2022ESMO淋巴瘤药物治疗新进展.pdf

内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V12022 ESMO淋巴瘤药物治疗新进展 内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1目录CONTENTS01弥漫大B细胞淋巴瘤02结外NK/T细胞淋巴瘤03B细胞恶性肿瘤内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1弥漫大B细胞淋巴瘤PART01 627MO：奥布替尼+RCHOP 用于既往未经治疗的非GCB DLBCL结外疾病患者 628P：接受 R-CHOP 治疗的DLBCL患者的发热性中性粒细胞减少症初级预防的感染相关住院率和总生存期内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1奥布替尼+RCHOP 用于既往未经治疗的非生发中心B细胞样(GCB)弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)结外疾病患者Mingyue Wang,et al.2022 ESMO 627MO.王明月 教授（广西医科大学附属肿瘤医院）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1背景和研究设计Mingyue Wang,et al.2022 ESMO 627MO.如果在前一个周期中出现3级中性粒细胞减少，则给予G-CSF预防。6个周期未经治疗的DLBCL经IHC确认的非GCB亚型DLBCL经PET-CT确认的淋巴结外浸润1个位点主要终点：ORR次要终点：PFS，OS，安全性RCHOP+奥布替尼奥布替尼 150 mg/d，po 伴结外浸润的非GCB亚型DLBCL预后较差 BTK抑制剂在复发/难治的非GCB亚型DLBCL中显示活性 奥布替尼是一种新的口服共价BTK抑制剂内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1基线特征和淋巴结外位点Mingyue Wang,et al.2022 ESMO 627MO.临床特征结外位点内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1缓解率和PFSPFS（%）时间（月）缓解率中位随访时间：11个月最佳缓解率（%）Mingyue Wang,et al.2022 ESMO 627MO.总患者数（N=22）双表达者（N=12）总患者（n=22）中位PFS（95%Cl），月NE5个月PFS率（95%Cl)，%90.9（79.6-100）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1严重不良事件毒性（SAE）N（%）中性粒细胞减少性伴发热3（13.6%）肺炎2（9.1%）心房扑动1（4.5%）Mingyue Wang,et al.2022 ESMO 627MO.结论在单中心临床实践中，奥布替尼+RCHOP治疗伴结外疾病的非GCB亚型DLBCL的疗效令人印象深刻，毒性可耐受内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1接受 R-CHOP 治疗的弥漫大B细胞淋巴瘤患者的发热性中性粒细胞减少症初级预防的感染相关住院率和总生存期Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.Moonho Kim内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1背景 发热性中性粒细胞减少（FN）和化疗引起的中性粒细胞减少症（CIN）常导致弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者需剂量减少或延迟化疗 使用长效粒细胞集落刺激因子（G-CSF）的初级预防(PP)，如培非格司汀，于2014年在韩国推出并上市 然而，在接受利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱和泼尼松(R-CHOP)治疗的DLBCL患者中，目前缺乏关于培非格司亭 PP疗效的真实世界数据 本研究旨在探讨PP对R-CHOP方案DLBCL患者FN相关住院和死亡的影响 研究目的：利用美国国家健康保险服务（NHIS）的医疗服务数据库，通过FN相关住院率、死亡率和住院时间（LOS）评估培非格司亭PP治疗DLBCL是否有效Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1方法研究人群：研究人群包括2010.01-2016.12新诊断并开始接受R-CHOP治疗的18岁DLBCL患者（n=11,491）研究暴露 PP暴露组：2014.01-2015.12，接受培非格司亭PP治疗的患者 非暴露组：2011.07-2013.06纳入的患者（对照组或参照组）Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1基线特征Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1FN相关住院与OSPP暴露（2014.01-2015.12）vs.未暴露（2011.07-2013.06）FN相关住院和总生存的HR*FN相关住院1年死亡率5年死亡率PP暴露较优非暴露较优变量非暴露PP暴露HR（95%CI）P值FN相关住院校正年龄、性别全部校正*参照0.83（0.78-0.89）0.84（0.79-0.89）0.0010.0011年死亡率校正年龄、性别全部校正*参照0.99（0.88-1.11）0.98（0.88-1.10）0.8660.7825年死亡率校正年龄、性别全部校正*参照0.98（0.90-1.06）0.97（0.90-1.05）0.5460.474*对年龄、性别、家庭收入状况和医院类型进行了校正Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1住院天数和医疗费用PP暴露（2014.01-2015.12）vs.未暴露（2011.07-2013.06）住院天数和医疗费用的HR*住院天数医疗费用（KRW）非暴露PP暴露非暴露PP暴露Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V12014-2016是否使用PP的FN相关住院和OS2014-2016年，使用PP vs.未使用PP的与FN相关住院率和OS的HR*（n=5710）FN相关住院1年死亡率5年死亡率使用PP较优未使用PP较优变量非暴露PP暴露HR（95%CI）P值FN相关住院校正年龄、性别全部校正*参照0.87（0.80-0.94）0.90（0.83-0.98）0.0010.0141年死亡率校正年龄、性别全部校正*参照0.79（0.69-0.90）0.82（0.71-0.94）0.0010.0065年死亡率校正年龄、性别全部校正*参照0.87（0.79-0.96）0.91（0.82-1.01）0.0070.064*对年龄、性别、家庭收入状况和医院类型进行了校正Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1总结 在接受R-CHOP的韩国DLBCL患者中，长效G-CSF如培非格司亭及其生物类似药PP治疗降低了FN相关住院的风险。然而，与PP使用相关的短期和长期生存获益尚不明确。Moonho Kim,et al.2022 ESMO 628P.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1结外NK/T细胞淋巴瘤PART02 625MO：盐酸米托蒽醌脂质体联合培门冬酶治疗结外 NK/T 细胞淋巴瘤的 I/II 期临床试验内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1盐酸米托蒽醌脂质体联合培门冬酶治疗结外 NK/T 细胞淋巴瘤的 I/II 期临床试验Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.黄韵红 教授（贵州医科大学附属肿瘤医院）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1背景1Cao,et al.Ann Diagn Pathol 2018;34:60-5.;2Armitage JO.Am J Hematol 2017:92(7):706-15.3Horwitz SW,et al.J Natl Compr Canc Netw.2022Mar:20(3):285-308.;4Chen,et al.Leuk Lymphoma 2020 Dec:61(14):3306-3318.ENKTCL是一种非霍奇金淋巴瘤的亚型，在亚洲国家发病率较高1-2 NCCN指南的治疗建议3 I-II期 ENKTL放疗联合化疗 III-IV期或复发难治ENKTL化疗联合方案 ENKTCL的预后仍然很差4 临床需要探索更有效的治疗方法Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1背景1Li,et al.Int J Pharm 2014 jan 2:400(1-2):105-72;2Li,et al.Eur J Pharm Biopharm 2008 Oct,70(2):657-65;3Gao,et al.Blood 2020 136(Supp/1):36-37.盐酸米托蒽醌脂质体（PLM60）由中国石药集团中奇制药技术有限公司开发 在临床前研究 1-2 中，与米托蒽醌相比，PLM60 具有 更高的肿瘤组织富集 更长的半衰期 PLM60单药治疗复发/难治性NKTCL患者显示了良好的疗效3PLM60结构游离米托蒽醌脂质体表面有PEG修饰脂质体内水相包含沉淀形式的米托蒽醌磷脂双分子层由氢化磷脂和胆固醇组成Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1研究设计Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.组织学证实的ENKTCL成人患者年龄：18-75岁基线时根据Lugano 2014至少有一个可测量病灶ECOG评分：0-1无骨髓受累确诊白血病无中枢神经系统受累，无噬血细胞综合征N=6371期：剂量递增2期：剂量扩展PLM60 12mg/m2+培门冬酶*（n=3）PLM60 16mg/m2+培门冬酶*（n=6）PLM60 20mg/m2+培门冬酶*（n=6）PLM60 24mg/m2+培门冬酶*（n=6）PLM60 24mg/m2+培门冬酶*（n=9）共发生2个DLT20mg/m2剂量组：4级中性粒细胞减少24mg/m2剂量组：3级腹部疼痛3+3设计*培门冬酶 2000IU/m2 d1，每周期21天，不超过6周期每两个治疗周期评估疗效仅适用于初治ENKTCL患者*培门冬酶 2000IU/m2 d1，每周期21天，不超过6周期主要终点：安全性和PK次要终点：有效性（根据Lugano 2014 评估的CR率、ORR）关键入选标准内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1基线特征Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1安全性Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.所有31例患者均发生了任何级别的TEAE3级的TEAE发生率是87.1%血液学毒性包括中性粒细胞减少（77.4%）、白细胞减少(74.2%)、贫血(54.8%)、血小板减少(45.2%)、淋巴细胞减少(16.1%)、纤维蛋白原水平降低(16.1%)非血液学毒性包括高甘油三酯血症(22.6%)、感染性肺炎(16.1%)、低血糖(12.9%)和胆红素升高(12.9%)。中性粒细胞减少白细胞减少贫血血小板减少低白蛋白血症胆红素升高高甘油三酯症呕吐ALT升高色素沉着过度AST升高纤维蛋白原水平降低食欲下降高胆红素血症肝功能异常ALP升高乏力淋巴细胞减少感染性肺炎内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1药代动力学结果Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.PLM60与培门冬酶结合后，PK谱没有改变在12-24 mg/m2剂量下，游离米托蒽醌与总米托蒽醌的比例固定在2-4%左右总米托蒽醌的平均消除半衰期为70-100小时Rac_Cmax或Rac_AUC为0.98-1.25，多次给药后无累积总米托蒽醌(左)和游离米托蒽醌(右)的PK参数PK参数PK参数单剂量多剂量多剂量单剂量内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1有效性Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.PLM60联合培门冬酶疗效显著，尤其在初治患者中入组患者（N=31）初治患者（N=22）最佳疗效，n完全缓解（CR）部分缓解（PR）疾病稳定（SD）疾病进展（PD）未评估CR率95%置信区间客观缓解率（ORR）95%置信区间整个队列的CR率和ORR分别为61.3%和87.1%初治NKTCL患者的CR率和ORR分别是68.2%和90.9%初治患者的游泳图*2例患者未进行疗效评估：一例患者在接受两个周期的治疗后死亡，一例患者在接受一个周期的治疗后退出研究。内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1总结 PLM60耐受良好，未达到最大耐受剂量 PLM60 联合培门冬酶具有良好的安全性 PLM60具有良好的药代动力学特征，与培门冬酶联合后不受影响 PLM60 联合培门冬酶对初治的NKTCL患者疗效显著 初治NKTCL患者的CR率和ORR分别为68.2%和90.9%Yunhong Huang,et al.2022 ESMO 625MO.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1B细胞恶性肿瘤PART03 618O：TRS005（抗CD20-MMAE ADC）在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的I期研究 619O：shRNA 介导的 PD1 基因敲低抗 CD19 CAR-T 细胞治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1TRS005，一种抗CD20-MMAE抗体药物偶联物，在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中的I期研究Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.石远凯 教授（中国医学科学院肿瘤医院）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1背景 TRS005是一种进入临床阶段的抗CD20-MMAE ADC候选制剂。浙江特瑞思药业有限公司研发。抗-CD20mAb(TRS001)连接体为MC-Vali-Cit-PAB-MMAE在临床前研究中，与CD20单抗相比，TRS005具有显著的抗肿瘤疗效。mAb：单克隆抗体；ADC：抗体药物偶联物；MMAE：单甲基澳瑞他汀EYuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1研究设计剂量递增 0.1,0.5,1.0,1.5,1.8,2.1(mg/kg)第一部分：剂量递增阶段，按3+3设计第二部分：达到CR/PR的剂量组进行剂量扩展阶段主要终点：MTDRP2D安全性次要终点：药代动力学，免疫原性，疗效(ORR,DoR,DCR,PFS)组织学证实为CD20+B细胞NHL2线及以上标准系统治疗后复发或难治;1个可测量病灶，最大横径1.5cm(Lugano 2014标准);ECOG PS 0-1;足够的器官功能筛选治疗随访TRS005 iv d1,Q21d最多6个周期肿瘤评估：自TRS005治疗开始，每2个周期（6周）进行一次。MTD：最大耐受剂量；RP2D:Il期推荐剂量；ORR:客观有效率；DoR:缓解持续时间；DCR:疾病控制率；PFS:无进展生存期。TRS005在复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤的多中心、I期研究Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1基线特征Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V145例患者可进行疗效评价，所有患者ORR为42.2%(19/45)，其中PR 14例，CR 5例。DCR为75.6%。数据截止日期：2022年7月31日；ORR：客观有效率；CR：完全缓解；PR：部分缓解；SD:疾病稳定；PD：疾病进展；DCR：疾病控制率；NHL：非霍奇金淋巴瘤；DLBCL：弥漫大b细胞淋巴瘤；FL：滤泡性淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；MZL：边缘区淋巴瘤；SLL/CLL：小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病。Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.有效性疗效NHL亚型，n（%）总（n=45）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1ORR：0.5mg/kg 42.9%；1mg/kg 33.3%；1.5mg/kg 43.8%；1.8mg/kg 50.0%数据截止日期：2022年7月31日有效性疗效TRS005剂量水平，n（%）Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1在所有可评估缓解的患者中，通过最佳总体缓解评估靶病灶负荷。68.9%的患者靶病灶缩小。靶病灶的最佳变化DLBCL：弥漫大b细胞淋巴瘤；FL：滤泡性淋巴瘤；MCL：套细胞淋巴瘤；MZL：边缘区淋巴瘤；SLL/CLL：小淋巴细胞淋巴瘤/慢性淋巴细胞白血病；CR：完全缓解。和基线比，靶病灶的最佳变化（%）和基线比，靶病灶的最佳变化（%）Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.个体患者（N=45）个体患者（N=45）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.靶病灶的变化&治疗期间的缓解从首次治疗日期开始的时间（周）和基线比，靶病灶的最佳变化（%）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1PFSPFS中位随访时间（月，范围）4.1（0.7-23.3）中位PFS（月）4.0 PFS 开始治疗时间(月)2020年8月24日至2022年7月31日，48例患者可评估PFSYuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1TRS005最常见的3级TRAE中性粒细胞计数减少白细胞计数下降淋巴细胞计数减少贫血l 48例患者至少接受了1剂TRS005，79.2%(38/48)患者在截止日期时接受了4-6剂TRS005。无治疗相关死亡。l 在所有患者中，最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少(39.6%)、白细胞减少(18.8%)和淋巴细胞减少(12.5%)。安全性TRS005剂量水平，n（%）3级的TRAE任何等级的TRAE3级的TRAE导致治疗停止的TRAEYuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1l 最常见的TRAE是血液学相关的AEl 最常见的非血液学相关AE为AST升高、发热、ALT升高。任何事件白细胞减少中性粒细胞减少贫血血小板减少淋巴细胞减少AST升高发热ALT升高乏力LDH升高脱发血胆红素升高-谷氨酰基转移酶升高肺炎呕吐高胆固醇血症 高甘油三酯血症高血压Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.TRS005剂量水平，n（%）任何等级的AE安全性内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1总结 在这项I期研究中，抗CD20-MMAE抗体偶联药物TRS005在复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤中表现出可控的安全性和良好的疗效；所有患者ORR为42.2%，DCR为75.6%，mPFS为4个月；所有患者中最常见的3级TRAE为中性粒细胞减少(39.6%)、白细胞减少(18.8%)和淋巴细胞减少(12.5%)；需要在这些患者人群中进一步研究TRS005。Yuankai Shi,et al.2022 ESMO 618O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1shRNA 介导的 PD1 基因敲低抗 CD19 CAR-T 细胞治疗复发/难治性 B 细胞恶性肿瘤Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.岑洪 教授（广西医科大学附属肿瘤医院）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1背景 抗CD19 CAR-T治疗在CD19阳性B细胞恶性肿瘤中显示出有希望的临床结果 PD-1在CD4+和CD8+T淋巴细胞中表达 许多研究证明，阻断PD-1/PD-L1轴是体外增强CAR-T细胞功能的有效方法 CAR-T细胞在体内持续敲低PD-1的抗肿瘤特性尚未得到彻底研究 本试验使用sh-RNA介导的PD-1基因敲低CAR-THong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1shRNA介导的PD-1基因敲低CAR-T的结构Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1研究设计评估CAR-T治疗的安全性、有效性和细胞动力学特征患者入组R/R B细胞恶性肿瘤调节性化疗氟达拉滨 30mg/m2 IV CTX 500mg/m2 IV d-5,-4,-3CAR-T输注2x106 CAR-T细胞/kg单剂量 d0随访在第28天进行第一次疗效评价Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1关键入选标准n复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤n18-70岁nECOG PS2n保留器官功能n预计生存期3个月n排除：中枢神经系统受累、不可控传染病、活动性乙型/丙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒史Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1基线特征Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1客观缓解Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.总患者数（N=16）最佳缓解率（%）内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1PFS和OSPFS（%）OS（%）月月Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1CAR-T治疗相关的毒性患者数量CRS神经毒性使用托珠单抗使用糖皮质激素01无无无无021级无无无03无无无无042级无是是051级无是无061级无无无072级无是是082级无是是09无无无无101级无是无11无无无无121级无无无131级无是无142级无是无151级无是无16无无无无Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1CD19 CAR-T细胞输注后患者炎症标志物水平的变化患者的 IL-6 水平患者的 CRP 水平患者的 Ferritin 水平输注后的天数输注后的天数输注后的天数Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V1总结 在复发或难治性CD19阳性B细胞恶性肿瘤患者中，基因敲低抗CD19 CAR-T治疗显示出可接受的安全性和抗肿瘤活性Hong Cen,et al.2022 ESMO 619O.内部资料，仅供医学药学专业人士参考审批号：ESMO-Ly-20220919V151