2022年靶向药的破局之路：肺癌篇.pdf

2022年中国靶向药破局之路-肺癌篇2022.1亿欧智库 https:/ reserved to EqualOcean Intelligence,January 2022前言自2015年起，中国医药行业发生翻天覆地的变化，大量创新药加速在华上市，肿瘤领域中肺癌靶向药数量增长迅猛。随着创新药快速上市，市场竞争愈发激烈，本报告以肺癌靶向药为例，深入分析创新药面临的各种困境，寻找破局之路。第一部分，本报告将从行业角度论证中国肺癌靶向药市场潜力及政策导向。第二部分讨论肺癌靶向药行业现况及当下面临的重重困境。第三部分讨论在多重困难下，企业破局之路有哪些？第四部分亿欧将对行业趋势预判。基于以上内容，最终形成了 2022年中国靶向药破局之路肺癌篇。“如何拓展更多用药人群，成为制药企业发展的核心困境”2范围界定：本报告中涉及的肺癌领域主要是非小细胞肺癌，靶向药治疗领域主要是小分子靶向药和大分子靶向药 本报告中所提到的肺癌靶向药，主要针对非小细胞肺癌用药，靶向药以基因分型为主，区分小分子和大分子靶向药。3腺癌鳞状细胞癌神经内分泌癌大细胞癌腺鳞癌非小细胞肺癌小细胞癌组织病理学主要分类ALKEGFRBRAFROS1HER2MET大分子VEGFRPD-(L)1小分子EGFR主要生物标志物中国医药行业的期望与变革中国肺癌靶向药行业现况中国肺癌制药企业的破局之路中国肺癌靶向药领域趋势预测2341目录CO N T E N T S中国医药行业的期望与变革6“健康中国2030”规划纲要是目前整个医药卫生行业、健康领域的纲领性文件，也是未来15年推动整个全民健康水平持续提升的重要指引。全民健康是建设健康中国的根本目的，内容包括健康生活、健康服务、健康保障、健康环境、健康就医，全方位、全周期保障人民健康。其遵循四点重要原则，分别是健康优先、改革创新、科学发展、公平公正。根据国家相关规划，到2030年，“健康中国”带来的大健康产业市场规模有望达到16万亿元。实现国人主要健康指标处于中高等收入国家的前列国人健康水平将居于高水平国家的行列2020年2030年2050年亿欧智库：健康中国战略将分三步实现国人主要健康指标将建设达到与社会主义现代化国家相适应的水平数据来源：政府官网、中机院国家顶层设计，明确医疗市场容量及发展方向7 2015年7月22日，国家食品药品监督管理总局颁布关于开展药物临床试验数据自查核查工作的公告，由此拉开医药行业深入改革序幕。自此之后，中国医改以医药审评审批改革为切入口，提高审评审批效率，加快新药上市速度，提高药品质量，解决医疗体系中用药的基本问题。药品审评审批制度改革，奠定深入变革基础。2018年国家医保局成立，其集采购、定价和支付于一身，结束此前改革中九龙治水的尴尬局面，开启由药品、支付来撬动医疗改革的局面。数据来源：政府官网2015年以来，中国医疗行业发生翻天覆地变化亿欧智库：2015-2021年中国医疗主要政策方向汇总2015 国务院关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见(国发201544号)多次临床数据核查2016 优先审评审批 仿制药一致性评价 上市许可人制度 药品注册管理办法 药品谈判拉开序幕2017 关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见 原CFDA加入ICH DRGs付费进行试点2018医保局成立仿制药一致性评价持续推进4+7国家带量采购试点2019加强国家集中带量采购政策落地执行新药品管理法颁布DRGs试点推行2020医疗保障基金使用监督管理条例（草案）2021DRG/DIP支付方式改革三年行动计划以临床价值为导向的药品研发 在2018年后，医改重心由单纯的药品审评审批改革，逐步走向以医保局为核心，药监局为基础，前者利用绝对购买优势，后者保障药品质量基础，通过两者结合规范医院医疗行为，降低社会和患者经济负担。可以预见，本轮医改短中期目标将是规范医院诊疗行为，降低患者用药负担，提高社会满意度；最终目标是全面推进健康中国建设，满足人民群众日益增长的健康需求。用药检查/检验诊疗方案诊疗卫健委质量保障供应保证标准提升药品NMPA支付医保局购买力强劲价值导向规范治疗费用治未病-预防8亿欧智库：医疗行业主要政府机构及职能以医保为核心、药监为基础，医改已经进入深水区：综合降低社会、民众经济负担9亿欧智库：2015-2021生物医药融资事件数1582092133182363085072015201620172018201920202021创新药90%CRO3%原料药3%中药2%CDMO1%仿制药亿欧智库：2021年生物医药融资事件占比3741545345832015201620172018201920202021亿欧智库：2015-2021中国上市的创新药创新药：包括境内外均未上市的创新药和生物制品，和境外已上市、境内未上市的原研药品和生物制品360455481554695907149819825539944955269411312015201620172018201920202021化学药IND申请1类化学药IND申请亿欧智库：2015-2021年CDE化药及1类化药IND申请 2015年始，医药行业迎来剧变，药品研发方向由原来改良型新药和仿制药转变为创新药，此后，大量创新药如雨后春笋般快速上市。资本对生物医药投融资热度持续高涨，引发热潮。2021年中国上市创新药数量和生物医药融资事件达到历史新高。数据来源：CDE，NMPA、亿欧数据库、亿欧整理政策激励、市场潜力巨大引发创新药快速上市和医药投融资热潮10数据来源：CDE，NMPA，亿欧智库整理亿欧智库：2020临床试验登记数量化药生物药8144抗感染药物84预防性疫苗337286抗肿瘤药物383191其他744812413436322611618153825PD1VEGFRCYP51A1PDL1DNAEGFRmicrotubuleHER2GLP-1RJAK1抗肿瘤药物风湿性疾病及免疫药物皮肤及五官科药物内分泌系统用药其他亿欧智库：2020年药物品种前十位靶点及适应症领域分布35%65%1类其他亿欧智库：2020年临床试验药品注册分类占比治疗用生物制品 根据CDE 2020年临床试验申报数据显示，我国1类新药（化药和生物药）注册临床试验数量占所有临床试验数量的65%以上；同时，我国新药注册临床试验仍然集中在肿瘤领域，且靶点同质化明显，热门靶点PD-(L)1、VEGFR等竞争非常激烈。29%71%1类其他化药亿欧智库：2020年临床试验药品注册分类占比政策利好是把双刃剑，一方面带来资源快速涌入，一方面带来社会资源浪费11 2021年11月19日，CDE正式发布以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（简称“指导原则”），自发布之日起施行。指导原则进一步明确了临床试验设计方案中需要注意的细节，提高患者生存获益，而非临床试验成功率。在未来，临床疗效同质化产品的竞争将从市场阶段前置到临床阶段。真正有创新价值的新药，才会被政策和市场认可。数据来源：CDE，NMPA，亿欧智库整理为避免社会资源浪费，药物研发从审批源头缩紧，跟随性创新将快速萎缩1.当计划选择安慰剂或BSC（最佳支持治疗）作为对照药时，则应确保该适应症在临床中确无标准治疗；当有BSC时，应优选BSC作为对照，而非安慰剂。2.单臂试验只适合在无标准治疗可选择的末线患者中开展，同时，只有疗效突出的药物才适合采用单臂临床试验。3.在临床试验中，应关注研究结果是否与研发立题预期一致；当以患者需求为导向确定了产品的研发立题与方向后，试验终点也应与研发立题呼应，由此才能说明试验药物确实可满足患者的需求。74PD-148VEGFR41PD-L134DNA 32MICROTUBLUE 26HER236EGFR 2020年药物品种适应症为肿瘤的靶点TOP7以临床价值为导向的抗肿瘤药物临床研发指导原则（节选）亿欧智库：以指导原则为准绳的药物研发路径图目标产品次选-安慰剂首选-BSC双臂临床试验研发立题试验终点单臂临床试验无标准治疗末线患者疗效突出一致性12 2016年至2021年共累计进行六次医保创新药谈判，创新药逐渐成为医保谈判的主要参与者：在2021年国家医保目录谈判中，目录外 67 个药品中有66个是五年内上市的，占比 99%，其中 27 个创新药实现上市当年进入医保。这意味着创新药动态进入医保目录的目标正在逐步实现。据亿欧统计，2016-2020年肿瘤药领域药品医保谈判降幅呈逐年上升趋势，2021年降幅有所缓和；在2016-2021年六次谈判中，治疗肺癌、乳腺癌和淋巴瘤的药品种类最多，分别为19个，11个和10个。亿欧认为，国家医保谈判为创新药提供快速进入医保目录途径，但对于同质化创新药来说，面临一上市价格即“腰斩”的困境，并且当同类竞品同时进入医保目录后，大家回到同一起跑线。即剔除价格战后，将面临更加激烈的市场竞争。第二次医保谈判，36个药品谈判成功，其中18种肿瘤药。平均降幅约 44%2017第四次医保谈判，97个品种谈判成功，包括70个首次谈判品种和27个成功续约品种。平均降幅分别为60%和26%2019医保目录调整2009第三次医保谈判，17 个抗肿瘤药谈判成功。平均降幅59%2018首次医保谈判，3个药品谈判成功。平均降幅59%2016第五次医保谈判，119种谈判成功。平均降幅50.64%2020第六次医保谈判，94种药品谈判成功，目录外67种药品平均降价61.71%。202151.30%49.70%54.80%64.70%67.90%64.88%2016谈判纳入2017谈判纳入2018谈判纳入2019谈判纳入2020谈判纳入2021谈判纳入亿欧智库：2016-2021年肿瘤药医保谈判纳入品种价格平均降幅数据来源：医保局，公开数据，亿欧整理（以谈判品种在谈判前的全国中标价中位数为基准，进行价格降幅测算，无相关价格信息则剔除无效数据。）19111076555554322221肺癌乳腺癌淋巴瘤肝癌白血病肾细胞癌结直肠癌卵巢癌骨髓瘤前列腺癌黑色素瘤胃癌食管癌输卵管癌胰腺癌胃肠道间质瘤神经内分泌瘤亿欧智库：2016-2021年肿瘤药医保谈判纳入品种适应症情况医保谈判改变创新药市场准入方式：同质化产品无法获得价格优势，且进入医保目录后仍处于同一起跑线13第二轮带量采购-32个品种平均降幅53%2020-01第四轮带量采购-45个品种平均降幅52%2021-024+7试点平均降幅52%2018-11第三轮带量采购-55个品种平均降幅53%2020-094+7 扩围平均降幅25%2019-09第五轮带量采购-61个品种平均降幅56%2021-61212421125614444N30%30%N50%N70%N30%30%N50%50%N70%N70%30%N50%50%N70%N70%50%N70%N70%50%N70%N70%50%N70%N70%2018.12第一轮2019.9第一轮扩围2020.1第二轮2020.8第三轮2021.2第四轮2021.6第五轮亿欧智库：五轮国家带量采购肿瘤相关药品中标价格降幅与批次4433582018.12第一轮2019.9第一轮扩围2020.1第二轮2020.8第三轮2021.2第四轮2021.6第五轮亿欧智库：五轮国家带量采购肿瘤相关用药品种数量趋势（通用名+剂型+规格）截止到2021年，已进行六轮带量采购，平均降幅在50%以上，患者用药负担显著降低（因第六轮为胰岛素专项采购，本节不予分析）。对于患者负担最重的肿瘤用药领域，五轮集采共涉及23个肿瘤相关药品，且随轮次递增，降幅稳定在50%以上，有一半中标肿瘤药品降幅在70%以上。企业仿制药品种中标后，纷纷对中标产品线进行重组，大量资源重新再利用；落标企业品种则面临与此前完全不同的市场竞争。带量采购政策颠覆了原有医药市场格局。常见且用量较大的肿瘤药已不是市场的“避风港”，寻找新出路成为企业必须要考虑的问题。数据来源：医保局，公开数据，亿欧整理（以谈判品种在谈判前的全国中标价中位数为基准，进行价格降幅测算，无相关价格信息则剔除无效数据。）国家带量采购让仿制药走向真正薄利多销，挤压市场流通中灰色地带，肿瘤仿制药已不是红海中的“避风港”中国肺癌靶向药行业现况15 目前，癌症已成为我国城市居民第一健康杀手，发病率持续攀升且成年轻化，其中，肺癌超过“癌中之王”肝癌位居首位。肺癌发病率稳定于高位，新增患者数量位恶性肿瘤首位，是中国市场容量最大的肿瘤领域。国家癌症中心发布的2019全国癌症报告统计数据显示，2015年中国新发肺癌病例约为78.7万例，占恶性肿瘤发病数的20%，发病率为57.26/10万；2015年中国肺癌死亡人数约为63.1万例，死亡率为45.87/10万，肺癌的发病率与死亡率均位于恶性肿瘤的第1位。据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布的2020全球癌症负担数据显示，2020年中国新发肺癌病例82万例，死亡病例71万例。随着肺癌发病人数持续上升，患者对于生存质量要求不断提高，更优治疗方案需求度快速提升，中国肿瘤治疗市场潜力巨大。粗发病率死亡率单位：1/10万肺癌乳腺癌胃癌结直肠癌肝癌食管癌57.2645.8729.3121.1645.299.928.2013.6126.9223.7221.1713.68亿欧智库：中国前五位恶性肿瘤流行现状（发病率与死亡率）1肺癌胃癌肝癌结直肠癌 食管癌 前列腺癌 膀胱癌胰腺癌淋巴瘤脑癌白血病亿欧智库：我国前10位癌症发病情况-男性1单位：万例发病例数死亡例数乳腺癌肺癌结直肠癌 甲状腺癌胃癌宫颈癌肝癌子宫癌食管癌脑癌卵巢癌胰腺癌亿欧智库：我国前10位癌症发病情况-女性1单位：万例发病例数死亡例数数据来源：1、2019年1月 国家癌症中心发最新的全国癌症统计数据，由于全国肿瘤登记中心的数据一般滞后3年本次公布的是2015年的全国恶性肿瘤的发病、死亡情况中国恶性肿瘤发病率与死亡率居高不下，整体市场空间巨大16疾病恶性程度较低，治疗方案相对成熟，新方案更新频率较低，患者生存期较长。亿欧智库：肿瘤发病率及死亡率差异提示治疗方案及市场空间不同疾病恶性程度高，现有治疗方案未满足临床需求，疾病致死率高，急需临床新治疗方案。疾病恶性程度高，治疗方案持续、快速更新，以解决死亡率居高不下的问题。发病率高，但疾病恶性程度低，同时治疗方案成熟，市场空间和格局稳定。例如：甲状腺癌。存在巨大未被满足的临床需求缺口，市场潜力亟待挖掘。例如：胰腺癌。市场空间大，但竞争激烈，患者生存期持续面临挑战，产品快速更新换代，格局3-5年变换一轮，竞争压力巨大。例如：肺癌。整体来看，中国肿瘤细分市场潜力巨大。但是，不同疾病发病率、死亡率及恶性程度各不相同，不同疾病临床治疗方案进展及效果不同，未被满足的临床需求度不同，导致市场空间潜力不同。对比不同肿瘤发病率与死亡率，亿欧认为：发病率高，死亡率低，提示疾病恶性程度低且治疗方案相对成熟，患者生存期较长；发病率低，死亡率高，提示疾病恶性程度高且治疗方案未被满足，患者生存期短，市场空间巨大；发病率高，死亡率高，提示治疗方案未被满足，患者生存期面临挑战，市场空间潜力较大。发病率与死亡率高低之差，提示疾病特征及治疗方案成熟度不同，细分市场空间潜力不同发病率高死亡率低发病情况治疗方案情况市场空间及典型疾病领域发病率低死亡率高发病率高死亡率高17 在过去的20年中，肺癌尤其是非小细胞肺癌的治疗取得了重大的进展，治疗方案逐步由毒副作用很强的化疗药转变为副作用更小的化疗药、靶向治疗、免疫治疗、细胞治疗甚至基因治疗等，其中靶向治疗和免疫治疗为合理设计治疗方案提供了新的基础。虽然治疗晚期非小细胞肺癌一直被认为是姑息治疗，但随着科技进步，创新药物的持续开发为更多的患者，尤其是晚期患者提供了延长生存的希望。但非小细胞肺癌患者的总治愈率和生存率仍然很低，尤其是晚期肺癌患者。巨大的挑战仍然存在，包括识别新的驱动基因的改变以扩大受益于靶向治疗的人群，更好的理解靶向治疗的耐药机理使其能够被预防或克服，以及需要更好地预测免疫治疗的反应、新药及合理设计药物的联合治疗。未来，以化疗为基础的免疫疗法联用（低副作用），以及CAR-T与基因技术融合等精准治疗将成为未来发展方向。免疫检查点阻断剂在二线NSCLC治疗中的临床疗效优于多西他赛纳武单抗对NSCLC有效克唑替尼（一代ALK抑制剂）对ALK阳性的NCSLC有效奥希替尼显示对EGFR（T790M）突变有效吉非替尼在肺腺癌中比化疗抗癌活性更好ALK或ROS1EGFR血管生成化疗基因组分析免疫治疗1997200020042006200720082009201020112012201320142015201620172018201920202021EGFR抑制剂进入临床研究阶段EGFR突变的肺腺癌患者对吉非替尼及厄洛替尼敏感在之前接受过靶向治疗后出现的EGFR（T790M）突变中奥希替尼的临床疗效优于化疗多西他赛显示在二线NSCLC治疗中获益培美曲塞在一线肺腺癌治疗中显示抗癌活性贝伐单抗在一线NSCLC治疗中与化疗联用显示抗癌活性在NSCLC中发现ALK基因重拍克唑替尼在一线ALK阳性的NCSLC治疗中的临床疗效优于化疗克唑替尼在ROS1阳性的NCSLC中有效艾乐替尼在ALK阳性NVSLC的一线治疗中临床疗效优于克唑替尼在肺腺癌中发现RE和ROS基因融合肺腺癌中发现TCGA基因组肺鳞癌中发现TCGA基因组派姆单抗在PD-L1高表达NSCLC的一线治疗中临床疗效优于化疗突变负荷与免疫检查点阻断剂的疗效相关基因编辑新一代T细胞疗法ADP-A2M4CD8 I期临床数据显示在晚期肺癌患者中有效细胞疗法CRISPR基因编辑临床试验证实使用CRISPR-Cas9编辑的T细胞在临床上治疗晚期肺癌等疾病是安全可行的纳武单抗治疗使晚期NSCLC的五年生存率最高达到43%在III期FLAURA试验中，对于CNS转移的患者，奥希替尼组的中位PFS明显优于1代靶向药卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼治疗NSCLC的临床数据显示有效数据来源：The biology and management of non-small cell lung cancer，公开报道、文献、亿欧整理亿欧智库：肺癌治疗方案发展历程随着技术进步，肺癌治疗方案逐渐由传统化疗转变为以化疗为基础的免疫、精准、基因治疗等个体化治疗方案18 肺癌作为高发病率及高死亡率的癌种，临床需求极大且未被满足，即患者用药需求巨大。通过亿欧测算，2025年非小细胞肺癌靶向药市场将达到433.7亿元，2030年964.9亿元，复合增长率17.3%，市场潜力巨大。228.94 268.56 315.05 369.61 433.67 508.89 597.16 700.73 822.28 964.90 -200.00 400.00 600.00 800.00 1,000.00 1,200.002021E2022E2023E2024E2025E2026E2027E2028E2029E2030E亿欧智库：2021-2030年非小细胞肺癌靶向药市场容量预测亿元CAGR:17.3%数据来源：亿欧智库测算肺癌靶向药市场空间潜力巨大19通用名商品名靶点企业国内获批适应症国内适应症获批时间吉非替尼易瑞沙EGFR阿斯利康一线EGFR突变；化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC2004年厄洛替尼特罗凯EGFR罗氏EGFR突变，包括一线治疗、维持治疗，或既往接受过至少一次化疗进展后的二线及以上治疗2006年埃克替尼凯美纳EGFR贝达一线EGFR突变；化疗方案失败后的局部晚期或转移的NSCLC2011年克唑替尼赛可瑞ALK辉瑞ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC；ROS1 阳性的晚期NSCLC2013年贝伐珠单抗安维汀VEGFR 罗氏联合以铂类为基础的化疗用于不可切除的晚期、转移性或复发性非鳞状细胞NSCLC 患者的一线治疗2015年阿法替尼吉泰瑞EGFR勃林格殷格翰1、一线EGFR 突变；2、化疗方案失败后的局部晚期或转移的鳞状NSCLC2017年奥希替尼泰瑞沙EGFR阿斯利康1、用于存在EGFR突变（19del及L858R）的转移性NSCLC一线治疗；2、既往经EGF-TKI治疗进展，且T790M突变阳性的局部晚期或转移性 NSCLC2017年塞瑞替尼赞可达ALK诺华ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC（包括未经治疗的 ALK 阳性转移性NSCLC、接受过克唑替尼治疗 ALK 阳性转移性 NSCLC2018年阿来替尼安圣莎ALK罗氏ALK 阳性局部晚期或转移性 NSCLC（包括未经治疗的ALK 阳性转移性 NSCLC、接受过克唑替尼治疗 ALK阳性转移性 NSCLC）2018年安罗替尼福可维多靶点抑制剂正大天晴既往至少接受过 2 种系统化疗后出现进展或复发的局部晚期或转移性 NSCLC2018年纳武利尤单抗欧狄沃PD-1百时美施贵宝治疗表皮生长因子受体（EGFR）基因突变阴性和间变性淋巴瘤激酶（ALK）阴性、既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者2018年达可替尼多泽润EGFR辉瑞用于存在EGFR突变（19del及L858R）的转移性NSCLC一线治疗2019年帕博利珠单抗可瑞达PD-1默沙东帕博利珠单抗联合培美曲塞和铂类化疗药物一线治疗EGFR和ALK阴性的转移非鳞状非小细胞肺癌2019年度伐利尤单抗英飞凡PD-L1阿斯利康用于在接受铂类药物为基础的化疗同步放疗后未出现疾病进展的不可切除、III期非小细胞肺癌患者的治疗2019年阿美替尼阿美乐EGFR江苏豪森药业既往经EGF-TKI治疗进展，且T790M突变 阳性的局部晚期或转移性NSCLC2020年恩沙替尼贝美纳ALK贝达克唑替尼治疗后耐药的 ALK 阳性NSCLC2020年伏美替尼艾弗沙EGFR上海艾力斯医药既往EGFR-TKI治疗时或治疗后出现疾病进展、且EGFR T790M突变阳性的局部晚期或转移性NSCLC2021年普拉替尼GAVRETO RET基石药业&蓝图药物公司用于既往接受过含铂化疗的RET基因融合阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者2021年赛沃替尼曾用名：沃利替尼沃瑞沙MET和记黄埔间质-上皮转化因子（MET）外显子14跳跃突变的局部晚期或转移性的非小细胞肺癌2021年替雷利珠单抗注射液百泽安PD-1百济神州其联合化疗用于治疗晚期一线鳞状非小细胞肺癌2021年信迪利单抗达伯舒PD-1信达生物联合培美曲塞+铂类一线治疗非鳞状 NSCLC；联合吉西他滨+铂类一线治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC2021年更多PD-1产品列表请见下文研发困境价格困境销售困境产品困境1111245411200620112013201520172018201920202021亿欧智库：2004-2021年中国上市治疗非小细胞肺癌适应症的靶向药上市年份及数量（适应症计）肺癌市场潜力巨大，众多制药企业已在肺癌治疗领域中布局，其中治疗非小细胞肺癌的靶向药相当集中，截止2021年已有23款可治疗非小细胞肺癌靶向药上市，其中80%集中在EGFR、PD-(L)1和ALK靶点。整体来看，肺癌靶向药市场竞争异常激烈，在不同细分市场中，靶向药竞争面临不同的困境。数据来源：NMPA，公开数据，亿欧智库整理8741111亿欧智库：已在中国上市可治疗非小细胞肺癌的靶向药靶点明细（通用名计）EGFRPD-(L)1ALKVEGFRMET多靶点抑制剂RET亿欧智库：已在中国上市可治疗非小细胞肺癌的靶向药明细（部分）肺癌靶向药已成为竞争红海，靶点集中在EGFR、PD-(L)1和 ALK20 从研发管线来看，大部分企业在EGFR靶向药方面持续深耕，第一代产品形成稳定的竞争局面【吉非替尼（原研及仿制药）与埃克替尼占主要份额，厄洛替尼原市场推广权已授予】，与第一代可逆的EGFR-TKI不同，第二代产品不可逆地与EGFR结合，一二代针对EGFR基因位点没有区别，但仍未解决 T790M 耐药突变的问题。第一二代产品耐药后，第三代产品（T790M耐药突变）市场空间被释放出来；随着三代产品逐渐使用，三代产品耐药后尚未有疗效更佳的解决方案。目前来看，各家企业在研产品更倾向于三四代产品。EGFR靶点用药已形成相对完整的惯续用药方案，新入局者或解决尚无药品可使用的局面，或解决患者用药负担问题，否则只能最终被边缘化在EGFR靶向药激烈的竞争中。亿欧智库：EGFR靶向药企业布局（专利药）阿斯利康吉非替尼（第一代）奥希替尼（第三代）AZD3759（第三代/脑转移）罗氏厄洛替尼（第一代）贝达埃克替尼（第一代）贝福替尼（第三代）BPI-361175（第四代）已上市申请上市临床试验中上海艾力斯伏美替尼（第三代）艾氟替尼（第三代）正大天晴TQB3456TQB3804（第四代）阿美替尼（第三代）HS-10376HS-10296（第三代）江苏豪森勃林格殷格翰阿法替尼（第二代）辉瑞达可替尼（第二代）研发困境价格困境销售困境产品困境数据来源：NMPA，公开数据，亿欧智库整理EGFR靶向药竞争激烈，新入局者市场切入角度决定未来发展空间注：罗氏已将“特罗凯”（厄洛替尼）市场推广权授予百洋医药阿法替尼VS吉非替尼（IIb期）OS中位数（月）：27.9 VS 24.5PFS中位数（月）：11 VS 10.9ORR：70%VS 56%埃克替尼VS吉非替尼OS中位数（月）：13.3 VS 13.9PFS中位数（月）：4.6 VS 3.4ORR：27.6%VS 27.2%DCR：75.4%VS 74.9%吉非替尼VS化疗OS中位数（月）：11 VS 14PFS中位数（月）：3.4 VS 3.8ORR：21.9%VS 9.1%21 以EGFR靶向药为例，二代产品临床有效数据优于一代产品，但无法解决一代耐药问题，且部分二代产品不良反应大于一代，二代与一代处于同一个竞争阶段。三代奥希替尼于2017年3月24日获批一二代耐药后有T790M突变的晚期NSCLC的适应症，于2019年获批一线治疗EGFR敏感突变阳性晚期NSCLC的适应症。基于奥希替尼以上两个重要的里程碑事件，2020年CSCO原发性肺癌诊疗指南正式将奥希替尼的推荐等级上调为I级推荐。2021年4月获批具有表皮生长因子受体（EGFR）敏感突变的非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者肿瘤切除术后的辅助治疗。在当前临床试验中，以临床价值为导向的研发正在进行：随着靶向药陆续上市，后上市产品的临床试验选择同类靶向药作为对照药，并寻找新的突破口。以临床价值为导向的临床研发政策已经落地执行，企业仍想继续深耕在EGFR靶向创新药，奥希替尼将成为一个艰难的挑战。未接受化疗接受化疗化疗 VS 靶向靶向 VS 靶向亿欧智库：一线治疗晚期非小细胞肺癌（III期临床试验数据）吉非替尼VS化疗PFS中位数（月）：6.8 VS 6.8ORR：44.6%VS 29.8%厄洛替尼VS化疗PFS中位数（月）：13.1 VS 4.6ORR：82.9%VS 36.1%阿法替尼VS厄洛替尼OS中位数（月）：7.92 VS 6.77PFS中位数（月）：2.62 VS 1.94ORR：5.5%VS 2.8%DOR中位数（月）：7.29 VS 3.71阿法替尼VS化疗OS中位数（月）：23.1 VS 23.5PFS中位数（月）：11 VS 5.6ORR：67.8%VS 23%达可替尼VS吉非替尼OS中位数（月）：34.1 VS 26.8PFS中位数（月）：14.7 VS 9.2ORR：75%VS 52%奥希替尼VS吉非替尼或厄洛替尼OS中位数（月）：38.6 VS 31.8PFS中位数（月）：18.9 VS 10.2ORR：80%VS 76%DOR中位数（月）：17.2 vs 8.5一代EGFR靶向药二代EGFR靶向药三代EGFR靶向药研发困境价格困境销售困境产品困境备注：亿欧智库梳理已上市靶向药一线治疗非小细胞肺癌III期临床试验数据，因每一项临床试验的入组人数、方案设计不尽相同，仅根据披露临床数据进行分析。I级推荐（I级推荐：指证据级别高、可及性好的治疗方案）数据来源：NMPA，文献、公开数据，亿欧智库整理肺癌小分子靶向药临床试验数据持续刷新，奥希替尼成为未来产品必将面临的挑战22 截止2021年，共有7款可治疗肺癌的PD-(L)1产品上市，与此同时，各家产品全力拓展临床适应症；另一方面，PD-(L)1联合用药方案数量占比持续上升。拓展适应症和挖掘联合用药方案成为主流。备注：在审评审批/已受理的药品累计数量含已上市品种亿欧智库：PD-(L)1 可治疗肺癌药品明细研发困境价格困境销售困境产品困境药品名称企业适应症批准时间纳武利尤单抗BMS用于治疗 EGFR-/ALK-的既往接受过含铂方案化疗后疾病进展或不可耐受的局部晚期或转移性NSCLC2018/6/15帕博利珠单抗默沙东联合培美曲塞、顺铂一线治疗EGFR和ALK阴性的转移性非鳞状 NSCLC2019/4/2联合卡铂、紫杉醇或白蛋白紫杉醇一线治疗鳞状 NSCLC2019/11/26单药一线治疗PD-L1表达阳性(TPS1%)的EGFR-、AK-局部晚期或转移性 NSCLC2019/9/30信迪利单抗信达生物联合培美曲塞+铂类一线治疗非鳞状 NSCLC2021/2/2联合吉西他滨+铂类一线治疗晚期或转移性鳞状 NSCLC2021/6/3二线治疗鳞状 NSCLC撤回卡瑞利珠单抗恒瑞医药与培美曲塞和卡铂联合一线治疗 EGFR/ALK野生型的晚期或者转移性非鳞状 NSCLC2020/6/19联合化疗用于晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌患者一线治疗2021/12/8替雷利珠单抗百济神州联合化疗（紫杉醇/白蛋白紫杉醇+卡铂)一线治疗晚期鳞状 NSCLC2021/1/18联合化疗治疗一线晚期非鳞状 NSCLC2021/6/22治疗接受铂类化疗后出现疾病进展的二或三线局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者在审评审批度伐利尤单抗阿斯利康治疗同步放化疗后末进展的不可切除III期非小细胞肺癌2019/12/9广泛期小细胞肺癌的一线治疗2021/7/14阿替利珠单抗罗氏联合化疗一线治疗广泛期小细胞肺癌2020/2/12联合培美曲塞和铂类化疗一线治疗EGFR基因突变阴性和ALK阴性的转移性非鳞状 NSCLC2021/6/22单药一线治疗PD-L1阳性、EGFR基因突变阴性和AK阴性的转移性NSCLC2021/4/29早期非小细胞肺癌铺助治疗在审评审批派安普利单抗康方生物/中国生物制药联合化疗一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺癌在审评审批舒格利单抗基石药业联合化疗一线治疗非小细胞肺癌在审批用于同步或序贯放化疗后未发生疾病进展的不可切除的III期非小细胞肺癌在审评审批斯鲁利单抗复宏汉霖联合卡铂和白蛋白紫杉醇一线治疗局部晚期或转移性鳞状非小细胞肺在审评审批389221837811162018201920202021在审评审批/已受理亿欧智库：2018-2021年 PD-(L)1 不同适应症上市时间及其他状态情况适应症数量药品累计数量101516186612132018201920202021亿欧智库：2018-2021年CDE临床试验PD-(L)1联合用药方案数量情况PD-(L)1临床试验数量PD-(L)1联合治疗临床试验数量备注：上图为进展中临床试验中的数据统计，年份为临床试验登记时间，均与肺癌相关。数据来源：CDE、公开数据，亿欧智库整理肺癌大分子单抗类竞争趋于白热化，7款PD-(L)1药物上市，拓展适应症和联合用药成为主流 目前，主要联合策略有联合化疗、联合抗VEGF、联合抗CTLA-4、联合小分子靶向药等方案，未来会从联合新靶点和新型的免疫疗法方向探索。从已披露的临床试验结果来看，患者治疗状态对临床试验结果有很大影响。亿欧智库认为，在真实世界用药中，当前治疗方案尚无法覆盖的患者群体是未来未被满足的临床需求，如何提升这部分患者的疗效，降低不良反应级别和发生率，是创新药未来的发展机遇，也是现有竞争者提升已有药品覆盖人群的核心竞争力。另一方面，联合用药可以延长产品生命周期，但是联合方案使用需要更加合理，即未来合理用药监管将更加严格。23单抗VS化疗单抗+化疗VS化疗单抗+替尼VS替尼单抗+单抗*VS 单抗*单抗+单抗*+化疗VS 单抗*+化疗OS中位数（月）：12.0 VS 9.6PFS中位数（月）：2.8 VS 2.8ORR：16.6%VS 4.2%（已治疗）纳武利尤单抗OS中位数（月）：24.3 VS 17.7PFS中位数（月）：9.2 VS 6.5ORR：54.4%VS 26.3%（未化疗）贝伐珠单抗OS中位数（月）：17.1 VS 14.9ORR：35.9%VS 30.0%（PD-L1表达1%）纳武利尤单抗PFS中位数（月）：10.3 VS 6.0ORR：41.0%VS 27.0%（未治疗，PD-L1表达50%）OS中位数（月）：10.5 VS 9.1PFS中位数（月）：4.5 VS 3.0ORR：23.0%VS 14.0%（已化疗）雷莫芦单抗PFS中位数（月）：19.4 VS 12.4（未治疗）雷莫芦单抗OS中位数（月）：11.5 VS 9.9PFS中位数（月）：5.7 VS 5.5（EGFR一线治疗 II期）耐昔妥珠单抗耐昔妥珠单抗PFS中位数（月）：4.1ORR：29%（二代EGFR耐药 I期）OS中位数（月）：19.2 VS 14.7PFS中位数（月）：8.3 VS 6.8ORR：63.5%VS 48.0%（未治疗）阿替利珠单抗PFS中位数（月）：8.0 VS 6.0ORR：39.0%VS 20.0%（PD-L1表达50%）西米普利单抗亿欧智库：肺癌相关III期临床试验披露数据帕博利珠单抗OS中位数（月）：15.9 VS 11.3PFS中位数（月）：6.4 VS 4.8ORR：58.0%VS 38.0%（未治疗，PD-L1表达50%）研发困境价格困境销售困境产品困境数据来源：公开数据，亿欧智库整理肺癌大分子类药物“花样”联合治疗方案，部分临床结果堪忧，无法避免受益人群狭窄的困境帕博利珠单抗披露的大部分临床数据集中于化疗与单抗联合01单抗、单抗联合临床试验疗效潜力需要进一步挖掘02单抗、单抗、化疗联合是否具有临床价值及意义，需要同时考虑疗效、不良反应及患者支付成本0324 整体来看，治疗NSCLC靶向药物临床试验主要集中在EGFR靶点上，其次是PD-(L)1。进一步挖掘，这些集中度较高的靶点临床试验，在差异化的同时，也开始逐渐“内卷”，此前鲜有涉及的小众靶点的临床试验数量也逐渐开始增加，例如：EGFR第20号外显子插入突变（简称EGFR 20 ins），在此前临床研究较少，因为患者数量相比其他常见靶点较少，在竞争不激烈的环境下，关注度较低；而在当前竞争极度激烈的状态下，EGFR 20 ins 的临床研究已达到11个，小众靶点也开始走向“内卷”。亿欧智库：2018-2021年CDE临床试验进行中的可治疗非小细胞肺癌通用名药物主要靶点趋势变化及累计占比382112108655568EGFRPD-1ALKPD-L1MET多靶点RETVEGFHER2其他2018201920202021EGFR6131620PD-17895ALK4523PD-L13344MET333多靶点215VEGF214RET113ALK;ROS1122HER25其他靶点2132126研发困境价格困境销售困境产品困境数据来源：CDE、公开数据，亿欧智库整理肺癌临床试验中靶点集中度高，小众靶点开始“内卷”2505101520253035201920202021千亿欧智库：2019-2021年PD-(L)1各产品单价变化趋势纳武利尤单抗/100mg帕博利珠单抗（100g/4ml）特瑞普利单抗/240g信迪利单抗（10ml；100mg/瓶）卡瑞利珠单抗/200mg替雷利珠单抗/100mg派安普利单抗/100mg赛帕利单抗（120mg：4ml）度伐利尤单抗（500mg）阿替利珠单抗/1200mg 从已上市的肺癌靶向药价格变化来看，基本上形成谈判/上市首年价格腰斩，此后每两年价格轻微下降的趋势。整体来看，肺癌靶向药在政策的影响下，价格已经被压缩到极致，各产品最小