗联合放疗治疗EGFR阳性鼻咽癌全球上市中国上市适应症表3 国内外近两年创新药上市切入点分析临床价值分类Me too药物中国海外221数据来源：药智数据库临床空白新疗法ADC双抗EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY06国内外新上市药品切入点不同的最主要原因就是在前几年中国医药创新产业发展处于初级阶段，急需同类型的创新药用来替代进口高价药。但是在2015年以来的药品审评审批制度改革的带领下中国创新药产业已经快速的完成了第一阶段，在医保谈判政策作用的发挥下中国患者已经逐渐脱离了”买不起药“的状态。与此同时，在前几年资本的催化下中国创新药产业在第一阶段发展过度，同质化的研发不仅加剧了药企的竞争，并且造成了临床资源的挤兑。面对现在的情况，政策调控和资本市场两个方面都已经做出反应，政策上提高优先审评等加速通道标准的同时提出以临床价值为导向进行药品研发，对同质化的创新药提高审评标准，避免过多的ME TOO甚至ME WORSE药物进入市场；资本市场方面由于ME TOO药物上市后的竞争力较低，没能达到上市前的市场预期，导致各个药企的估值逐渐回归理性。1.EGFR靶点全球研发热度出现降低从EGFR靶点基础研发的角度进行分析，据药渡统计全球EGFR靶点相关论文在2018年达到416篇的顶峰，之后逐年下降，并在2021年降低至186篇。这表明随着几十年的研究，EGFR作为成名已久的靶点其潜力基本已经被挖掘殆尽，EGFR的全球研发热度会从基础研究开始降温，后续有很大可能会逐渐传导至药物研发方面。图3 全球每年新增的EGFR相关论文03EGFR靶点药物国内外研发情况分析45040035030025020015010050020084146160150152230264306326384416386316186论文数量2009201020112012201320142015201620172018201920202021年EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY082.国内药物研发及NDA品种风险分析国内化药研发格局目前国内EGFR-TKI研发热度依旧比较高，目前有38个处于临床和上市申报阶段，包括用于治疗EGFR常见原发突变的2代靶向药、治疗T790M耐药突变的3代靶向药、治疗奥希替尼耐药后的C797S突变的4代靶向药、以及用于治疗罕见突变（主要是EGFR20号外显子插入）和其他癌症。表4 国内EGFR化药研发统计品种名厂家琥珀酸易吡替尼迈华替尼马来酸苏特替尼盐酸西莫替尼倍他替尼Hemay020席栗替尼TQ-B3395WTS-004片FWD1509 MsOHCLN-081片AP-L1898胶囊和记黄埔中美华东江苏苏中先声精华通用三洋和记黄埔正大天晴梧桐树深圳福沃深圳海王再鼎苏州君境贝达3期临床3期临床2期临床1期临床1期临床1期临床1期临床获批临床1期临床获批临床获批临床获批临床2代靶向药2代靶向药罕见突变2代靶向药2代靶向药2代靶向药其他癌种罕见突变2代靶向药罕见突变2代靶向药罕见突变罕见突变3代靶向药EGFR突变NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR突变NSCLC食管癌EGFR 突变阳性伴中枢神经系统转移的晚期 NSCLCEGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLCEGFR 20号外显子插入突变的局部晚期或转移性NSCLC详细适应症对应研发阶段类别二甲苯磺酸萘普替尼片甲磺酸贝福替尼（原D-0316）仅限非耐药性罕见 EGFR 突变，L861Q、G719X 和/或 S768IEGFR突变NSCLC（包含EGFR 20号外显子插入突变）HER突变乳腺癌既往未经治疗的EGFR敏感突变局部晚期或转移性NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR突变NSCLC非霍奇金淋巴瘤1期临床1期临床2/3期临床申报上市申报上市3期临床1期临床3代靶向药艾森马来酸艾维替尼EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY09品种名厂家甲磺酸奥瑞替尼ASK120067RX518FHND9041XZP-5809-TT1片JFAN-1001BPI-15086ES-072FCN-411TQB3456TY-9591YK-029AYZJ-0318PLB1004胶囊C-005片BEBT-109胶囊ZSP0391TQB3804BPI-361175片倍而达南京圣和奥赛康苏州润新正大丰海山东轩竹尖峰亦恩河南真实贝达浙江博生锦州奥鸿同源康海南越康扬子江北京鞍石无锡双良众生股份正大天晴贝达股份2期临床1/2期临床1/2期临床1/2期临床1期临床1期临床1期临床1期临床1期临床获批临床1期临床1期临床数据来源：药品说明书、药智数据库1期临床1期临床1期临床1期临床3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药3代靶向药4代靶向药4代靶向药EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCT790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCT790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCT790M突变的晚期NSCLC经过标准治疗失败的EGFR突变恶性肿瘤三代EGFR-TKI耐药后产生EGFR C797S突变的NSCLCEGFR抑制剂治疗后脑转移或脑转移进展的晚期NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLC复发/难治性B细胞淋巴瘤详细适应症对应研发阶段类别EGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR突变NSCLCEGFR-TKI耐药后产生T790M突变的晚期NSCLCEGFR突变NSCLCT790M突变的晚期NSCLC经过化疗治疗后EGFR突变NSCLC申报上市3期临床申报上市3期临床申报上市3期临床1期临床3期临床1期临床1期临床BPI-7711（甲磺酸瑞泽替尼胶囊）甲磺酸哆希替尼片90-14082期临床1期临床1期临床3代靶向药江苏迈度克耐替尼连云港润众广州必贝特EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY10目前在研的38个EGFR-TKI中，处于1期临床阶段的品种数量占比最大，达到19个品种，其他阶段均为5个品种。按照不同药物类型进行区分，2代靶向药在上市药物市场化程度已经很高的现在依旧有3个品种处于3期临床，5个品种处于早期临床阶段，能够走向上市的比例会比较少，并且很难在竞争激烈的市场中取得优势。3代靶向药整体品种数量达到23个，占比最高，同时在上市品种达到3个且NDA阶段已经有5个品种的情况下，早期研发阶段品种依旧高达52%。严重的同质化研发局面不仅会导致药企未能预期获利，而且极大地浪费了临床资源，无形中增加了真正创新药的研发难度。图4 国内化药研发分析2代靶向药3代靶向药4代靶向药罕见突变其他癌种申请上市3期临床2期临床1期临床获批临床53243112212121数据来源：药品说明书、药智数据库国内生物药研发格局及分析与小分子TKI相比，EGFR生物药目前研发热度较低，在研品种共有11个，包括7个EGFR单抗、2个EGFR抗体偶联药物、1个EGFR/MET双抗，其中无3期临床阶段品种。并且EGFR生物药不再局限非小细胞肺癌的适应症，适应症覆盖范围包括多个部位的实体瘤。EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY11品种名厂家津曼特神州细胞复宏汉霖智翔金泰龙瑞新维盛科贝达百力司康数据来源：药品说明书、药智数据库联合化疗治疗头颈部鳞状细胞癌不适合局部治疗的复发或转移性三阴性乳腺癌转移性结直肠癌头颈鳞癌非小细胞肺癌消化系统恶性肿瘤食管鳞状细胞癌接受过化疗的晚期实体瘤结直肠癌EGFR异常的胃食管肿瘤晚期实体瘤复发转移性鼻咽癌复发或转移性头颈部鳞状细胞癌EGFR阳性局部晚期或转移性胆道腺癌晚期非小细胞肺癌实体瘤2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床1期临床1期临床1期临床获批临床1/2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床1期临床详细适应症对应研发阶段类别联合阿法替尼或奥希替尼治疗EGFR 20号外显子插入突变的B 或期NSCLC既往标准治疗方案失败、不能耐受或拒绝现有疗法的晚期实体瘤患者表5 国内EGFR生物药研发统计JMT101（重组人源化抗表皮生长因子受体单克隆抗体注射液）重组全人源抗人表皮生长因子受体单克隆抗体注射液SI-B001双特异性抗体注射液(EGFR/HER3)重组抗EGFR人源化单克隆抗体注射液重组全人源抗EGFR单克隆抗体注射液重组抗EGFR人鼠嵌合单克隆抗体注射液SYN-004MCLA-129注射用MRG003BB-1705美雅珂百利EGFR单抗EGFR单抗EGFR单抗EGFR单抗EGFR单抗EGFR单抗EGFR-ADCEGFR-ADCEGFR单抗EGFR/MET双抗EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY12研发阶段企业通用名关键性临床试验加速通道首次NDA日期NDA至上市（至今）时间(单位：天)表6 EGFR-TKI的NDA情况统计NDA品种的风险分析目前EGFR靶点处于NDA阶段的品种均为3代靶向药，且适应症也与已上市药物首次NDA的适应症相同，基于此进行相关对比。可以看到随着国内医药产业的发展，配套政策也在不断地更新和发展，随着优先审评政策的更新其标准也在不断提高，后续NDA的药物均已无法享受政策红利。这8个三代靶向药首次NDA均以2期临床单臂试验为临床依据，基于此进行审评时间的对比可以发现，已上市的3个品种按照NDA时间顺序来看审评时间逐步延长，同时在未上市的5个品种中艾维替尼作为最早NDA的品种，审评时间已经达到1367天，此次NDA失败的可能性极大，同时后续NDA的4个品种也面临极大压力。奥希替尼阿美替尼伏美替尼艾维替尼贝福替尼瑞泽替尼ASK120067奥瑞替尼阿斯利康豪森艾力斯艾森贝达倍而达奥赛康南京圣和2期单臂2期单臂2期单臂2期单臂2期单臂2期单臂2期单臂2期单臂优先审评优先审评优先审评优先审评无无无无2017/2/32019/4/182019/12/102018/6/222021/3/42021/5/72021/11/162021/12/2849335449136738131712482已上市未上市数据来源：药品说明书、药智数据库EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY13通用名对照药企业表7 开展的3期临床对照药统计3期临床对照药品分析在研品种中开展的3期临床试验共有8个，均为一线治疗EGFR常规突变NSCLC，目前国内对于该适应症上市的药品达到7个，其中有5个均通过对照吉非替尼证明临床疗效。参照以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则，这种情况下应该采取最佳治疗手段进行对照，显然吉非替尼以非最佳治疗手段。但是8个3期临床中有6个品种依旧与吉非替尼进行对照开展试验，中国临床试验质量急需提高。3.国外研发统计与国内火热的研发状态相比，国外开展研究的EGFR靶点品种数量不多，只有13个化药以及7个生物药。并且在化药中只有LAZERTINIB与已上市药物适应症存在一致，其他品种均将适应症开发转向了临床空白领域，如脑转移、罕见突变、耐药的四代产品以及其他癌种。易吡替尼迈华替尼艾维替尼贝福替尼瑞泽替尼ASK120067奥瑞替尼RX518埃克替尼吉非替尼吉非替尼埃克替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼吉非替尼和记黄埔中美华东艾森贝达倍而达奥赛康南京圣和苏州润新数据来源：药品说明书、药智数据库EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY14序号通用名作用机制TesevatinibPoziotinibTarloxotinibTAS-6417BLU-451CLN 081NBBT-176BLU-945BLU-701NRC-2694BDTX-189SapitinibEG-007REGN-7075TAK-186ImgatuzumabGC-11183期临床3期临床2期临床申报上市2期临床2期临床2期临床1/2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床3期临床3期临床2期临床2期临床2期临床2期临床2期临床化药生物药EGFR EGFR/HER2EGFR/HER2EGFREGFREGFR EGFREGFREGFREGFREGFR/HER2EGFR单抗EGFR-ADCEGFR-ADCEGFR单抗EGFR单抗Yuhan Corporation强生/杨森Kadmon韩美药品株式会社Rain Therapeutics武田Blueprint MedicinesCullinan OncologyBridge BiotherapeuticsBlueprint MedicinesBlueprint MedicinesNatco阿斯利康艾伯维第一三共再生元武田韩国绿十字株式会社一线和二线治疗 EGFR 突变NSCLCEGFR 外显子 20 插入突变 NSCLCEGFR 外显子 20 插入突变 NSCLCEGFR 外显子 20 插入突变 NSCLCEGFR 外显子 20 插入突变 NSCLCEGFR 外显子 20 插入突变 NSCLC奥希替尼耐药后非小细胞肺癌奥希替尼耐药后非小细胞肺癌奥希替尼耐药后非小细胞肺癌头颈部鳞状癌实体瘤结直肠癌联合帕博利珠单抗治疗晚期子宫内膜癌胶质母细胞瘤EGFR-TKI 耐药后 NSCLC实体瘤非小细胞肺癌皮肤鳞状细胞癌胶质母细胞瘤数据来源：药品说明书、药智数据库申办者名称详细适应症国外研究最高进展图8 国外EGFR靶点在研药物统计DepatuxizumabmafodotinPatritumabderuxtecan联合amivantamab注射液，治疗疾病进展的EGFR 19号外显子缺失或L858R激活突变NSCLC经 TKI 治疗的脑转移或柔脑膜转移的 EGFR 突变NSCLCBlack DiamondTherapeuticsEvergreenTherapeuticsLazertinibEGFR EGFR/CD3双抗EGFR/CD28双抗EGFR/HER2/HER3GlycartBiotechnology1.医保谈判对药品价格的影响随着2021年医保谈判的落幕，当前EGFR靶向治疗药物均已进入医保，首次医保谈判的平均降幅为62.9%，并且随着适应症的扩增带来的续约谈判以及仿制药上市带来的冲击，药品价格大部分都经历了二次甚至三次降价。表9 EGFR靶点原研药价格变动04药品价格变化趋势分类原研企业药品预估专利到期时间上市仿制药数量首次医保谈判时间首次医保谈判降幅按照最新价格累计降幅92.5%69.1%87.5%51.2%83.5%89.4%64.1%79.4%71.5%57.8%吉非替尼埃克替尼厄洛替尼阿法替尼达可替尼奥希替尼阿美替尼伏美替尼西妥昔单抗尼妥珠单抗一代靶向药三代靶向药阿斯利康贝达罗氏勃林格殷格翰辉瑞阿斯利康豪森艾力斯默克百泰生物已到期-已到期已到期2025年2032年-已到期-10-78-0-2016年2016年2017年2018年2021年2018年2020年2021年2018年2017年54.2%48.3%69.8%39.1%83.5%71.0%64.1%79.4%69.37%50.00%单抗一代靶向药数据来源：药智数据库、国家基本医疗保险、工伤保险和生育保险药品目录EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY16表10医保谈判纳入适应症统计品种名称吉非替尼片厄洛替尼阿法替尼0.25g0.15g30mg规格企业最新价格（每片）37.4325.4422.14513.7639.818.6915.7941.417.628171817160.0680.519.5160.47129.68128.37未知133未知112.29130.21阿斯利康齐鲁制药湖南科伦正大天晴江苏恒瑞天士力扬子江上海创诺南京优科苏州特瑞罗氏上海创诺信立泰力博维科伦苏州特瑞豪森勃林格殷格翰齐鲁制药正大天晴豪森科伦扬子江石药集团江西山香2.仿制药价格对其影响巨大根据药智数据库最新的药品中标数据来看，即使在原研药品已经经历医保谈判甚至有的品种已经开始集采，但是仿制药的整体价格依旧低于原研药，甚至有的仿制药企业开始“自杀式”降价以求获取更大的市场。同时还有更多的仿制药品种处于NDA阶段，并且其他原研药的专利也即将逐渐到期，整体药物价格会进一步下降。数据来源：药智数据库、药渡数据1.总体销售分析由于EGFR生物药适应症范围较广而且各个药物差别较大，不构成销售竞争，在此不进行相关分析。通过统计2014年至今的所有EGFR-TKI的销售额与销售量可以看出，随着药物逐渐纳入医保以及适应症的不断增加，覆盖的患者也在一直处于增加的范围，以2016年埃克替尼通过谈判纳入医保作为拐点，之后一直保持放量增长的趋势。但是药品价格的持续下降带来的是近两年相比于销售量来说，销售额的增速逐渐放缓，表明整体市场已经逐渐趋于饱和。05EGFR-TKI销售情况分析图5 EGFR-TKI所有产品的销售额与销售量4000.003500.003000.002500.002000.001500.001000.00500.000.003500.003000.002500.002000.001500.001000.00500.000.00销售额（单位：百万）销售量（单位：万片）数据来源：艾美达销售数据库（销售量）（销售额）EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY182.药物竞争分析将目前已上市的EGFR-TKI按照代际来区分，可以明显看出，二代靶向药无论是销售额还是销售量占比都较少，主要是一代与三代靶向药进行市场竞争。自奥希替尼2018年底通过谈判纳入医保后，销售额开始快速增长，且在2019年9月份奥希替尼上市一线治疗适应症后，开始与一代靶向药形成竞争，从2020年开始三代靶向药销售额开始明显超过一代靶向药，到2021年销售额达到一代靶向药的二倍。销售量方面，自2021年奥希替尼一线治疗适应症纳入医保谈判并且阿美替尼也纳入医保谈判之后，三代靶向药销售量增速大幅度提升，造成的结果是一代靶向药的销售量首次出现负增长。这表明三代靶向药已经开始逐渐取代一代靶向药，相信随着时间的推移一代靶向药的市场份额将会进一步降低。图6 不同代际EGFR-TKI销售额对比（单位：百万）数据来源：艾美达销售数据库一代靶向药二代靶向药三代靶向药总计4000.003500.003000.002500.002000.001500.001000.00500.000.002014年2021年2020年2019年2018年2017年2016年2015年数据来源：艾美达销售数据库吉非替尼埃克替尼厄洛替尼阿法替尼达克替尼奥希替尼阿美替尼伏美替尼EGFR靶点机制全分析ANALYSIS OF TARGETED THERAPY19一代靶向药中吉非替尼已经被逐渐取代，市场份额从接近50%降到10%以下，但是埃克替尼的市场份额依然占据较大比例，除了本土竞争的优势之外，埃克替尼不断地扩大适应症也是其主要原因。二代靶向药中陆续上市的阿法替尼和达可替尼都未能占据太多市场份额，尤其是达可替尼因为一直未进入医保谈判所以几乎没有销售市场。三代靶向药中奥希替尼自上市起迅速扩大市场份额，但是自从阿美替尼上市并进入医保后，2021年市场份额也达到10%左右，这也侧面反映了EGFR-TKI药品市场竞争的激烈程度。一代靶向药二代靶向药三代靶向药总计图7 不同代际EGFR-TKI销售量对比（单位：万片）数据来源：艾美达销售数据库3500.003000.002500.002000.001500.001000.00500.000.002014年2021年2020年2019年2018年2017年2016年2015年图8 各个药物市场份额变化100%90%80%70%60%50%40%30%20%10%0%2014年2021年2020年2019年2018年2017年2016年2015年06EGFR靶点简评通过适应症、研发状态、价格、销售市场四个方面分析可以看出，由于EGFR-TKI适应范围都在NSCLC各阶段疾病进程中，导致其在国内研发和销售均已经处于内卷式的白热化竞争，后来者的上市难度更大。而且在上市后还要面临价格降幅的压力以及众多已上市药物修建好护城河后如何挤占市场份额也成为了一个重大的问题，相反的是EGFR生物药整体研发热度相对较低。面对这一情况国内部分目光超前的企业也已经跟上国外研发进度，开始将目光转向EGFR罕见突变以及四代靶向药。并且针对目前国内同质化研发现状资本市场早已做出应对，各个药企难以维持的高市盈率以及股价的腰斩和新股的破发均表明资本市场对同质化靶点竞争的担忧。同时在政策上也开始进行进一步的指引，CDE今年连续发布中国新药注册临床试验现状年度报告（2020年）与以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则，同时更新各个加速审评通道的文件以提高标准，将中国创新药产业带向以临床价值为导向的2.0版发展阶段。