抗恶性肿瘤药ppt课件ppt课件.ppt
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1、Department of Pharmacology Yangzhou Vocational Collegeof Environment and Resources第一节第一节 概述概述 恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病、多发病,已经成为人类死亡的第一或第二位多发病,已经成为人类死亡的第一或第二位原因,每年全世界约有原因,每年全世界约有700700万人死于癌症,万人死于癌症,约占总死亡人数的四分之一。约占总死亡人数的四分之一。恶性肿瘤的治疗,是临床医学急迫要求恶性肿瘤的治疗,是临床医学急迫要求解决的问题,也是生物科学领域内主要研究解决的问题,也是生物科学领
2、域内主要研究的课题之一。的课题之一。一一.细胞增殖周期的基本概念细胞增殖周期的基本概念 细胞从一次分裂结束起到下一次细细胞从一次分裂结束起到下一次细 胞分裂完成胞分裂完成止叫细胞的增殖周期止叫细胞的增殖周期.(一一)肿瘤细胞可分为二类细胞群肿瘤细胞可分为二类细胞群1.增殖细胞群增殖细胞群:增殖周期的各期细胞:增殖周期的各期细胞,能够周而复能够周而复始地进行增生繁殖始地进行增生繁殖,使肿瘤不断增大使肿瘤不断增大,称为增殖细称为增殖细胞群胞群.增长迅速的肿瘤增长迅速的肿瘤,其生长比率其生长比率(GF)较大较大,对药对药物敏感增长缓慢的肿瘤物敏感增长缓慢的肿瘤,其生长比率其生长比率(GF)较少较少,
3、对对药物不敏感药物不敏感.2.非增殖细胞群非增殖细胞群:静止期细胞(:静止期细胞(G0期细胞)期细胞)指暂不增殖的后备细胞指暂不增殖的后备细胞,它是肿瘤复发的根源它是肿瘤复发的根源,对药物不敏感对药物不敏感.增殖细胞群:增殖细胞群:增殖细胞群:增殖细胞群:按指数进行分裂增殖的细胞群。按指数进行分裂增殖的细胞群。生长比率(生长比率(生长比率(生长比率(growth fractiongrowth fraction:GFGF):):):):处于按指数进行分裂增殖的细胞,占肿瘤处于按指数进行分裂增殖的细胞,占肿瘤全部细胞群中的比率。全部细胞群中的比率。GFGF值越大,对药物的反值越大,对药物的反应越敏
4、感。一般早期肿瘤应越敏感。一般早期肿瘤GFGF值大。值大。大部分药物是作用抗增殖药物,也将影响大部分药物是作用抗增殖药物,也将影响快速分裂的正常细胞,如骨髓、损伤修复系统,快速分裂的正常细胞,如骨髓、损伤修复系统,抑制生长,导致不育,脱发,或致畸。抑制生长,导致不育,脱发,或致畸。(二二)增殖周期中的细胞分期,分成为四期增殖周期中的细胞分期,分成为四期:1.DNA合成前期(合成前期(G1期):期):这一期为合成这一期为合成DNA的准备时期的准备时期.2.DNA合成期(合成期(S期):期):DNA复制的时期复制的时期3.DNA合成后期(合成后期(G2期):为有丝分裂作期):为有丝分裂作 准备准备
5、4.丝状分裂期(丝状分裂期(M期):细胞一分为二期):细胞一分为二二、抗恶性肿瘤药分类(一)根据药物化学结构和来源n n烷化剂 氮芥类、乙烯亚胺类、亚硝脲类n n抗代谢物 叶酸、嘧啶、嘌呤类似物n n抗肿瘤抗生素 丝裂霉素、博来霉素、放线菌素n n抗肿瘤植物药 长春碱、喜树碱、紫杉醇类n n激素 肾上腺皮质激素、雌/雄激素及其拮抗药n n其它 铂类配合物、酶、干扰素(二)根据药物作用的周期特异性(二)根据药物作用的周期特异性1、周期非特异性药物(1)烷化剂(氮芥、环磷酰、噻替派、氮甲等)(2)抗癌抗生素(丝裂霉素、放射菌素D、博来霉素)(3)铂类(顺铂、卡铂)2、周期特异性药物(1)作用于S期
6、药物:阿糖胞苷、甲氨喋呤、巯基 嘌呤、5-FU)(2)作用于M期药物:长春新碱、长春碱、秋水仙碱(三)根据抗肿瘤作用的生化机制n n干扰核酸生物合成n n直接影响DNA结构和功能n n干扰转录过程和阻止RNA合成的药物n n干扰蛋白质合成和功能n n影响激素平衡三、不良反应三、不良反应1、骨髓抑制:是最常见的严重的不良反应,、骨髓抑制:是最常见的严重的不良反应,其中无明显抑制作用的有长春新碱、博其中无明显抑制作用的有长春新碱、博 莱霉素。莱霉素。2、胃肠道反应:恶心、厌食等、胃肠道反应:恶心、厌食等3、抑制免疫功能、抑制免疫功能4、脱发、脱发5、内脏器官损害:肝肾损害;环磷酰胺致出、内脏器官损
7、害:肝肾损害;环磷酰胺致出 血性膀胱炎、膀胱癌和白血病;阿霉素引血性膀胱炎、膀胱癌和白血病;阿霉素引 起心肌炎;起心肌炎;6、其他:、其他:“三致三致”第二节第二节 常用抗恶性肿瘤药物常用抗恶性肿瘤药物1.影响影响DNA、RNA合成的药物合成的药物2.直接破坏直接破坏DNA结构和功能的药物结构和功能的药物3.干扰转录过程、阻止干扰转录过程、阻止RNA合成的药物合成的药物4.影响蛋白质功能和合成的药物:影响蛋白质功能和合成的药物:5.影响激素平衡发挥抗癌作用的药物影响激素平衡发挥抗癌作用的药物干扰核酸代谢的药物:干扰核酸代谢的药物:S期期(I)抗叶酸类:甲氨喋呤;抗叶酸类:甲氨喋呤;抗嘌呤类:抗
8、嘌呤类:6-MP6-MP;抗嘧啶类:抗嘧啶类:5-FU5-FU;核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲;核苷酸还原酶抑制剂:羟基脲;DNADNA多聚酶抑制剂:阿糖胞苷;多聚酶抑制剂:阿糖胞苷;直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药结构和功能的药(II)烷化剂:氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消烷化剂:氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消安;安;顺铂顺铂抗生素类:丝裂霉素;博来霉素;抗生素类:丝裂霉素;博来霉素;喜树碱类:喜树碱类:干扰转录影响干扰转录影响RNA合成的药物(合成的药物()放线菌素放线菌素D D(更生霉素)(更生霉素)多柔比星多柔比星柔红霉素柔红霉素抑制蛋白质合成的药物(抑制蛋白质合成的药物()n
9、 n干扰氨基酸供应的药物:L-门冬酰胺酶;n n干扰核蛋白体功能的药物:三尖杉酯碱;n n微管蛋白功能的抑制药:长春碱类;紫杉醇;调节激素平衡的药物(调节激素平衡的药物(V)n n糖皮质激素n n雌激素n n雄激素甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(methotrexate,MTX methotrexate,MTX)F药理作用:药理作用:药理作用:药理作用:n n又名氨甲蝶呤(又名氨甲蝶呤(amethopterinamethopterin),化学结构与叶酸相似,化学结构与叶酸相似,抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。抑制二氢叶酸还原酶,使二氢叶酸不能还原为四氢叶酸。n n细胞
10、周期主要作用于细胞周期主要作用于S S期。期。n n亦可抑制亦可抑制RNARNA和蛋白质的合成,延缓和蛋白质的合成,延缓G G1 1-S-S期,将细胞阻滞期,将细胞阻滞于于G G1 1期,因而作用有自限性。期,因而作用有自限性。n n不易通过血脑屏障。不易通过血脑屏障。n n血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。血药浓度与骨髓毒性密切相关,可据其监测毒性。F临床应用:临床应用:临床应用:临床应用:n n急性白血病:急性白血病:0.1mg/kg/0.1mg/kg/日,口服、肌注或静注给药日,口服、肌注或静注给药n n绒癌、恶性葡萄胎:绒癌、恶性葡萄胎:10-30mg/10-30mg/日日5
11、5日,口服或肌注日,口服或肌注n n骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌:骨肉瘤、软组织肉瘤、肺癌、乳腺癌、卵巢癌:n n头颈部肿瘤:大剂量(头颈部肿瘤:大剂量(3-15g/m3-15g/m2 2)静注,)静注,q6h3q6h3日,加日,加用醛氢叶酸(救援疗法)用醛氢叶酸(救援疗法)n n其他:鞘内注射其他:鞘内注射甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(methotrexate,MTX methotrexate,MTX)F不良反应:不良反应:n n消化道症状消化道症状n n骨髓抑制骨髓抑制n n肝、肾功能损害肝、肾功能损害n n生殖功能减退(少数)生殖功能减退(少数)n n色素沉着、脱发
12、、皮疹及剥脱性皮炎(偶见)色素沉着、脱发、皮疹及剥脱性皮炎(偶见)n n局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见)局限性肺炎、骨质疏松性骨折(偶见)甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(甲氨蝶呤(methotrexate,MTX methotrexate,MTX)n n是腺嘌呤是腺嘌呤6 6位上的位上的-NH-NH2 2被被-SH-SH所取代的衍生物,抗嘌呤药。所取代的衍生物,抗嘌呤药。n n在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸,在体内在次黄嘌呤鸟苷酸转移酶作用下转变为硫代肌苷酸,阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍阻止肌苷酸转变为腺苷酸和鸟苷酸,干扰嘌呤代谢,阻碍DNADNA合成
13、。合成。n n对对S S期有效。期有效。n n对儿童急淋白血病疗效好,因起效慢,多作维持用药。对儿童急淋白血病疗效好,因起效慢,多作维持用药。n n大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。大剂量用于治疗绒毛膜上皮癌有一定疗效。n n不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄不良反应多见胃肠道反应和骨髓抑制;少数病人可出现黄疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。疸和肝功能障碍。偶见高尿酸血症。6-巯嘌呤(巯嘌呤(6-mercaptopurine,6-MP)F药理作用:药理作用:S期特异性抗嘧啶药。在细胞内转化为 5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸(5F-dUMP),抑制脱氧胸苷酸合成酶的作用,阻止脱氧尿苷酸
14、(dUMP)甲基化生成脱氧胸苷酸(dTMP),从而影响DNA合成,造成细胞死亡;5-FU在体内转化为5-氟尿嘧啶核苷后,也能掺入RNA中,干扰蛋白质合成,对其它各期细胞也有抑制用。5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU)F临床应用及不良反应:临床应用及不良反应:对多种肿瘤有效,特别是对消化道癌症和乳腺癌疗效较好;对卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、膀胱癌等也有效。不良反应主要为胃肠道反应,重者血性腹泻而死。骨髓抑制、脱发、共济失调等。因刺激性可致静脉炎或动脉内膜炎。偶见肝、肾功能损害。5-氟尿嘧啶(氟尿嘧啶(5-FU)羟基脲(羟基脲(羟基脲(羟基脲(hydroxycarbamide,HUhydroxyc
15、arbamide,HU)n n抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,抑制核苷酸还原酶,阻止胞苷酸转变为脱氧胞苷酸,从而抑制从而抑制DNADNA的合成。的合成。n n它能选择性地作用于它能选择性地作用于S S期细胞。期细胞。n n对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于其急变。对慢性粒细胞白血病有确效,也可用于其急变。n n对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。对转移性黑色素瘤也有暂时缓解作用。n n常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感常作为同步化疗药物以提高肿瘤对化疗或放疗的敏感性。性。n n不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致不良反应主要为骨髓抑制。也可有胃肠道反应。可致畸
16、胎,孕妇忌用。肾功能不良者慎用。畸胎,孕妇忌用。肾功能不良者慎用。阿糖胞苷(阿糖胞苷(阿糖胞苷(阿糖胞苷(cytarabine,AraCcytarabine,AraC)n n抑制抑制DNADNA多聚酶,阻止多聚酶,阻止DNADNA合成;或掺入合成;或掺入DNADNA中,干中,干扰复制;还可掺入扰复制;还可掺入RNARNA中,干扰其功能中,干扰其功能n n作用于作用于S S期,还可延缓期,还可延缓G G1 1期细胞进入期细胞进入S S期。期。n n主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,主要在肝中被胞苷酸脱氨酶催化为无活性的阿糖尿苷,迅速由尿排出。迅速由尿排出。n n治疗成人急性粒细胞或
17、单核细胞白血病。对实体瘤单治疗成人急性粒细胞或单核细胞白血病。对实体瘤单独应用疗效不满意。独应用疗效不满意。n n不良反应:骨髓抑制、胃肠道反应不良反应:骨髓抑制、胃肠道反应 烷化剂:氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消烷化剂:氮芥;环磷酰胺;噻替哌;白消安;安;顺铂顺铂抗生素类:丝裂霉素;博来霉素;抗生素类:丝裂霉素;博来霉素;喜树碱类:喜树碱类:直接影响和破坏直接影响和破坏DNA结构和功能的药结构和功能的药(II)F药理作用药理作用药理作用药理作用:n n在体外无活性。在体外无活性。n n在体内经肝细胞色素在体内经肝细胞色素P P450450氧化、裂环生成中间产物醛磷酰胺氧化、裂环生成中间产物醛磷
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