抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类.ppt

抗抗恶性性肿瘤瘤药物物1 1.概述概述恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤严严重危害人重危害人重危害人重危害人类类健康，健康，健康，健康，是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第一死因。一死因。一死因。一死因。治治治治疗疗手段：手段：手段：手段：手手手手术术切除、放射治切除、放射治切除、放射治切除、放射治疗疗、化学治、化学治、化学治、化学治疗疗新治新治新治新治疗疗手段：手段：手段：手段：免疫治免疫治免疫治免疫治疗疗、血管生成抑制、血管生成抑制、血管生成抑制、血管生成抑制剂剂治治治治疗疗、基因治基因治基因治基因治疗疗、生物反、生物反、生物反、生物反应调节剂应调节剂治治治治疗疗等等等等抗抗抗抗肿肿瘤瘤瘤瘤药药：地位及局限性地位及局限性地位及局限性地位及局限性 辅辅助：控制播散和助：控制播散和助：控制播散和助：控制播散和转转移，抑制复移，抑制复移，抑制复移，抑制复发发 可治愈：睾丸癌、可治愈：睾丸癌、可治愈：睾丸癌、可治愈：睾丸癌、绒绒癌、淋巴瘤、白血病等癌、淋巴瘤、白血病等癌、淋巴瘤、白血病等癌、淋巴瘤、白血病等2 2.一、抗一、抗肿瘤瘤药的分的分类按作用方式：按作用方式：p细胞毒胞毒类 （传统化化疗药）p非非细胞毒胞毒类3 3.细胞毒胞毒类抗抗恶性性肿瘤瘤药分分类 根据根据化学化学结构及来源构及来源分分类1.烷化化剂2.抗代抗代谢药(结构构类似物似物)3.抗抗肿瘤抗生素瘤抗生素4.抗抗肿瘤植物瘤植物药5.其他其他4 4.根据作用机制分根据作用机制分类1.干干扰核酸生物合成的核酸生物合成的药物物2.直接影响直接影响DNA结构与功能的构与功能的药物物3.干干扰转录过程阻止程阻止RNA合成的合成的药物物4.干干扰蛋白蛋白质合成与功能的合成与功能的药物物 根据根据药物作用的物作用的细胞增殖周期分胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物2.细胞周期特异性胞周期特异性药物物5 5.非非细胞毒胞毒类抗抗恶性性肿瘤瘤药分分类 根据根据作用机制作用机制分分类1.调节体内激素平衡体内激素平衡药2.单克隆抗体克隆抗体3.信号信号转导抑制抑制剂4.细胞分化胞分化诱导剂5.细胞凋亡胞凋亡诱导剂6.新生血管生成抑制新生血管生成抑制剂7.抗抗肿瘤侵瘤侵袭及及转移移药8.肿瘤耐瘤耐药性逆性逆转药9.其他其他6 6.二、抗二、抗肿瘤瘤药的的药理作用机制理作用机制细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制非非细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制7 7.细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制肿瘤瘤细胞生物学胞生物学共性：分化不良、增殖共性：分化不良、增殖过度度诱导分化、抑制增殖或分化、抑制增殖或导致死亡致死亡8 8.肿瘤瘤细胞增殖胞增殖动力学力学增殖增殖细胞群胞群 指指指指标标生生生生长长比率比率比率比率(growthfraction,GF)growthfraction,GF)细细胞周期胞周期胞周期胞周期:GG1 1期、期、期、期、S S期、期、期、期、GG2 2期、期、期、期、MM期期期期;控制点控制点控制点控制点:GG1 1/S/S期、期、期、期、S/GS/G2 2期和期和期和期和GG2 2/M/M期期期期特点：呈指数方式生特点：呈指数方式生特点：呈指数方式生特点：呈指数方式生长长，生化代，生化代，生化代，生化代谢谢活活活活跃跃，对药对药物敏感。物敏感。物敏感。物敏感。非增殖非增殖细胞群胞群静止静止静止静止(GG0 0)期期期期细细胞胞胞胞 暂暂不增殖的后不增殖的后不增殖的后不增殖的后备细备细胞胞胞胞,肿肿瘤复瘤复瘤复瘤复发发的的的的根源，根源，根源，根源，对药对药物不敏感物不敏感物不敏感物不敏感无增殖力或已分化无增殖力或已分化无增殖力或已分化无增殖力或已分化细细胞胞胞胞 肿肿瘤中比例很少瘤中比例很少瘤中比例很少瘤中比例很少死亡死亡死亡死亡细细胞胞胞胞9 9.细胞增殖周期及胞增殖周期及药物作用物作用1010.抗抗肿瘤瘤药物按物按细胞增殖周期分胞增殖周期分类:细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物 可可可可杀灭处杀灭处于增殖周期各于增殖周期各于增殖周期各于增殖周期各时时相的相的相的相的细细胞甚至包括胞甚至包括胞甚至包括胞甚至包括GG0 0期期期期细细胞的胞的胞的胞的药药物，如物，如物，如物，如烷烷化化化化剂剂和抗癌抗生素。和抗癌抗生素。和抗癌抗生素。和抗癌抗生素。细胞周期特异性胞周期特异性药物物 仅对仅对增殖增殖增殖增殖周期的某些周期的某些周期的某些周期的某些时时相敏感而相敏感而相敏感而相敏感而对对GG0 0期期期期细细胞敏感的胞敏感的胞敏感的胞敏感的药药物，如作用于物，如作用于物，如作用于物，如作用于S S期的抗代期的抗代期的抗代期的抗代谢药谢药和作用于和作用于和作用于和作用于MM期的期的期的期的长长春碱春碱春碱春碱类类等。等。等。等。1111.各各类抗抗肿瘤瘤药杀灭小鼠小鼠细胞的量效曲胞的量效曲线 ：骨髓干：骨髓干：骨髓干：骨髓干细细胞，胞，胞，胞，-：淋巴瘤：淋巴瘤：淋巴瘤：淋巴瘤细细胞胞胞胞氮芥氮芥1212.非非细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制改改变激素失衡状激素失衡状态抑制增殖相关受体活性抑制增殖相关受体活性抑制抑制细胞信号胞信号转导分子分子诱导分化分化诱导凋亡凋亡抑制新生血管生成抑制新生血管生成抑制抑制转移移逆逆转肿瘤耐瘤耐药性性其他其他1313.第二第二节 细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药一、影响核酸生物合成的一、影响核酸生物合成的药物物 （抗代（抗代谢药）核酸合成前体的核酸合成前体的结构构类似物似物 主要作用于主要作用于S期期 周期特异性周期特异性药物物1414.核酸碱基核酸碱基结构示意构示意图腺腺腺腺嘌嘌呤呤呤呤鸟嘌鸟嘌呤呤呤呤胞胞胞胞嘧啶嘧啶尿尿尿尿嘧啶嘧啶胸腺胸腺胸腺胸腺嘧啶嘧啶1515.一碳一碳单位与四位与四氢叶酸叶酸叶酸叶酸叶酸叶酸(F)(F)二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸(FH(FH2 2)四四四四氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸(FH(FH4 4)FHFH2 2还还原原原原酶酶5,10-5,10-甲甲甲甲酰酰四四四四氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸（dTMPdTMP）1616.嘌嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成1.1.从从从从头头合成合成合成合成5-R-P IMP5-R-P IMP 2 2.补补救合成救合成救合成救合成 腺腺腺腺嘌嘌呤呤呤呤 AMP AMP PRPP+PRPP+次黄次黄次黄次黄嘌嘌呤呤呤呤 IMP +PPi IMP +PPi 鸟嘌鸟嘌呤呤呤呤 GMP GMP 腺腺腺腺嘌嘌呤核苷呤核苷呤核苷呤核苷C8C8 NN5 5,N,N1010=CH-FH=CH-FH4 4 C2C2 NN10_10_CHOCHO_ _FHFH4 4 APRTAPRT HGPRTHGPRTHGPRTHGPRT腺苷激腺苷激腺苷激腺苷激酶酶AMPAMPSAPSSAPSAMPAMP脱脱脱脱氢酶氢酶GMPGMPATPATPGTPGTP磷酸核糖磷酸核糖转移移酶（5磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸）焦磷酸）次黄次黄嘌呤核苷酸呤核苷酸1717.嘧啶核苷酸的合成核苷酸的合成1.从从头合成合成 UMPUMP UDPUDP2.补救合成救合成嘧啶+PRPP一磷酸一磷酸嘧啶核苷酸核苷酸+PPi尿尿嘧啶核苷核苷 UMP 胞胞嘧啶核苷核苷 CMP 脱氧胸苷脱氧胸苷 dTMP CO2 谷氨谷氨酰胺胺 嘧啶磷酸磷酸 核糖核糖转移移酶胞苷激胞苷激酶dUDP dUDP dUMP dTMPdUMP dTMPN N5 5,N,N10_10_CH-FHCH-FH4 4dTMP dTMP 合成合成合成合成酶酶UTP CTP dCTPCTP CTP 合成合成合成合成酶酶尿苷激尿苷激酶1818.磷酸戊糖途径的氧化反磷酸戊糖途径的氧化反应 葡萄糖葡萄糖 6 磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖+2NADP+H2O G-6-PD 5 磷酸核糖磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+脱氧脱氧(核糖核糖)核苷酸的生成核苷酸的生成 NDP dNDP核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸还还原原原原酶酶己糖激己糖激酶1919.抗抗肿瘤瘤药阻断阻断DNA合成的作用合成的作用环节2020.甲氨喋呤甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤氨甲喋呤氨甲喋呤氨甲喋呤)R R1 1R R2 2叶酸叶酸叶酸叶酸OHOHHH甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤NHNH3 3CHCH3 31.二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂2121.药理作用理作用对对二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸还还原原原原酶酶有有有有强强而久的抑制作用而久的抑制作用而久的抑制作用而久的抑制作用 使使使使dTMPdTMP合成受阻合成受阻合成受阻合成受阻 也可阻止也可阻止也可阻止也可阻止嘌嘌呤核苷酸的合成。呤核苷酸的合成。呤核苷酸的合成。呤核苷酸的合成。临床床应用用 急性白血病（儿童）；急性白血病（儿童）；急性白血病（儿童）；急性白血病（儿童）；绒绒癌等。癌等。癌等。癌等。亚亚叶酸叶酸叶酸叶酸钙钙作作作作为为救援救援救援救援剂剂可减可减可减可减轻轻骨髓毒性（大骨髓毒性（大骨髓毒性（大骨髓毒性（大剂剂量量量量MTXMTX经经一定一定一定一定时时间间后用救援后用救援后用救援后用救援剂剂，提高，提高，提高，提高对实对实体瘤的效果）体瘤的效果）体瘤的效果）体瘤的效果）2222.氟尿氟尿嘧啶(5-fluorouracil,5-FU)2.胸苷酸合成胸苷酸合成酶抑制抑制剂2323.药理作用理作用5-FU在胞内在胞内转变为5F-dUMP(5-(5-氟尿氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸)抑制抑制脱氧胸苷酸合成脱氧胸苷酸合成酶，阻止，阻止dUMP甲基化甲基化为dTMP，阻止阻止DNA合成，影响合成，影响S期期(5F-UMP)掺入入RNA中干中干扰蛋白蛋白质的合成，的合成，对其他各期其他各期细胞也有作用胞也有作用临床床应用用 对多种多种肿瘤有效，瘤有效，消化道消化道肿瘤瘤及乳腺癌及乳腺癌疗效好效好2424.6-巯嘌呤呤(6-mercaptopurine,6-MP)6-mercaptopurine,6-MP)次黄次黄嘌呤呤巯嘌呤呤3.嘌呤核苷酸互呤核苷酸互变抑制抑制剂2525.药理作用理作用6-MP转化化为硫代肌苷酸硫代肌苷酸(TIMP)阻止阻止IMP转变为AMP和和GMP，干干扰嘌呤代呤代谢，阻碍核酸合成，影响阻碍核酸合成，影响S期期(对对G1G1期也有延期也有延期也有延期也有延缓缓作用作用作用作用)临床床应用用 急性淋巴急性淋巴细胞白血病胞白血病(儿童儿童)慢慢;绒癌癌(大大剂量量)2626.4.核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂羟基基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)药理作用理作用 抑制抑制核苷酸核苷酸还原原酶，抑制核苷酸，抑制核苷酸转变成成脱氧核苷酸脱氧核苷酸,抑制抑制DNA的合成的合成;选择性性地作用于地作用于S期期细胞。胞。临床床应用用 慢粒慢粒；暂时缓解解转移性黑色素瘤移性黑色素瘤肿瘤瘤细胞部分胞部分同步化同步化，集中于，集中于G1期期2727.5.DNA多聚多聚酶抑制抑制剂阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)脱氧胞脱氧胞脱氧胞脱氧胞嘧啶嘧啶核苷核苷核苷核苷HOHO2828.药理作用理作用Ara-C转化化为Ara-CMP（磷酸胞苷）（磷酸胞苷）;经磷酸激磷酸激酶作用作用转化化为Ara-CDP和和Ara-CTP,抑制抑制DNA多聚多聚酶,阻止阻止DNA合成合成;也可也可掺入入DNA中干中干扰其复制其复制,使使细胞死亡。胞死亡。临床床应用用 用于急粒、急用于急粒、急单等等2929.干干扰核酸合成核酸合成药的主要特点的主要特点药药物物物物作用机制作用机制作用机制作用机制主要抗瘤主要抗瘤主要抗瘤主要抗瘤谱谱其他其他其他其他MTXMTX抑制抑制抑制抑制FH2FH2还还原原原原酶酶急白急白急白急白(童童童童),),绒绒癌等癌等癌等癌等 po po5-FU5-FU抑制抑制抑制抑制dTMPdTMP合成合成合成合成酶酶消化道消化道消化道消化道肿肿瘤瘤瘤瘤,乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等 iv iv6-MP6-MP干干干干扰嘌扰嘌呤核苷酸代呤核苷酸代呤核苷酸代呤核苷酸代谢谢 急淋急淋急淋急淋(童童童童)维维持持持持,绒绒癌癌癌癌 po poHUHU抑制核苷酸抑制核苷酸抑制核苷酸抑制核苷酸还还原原原原酶酶慢粒慢粒慢粒慢粒,黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤,同步同步同步同步 po poAra-CAra-C抑制抑制抑制抑制DNADNA多聚多聚多聚多聚酶酶急性非淋急性非淋急性非淋急性非淋 iv iv不良反不良反应消化道反消化道反消化道反消化道反应应、骨髓抑制、骨髓抑制、骨髓抑制、骨髓抑制：均可出均可出现，5-FU、MTX显著著脱脱脱脱发发、肾损（大（大剂量）：量）：5-FU、MTX肝肝脏损害害3030.二、直接影响二、直接影响DNA结构及功能的构及功能的药物物 周期非特异性周期非特异性药物物 多可直接与多可直接与多可直接与多可直接与DNADNA共价共价共价共价键结键结合，从而破坏合，从而破坏合，从而破坏合，从而破坏 DNADNA。包括以下包括以下包括以下包括以下药药物：物：物：物：1.1.烷烷化化化化剂剂 2.2.铂类铂类 3.3.某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素 4.4.拓扑异构拓扑异构拓扑异构拓扑异构酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂3131.1.烷化化剂具有活具有活泼的的烷化基化基团：氯乙胺基，乙撑乙胺基，乙撑亚胺基，磺酸胺基，磺酸酯基基主要与主要与DNA两条互两条互补链上的上的鸟嘌呤呤N7或或其他碱基基其他碱基基团结合，合，导致：致：交叉交叉联结，阻碍阻碍DNA复制；复制；脱脱嘌呤，呤，DNA链断断裂；裂；季季铵N致致电子密度和分布子密度和分布变化，化，复制复制时碱基配碱基配对错码3232.CH2CH2Cl NRN CH2CH2Cl(双双)氯乙胺基乙胺基 乙撑乙撑亚胺基胺基CH2OSO2CH3 CH2OSO2CH3 磺酸磺酸酯基基烷化化剂的的烷化作用示意化作用示意图3333.环磷磷酰胺胺(cyclophosphamide,CTX)cyclophosphamide,CTX)药理作用理作用 抗抗抗抗肿肿瘤，免疫抑制瘤，免疫抑制瘤，免疫抑制瘤，免疫抑制 CTX CTX 醛醛磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺 磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺氮芥氮芥氮芥氮芥 丙丙丙丙烯醛烯醛 临床床应用用 广广广广谱谱，对对恶恶性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤疗疗效效效效较显较显著，著，著，著，多多多多发发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反不良反应 消化道反消化道反消化道反消化道反应应，骨髓抑制，骨髓抑制，骨髓抑制，骨髓抑制，出血性出血性出血性出血性膀胱炎膀胱炎膀胱炎膀胱炎，脱，脱，脱，脱发发肝肝肝肝药酶药酶3434.CH2OSO2CH3 CH2 CH2 CH2OSO2CH3 白消安白消安白消安白消安(busulfan,(busulfan,又名又名又名又名马马利利利利兰兰myleran)myleran)窄窄谱,慢粒慢粒疗效效显著著(缓缓解率解率解率解率808090%)90%)3535.亚硝硝脲类 (nitrosoureas)p494脂溶性高脂溶性高,易易透透BBB,用于用于脑瘤瘤、黑色素瘤、黑色素瘤及胃及胃肠道道肿瘤等瘤等3636.烷化化剂的主要特点的主要特点药药物物物物抗瘤抗瘤抗瘤抗瘤谱谱主要不良反主要不良反主要不良反主要不良反应应环环磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺CTXCTXCTXCTX广广广广谱谱，恶恶性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤消化道，骨髓，消化道，骨髓，消化道，骨髓，消化道，骨髓，膀胱炎，脱膀胱炎，脱膀胱炎，脱膀胱炎，脱发发iv iv popo白消安白消安白消安白消安 (马马利利利利兰兰)窄窄窄窄谱谱，慢粒，慢粒，慢粒，慢粒长长期大量致骨髓期大量致骨髓期大量致骨髓期大量致骨髓抑制抑制抑制抑制popo亚亚硝硝硝硝脲类脲类 BCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNU脑脑瘤、黑色素瘤等瘤、黑色素瘤等瘤、黑色素瘤等瘤、黑色素瘤等骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化骨髓抑制，消化道反道反道反道反应应、肺、肺、肺、肺纤维纤维化化化化iviv3737.2024/4/20 2024/4/20 周六周六3838.顺铂（cisplatincisplatin，DDPDDP）与与与与DNADNA单链单链内或双内或双内或双内或双链间链间的交叉的交叉的交叉的交叉联结联结广广广广谱谱，对对多种多种多种多种实实体瘤有效，与体瘤有效，与体瘤有效，与体瘤有效，与BLMBLM、VLBVLB联联合合合合化化化化疗疗可根治可根治可根治可根治睾丸睾丸睾丸睾丸肿肿瘤瘤瘤瘤不良反不良反不良反不良反应应 消化道反消化道反消化道反消化道反应应，肾肾脏脏毒性，骨髓抑制，毒性，骨髓抑制，毒性，骨髓抑制，毒性，骨髓抑制，听力减退等听力减退等听力减退等听力减退等卡卡铂 作用同作用同作用同作用同顺铂顺铂，肾肾毒性等小但骨髓抑制毒性等小但骨髓抑制毒性等小但骨髓抑制毒性等小但骨髓抑制 奥沙利奥沙利铂 第三代第三代第三代第三代铂类铂类2.铂类3939.3.破坏破坏DNA的抗生素的抗生素类丝裂霉素裂霉素(mitomycin C,MMC)周期非特异性周期非特异性周期非特异性周期非特异性药药物。与物。与物。与物。与DNADNA双双双双链链形成交叉形成交叉形成交叉形成交叉联结联结;广广广广谱谱,常用于常用于常用于常用于消化道消化道消化道消化道肿肿瘤瘤瘤瘤；毒性毒性毒性毒性较较大。大。大。大。氨甲氨甲氨甲氨甲酰酯酰酯基基基基4040.丝裂霉素的生物裂霉素的生物还原活化及原活化及对DNA链内交内交联的作用的作用4141.与与DNA的的A-T结合，合，导致致DNA单链或双或双链断裂，阻止断裂，阻止DNA复制复制以以皮肤、肺皮肤、肺分布分布较多且不易多且不易灭活，活，鳞状状上皮癌首上皮癌首选，也用于淋巴瘤、睾丸癌，也用于淋巴瘤、睾丸癌（与（与DDP及及VLB合用可部分根治）合用可部分根治）无免疫抑制，无免疫抑制，骨髓抑制骨髓抑制轻，可致，可致肺肺纤维化化博来霉素博来霉素（BLM）4242.博来霉素的博来霉素的结构构不同不同组分分R不相同不相同4343.博来霉素与博来霉素与DNA相互作用相互作用,形成形成 BLM-DNA-Fe2+-O2复合物复合物4444.4.拓扑异构拓扑异构酶抑制抑制剂喜喜树碱碱类 干干扰DNA拓扑异构拓扑异构酶，破坏，破坏DNA结构，构，抑制抑制DNA合成，主要作用于合成，主要作用于S期。期。喜喜树碱碱 用于胃癌、用于胃癌、肠癌、癌、绒癌、粒系白血癌、粒系白血病。不良反病。不良反应较大大：胃：胃肠反反应、骨髓抑制、骨髓抑制、血尿、脱血尿、脱发等。等。羟基喜基喜树碱碱 用于原用于原发性肝癌、性肝癌、头颈部癌、部癌、白血病。不良反白血病。不良反应较轻。4545.鬼臼毒素鬼臼毒素类鬼臼毒素鬼臼毒素与微管蛋白与微管蛋白与微管蛋白与微管蛋白结结合，破坏合，破坏合，破坏合，破坏纺锤丝纺锤丝形成形成形成形成依托泊苷依托泊苷干干干干扰扰DNADNA拓扑异构拓扑异构拓扑异构拓扑异构酶酶，使，使，使，使DNADNA双双双双链链断裂，常与断裂，常与断裂，常与断裂，常与顺铂顺铂、博来霉素、博来霉素、博来霉素、博来霉素联联用于治用于治用于治用于治疗疗肺癌肺癌肺癌肺癌及睾丸及睾丸及睾丸及睾丸肿肿瘤瘤瘤瘤替尼泊苷替尼泊苷用于儿童白血病（用于儿童白血病（用于儿童白血病（用于儿童白血病（婴婴儿儿儿儿单单核核核核细细胞性白胞性白胞性白胞性白血病）血病）血病）血病）不良反不良反应：骨髓抑制，消化道反骨髓抑制，消化道反骨髓抑制，消化道反骨髓抑制，消化道反应应，大，大，大，大剂剂量量量量肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性4646.三、嵌入三、嵌入DNA干干扰转录RNA的的药物物周期非特异性周期非特异性药物物影响影响影响影响转录过转录过程程程程嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA，干，干，干，干扰扰模板功能模板功能模板功能模板功能如放如放如放如放线线菌素菌素菌素菌素DD和蒽和蒽和蒽和蒽环类环类抗生素抗生素抗生素抗生素(柔柔柔柔红红霉素、阿霉素等霉素、阿霉素等霉素、阿霉素等霉素、阿霉素等)4747.放放线菌素菌素D(dactinomycin,DACT)(dactinomycin,DACT)嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA双螺旋双螺旋双螺旋双螺旋链链中相中相中相中相邻邻的的的的G-CG-C碱基碱基碱基碱基对对之之之之间间，与与与与DNADNA结结合成复合体，阻碍合成复合体，阻碍合成复合体，阻碍合成复合体，阻碍RNARNA多聚多聚多聚多聚酶酶的功的功的功的功能阻止能阻止能阻止能阻止mRNAmRNA的合成的合成的合成的合成周期非特异性周期非特异性药药物，物，对对G1G1期作用期作用期作用期作用较强较强，抑制，抑制，抑制，抑制G1G1期期期期转变转变成成成成S S期。期。期。期。窄窄窄窄谱谱，用于，用于，用于，用于肾肾母母母母细细胞瘤、横胞瘤、横胞瘤、横胞瘤、横纹纹肌肉瘤、神肌肉瘤、神肌肉瘤、神肌肉瘤、神经经母母母母细细胞瘤等胞瘤等胞瘤等胞瘤等4848.放放线菌素菌素D 嵌入嵌入DNA的模式的模式图4949.蒽蒽环类嵌入嵌入DNA碱基碱基对之之间，抑制，抑制DNA的模板的模板功能阻止功能阻止转录及及DNA复制复制.不良反不良反应为骨髓抑制和骨髓抑制和心心脏毒性毒性多柔比星多柔比星(doxorubicindoxorubicin，阿霉素阿霉素 ADM)ADM)广广谱，可用于急性白血病、，可用于急性白血病、恶性淋巴瘤及性淋巴瘤及实体瘤等多种体瘤等多种联合化合化疗方案方案柔柔红霉素霉素(daunorubicin,DNR)daunorubicin,DNR)用于急淋，用于急淋，急粒急粒5050.5151.四、抑制蛋白四、抑制蛋白质合成与功能的合成与功能的药物物影响蛋白影响蛋白影响蛋白影响蛋白质质合成的各个合成的各个合成的各个合成的各个环节环节。干干干干扰扰氨基酸供氨基酸供氨基酸供氨基酸供应应的的的的药药物物物物(如如如如门门冬冬冬冬酰酰胺胺胺胺酶酶););影响微管蛋白的影响微管蛋白的影响微管蛋白的影响微管蛋白的药药物物物物(如如如如长长春碱春碱春碱春碱类类、鬼臼毒素、鬼臼毒素、鬼臼毒素、鬼臼毒素类类和紫杉醇和紫杉醇和紫杉醇和紫杉醇););干干干干扰扰核蛋白体功能的核蛋白体功能的核蛋白体功能的核蛋白体功能的药药物物物物(如三尖杉如三尖杉如三尖杉如三尖杉酯酯碱碱碱碱)5252.1.微管蛋白活性抑制微管蛋白活性抑制剂长春碱春碱类 能与微管蛋白特异性能与微管蛋白特异性能与微管蛋白特异性能与微管蛋白特异性结结合；抑制微管蛋白聚合，合；抑制微管蛋白聚合，合；抑制微管蛋白聚合，合；抑制微管蛋白聚合，阻止微管形成，抑制有阻止微管形成，抑制有阻止微管形成，抑制有阻止微管形成，抑制有丝丝分裂。分裂。分裂。分裂。周期特异性周期特异性周期特异性周期特异性药药物物物物。长春碱春碱（vinblastinvinblastin，VLBVLB）急性白血病，何杰金氏病，急性白血病，何杰金氏病，急性白血病，何杰金氏病，急性白血病，何杰金氏病，绒绒癌，睾丸癌，睾丸癌，睾丸癌，睾丸肿肿瘤瘤瘤瘤主要引起骨髓抑制，偶主要引起骨髓抑制，偶主要引起骨髓抑制，偶主要引起骨髓抑制，偶见见外周神外周神外周神外周神经经炎炎炎炎长春新碱春新碱（vincristinvincristin，VCRVCR）急淋（童），淋巴瘤，其他急淋（童），淋巴瘤，其他急淋（童），淋巴瘤，其他急淋（童），淋巴瘤，其他肿肿瘤的瘤的瘤的瘤的联联合化合化合化合化疗疗主要不良反主要不良反主要不良反主要不良反应为应为神神神神经经毒性，毒性，毒性，毒性，骨髓抑制不明骨髓抑制不明骨髓抑制不明骨髓抑制不明显显5353.紫杉醇紫杉醇(paclitaxelpaclitaxel）选择性性促促进微管蛋白微管蛋白聚合聚合并抑制解聚，并抑制解聚，影响影响纺锤丝功能，抑制有功能，抑制有丝分裂。分裂。对转移性卵巢癌和乳腺癌效果移性卵巢癌和乳腺癌效果较好好不良反不良反应：骨髓抑制，周：骨髓抑制，周围神神经病病变等等5454.影响核蛋白体功能影响核蛋白体功能 阻止蛋白阻止蛋白质合成的合成的药物物三尖杉三尖杉酯碱碱类抑制蛋白抑制蛋白质合成的起步合成的起步阶段段,并使并使核蛋核蛋白体分解白体分解,释放新生放新生肽链,但不阻止但不阻止mRNA或或tRNA与核蛋白体的与核蛋白体的结合。合。用于急粒、急用于急粒、急用于急粒、急用于急粒、急单单5555.影响原料供影响原料供应的的药物物L-门冬冬酰胺胺酶(L-asparaginase)水解水解门冬冬酰胺胺,使使肿瘤瘤细胞缺乏胞缺乏门冬冬酰胺胺,生生长受抑制。正常受抑制。正常细胞影响小。胞影响小。主要用于主要用于急性淋巴急性淋巴细胞性白血病胞性白血病骨髓抑制作用罕骨髓抑制作用罕见5656.第三第三节 细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的存的存在在问题和和应用原用原则一、毒性反一、毒性反应近期毒性近期毒性 共有：骨髓、消化道、毛囊共有：骨髓、消化道、毛囊 特有：心、特有：心、肾、肺、神、肺、神经、膀胱、膀胱远期毒性期毒性 第二原第二原发恶性性肿瘤、不育、致畸瘤、不育、致畸脊髓抑制脊髓抑制脊髓抑制脊髓抑制较轻较轻博来霉素博来霉素博来霉素博来霉素多柔多柔多柔多柔比星比星比星比星顺铂顺铂博来霉素博来霉素博来霉素博来霉素长长春新碱春新碱春新碱春新碱环环磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺5757.二、耐二、耐药性性天然耐天然耐药性性获得性耐得性耐药性性 原原药耐耐药性性(primary drug resistance,PDR)多多药耐耐药性性(multidrug resistance,MDR)主要机制：主要机制：P-糖蛋白（糖蛋白（P-gp）主主动外排外排克服耐克服耐药：用：用药方案方案、新、新药 逆逆转抗抗药性性、基因治、基因治疗、抗、抗P-gp抗体抗体5858.三、三、应用原用原则从从细胞增殖胞增殖动力学考力学考虑 招募作用招募作用 增增长慢者先用周期非特异性慢者先用周期非特异性;增增长快者如白血病快者如白血病,先用周期特异性先用周期特异性药物物 同步化作用同步化作用 从作用机制考从作用机制考虑 不同机制合用不同机制合用从从药物毒性考物毒性考虑减少重叠减少重叠降低毒性降低毒性从从药物的抗瘤物的抗瘤谱考考虑 消化道腺瘤消化道腺瘤(氟尿氟尿嘧啶,环磷磷酰胺胺,丝裂霉素裂霉素);鳞癌癌(博来霉素博来霉素,甲氨喋甲氨喋呤呤);肉瘤肉瘤(环磷磷酰胺胺,顺铂,阿霉素阿霉素)给药方法方法 大大剂量量间歇歇疗法法5959.一、一、调节体内激素平衡的体内激素平衡的药物物类类 别别药药 物物物物 适适适适 应应 证证糖皮糖皮糖皮糖皮质质激素激素激素激素类类泼泼尼松，尼松，尼松，尼松，泼泼尼尼尼尼松松松松龙龙，氟美松，氟美松，氟美松，氟美松急淋，急淋，急淋，急淋，恶恶性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤雌激素雌激素雌激素雌激素己己己己烯烯雌酚雌酚雌酚雌酚前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌雄激素雄激素雄激素雄激素睾丸睾丸睾丸睾丸酮酮晚期乳癌尤其骨晚期乳癌尤其骨晚期乳癌尤其骨晚期乳癌尤其骨转转移者移者移者移者促性腺激素促性腺激素促性腺激素促性腺激素释释放激素放激素放激素放激素戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林戈舍瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林亮丙瑞林前列腺癌，乳癌前列腺癌，乳癌前列腺癌，乳癌前列腺癌，乳癌抗雌激素抗雌激素抗雌激素抗雌激素药药他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬他莫昔芬防治乳癌，晚期乳癌防治乳癌，晚期乳癌防治乳癌，晚期乳癌防治乳癌，晚期乳癌芳香化芳香化芳香化芳香化酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂来曲来曲来曲来曲唑唑晚期乳癌晚期乳癌晚期乳癌晚期乳癌抗雄激素抗雄激素抗雄激素抗雄激素药药氟他胺氟他胺氟他胺氟他胺前列腺癌前列腺癌前列腺癌前列腺癌第四第四节 非非细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药6060.二、二、单克隆抗体克隆抗体曲妥珠曲妥珠单抗抗 人表皮生人表皮生长因子受体蛋白因子受体蛋白2利妥昔利妥昔单抗抗 CD20三、信号三、信号转导抑制抑制剂伊伊马替尼替尼 Bcr-Abl酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂 慢粒慢粒吉非替尼吉非替尼 EGFR酪氨酸激酪氨酸激酶抑制抑制剂6161.四、四、分化分化诱导剂 全反式全反式维A酸酸 缓解急性髓白解急性髓白;13-顺式式维A酸酸预防防头颈部部鳞癌。癌。五、五、细胞凋亡胞凋亡诱导剂 As2O3治治疗早幼粒早幼粒 六、新生血管生成抑制六、新生血管生成抑制剂 重重组人血管内皮抑素人血管内皮抑素6262.Thank you！6363.干干干干扰扰核核核核酸合成酸合成酸合成酸合成影响影响影响影响分裂分裂分裂分裂影响影响影响影响DNADNA影响蛋影响蛋影响蛋影响蛋白合成白合成白合成白合成嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA抗抗抗抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药对药对生物大分子的影响生物大分子的影响生物大分子的影响生物大分子的影响6464.叶酸叶酸叶酸叶酸(F)(F)二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸(FH(FH2 2)四四四四氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸(FH(FH4 4)FHFH2 2还还原原原原酶酶5-R-P IMP5-R-P IMP C8C8 NN5 5,N,N1010=CH-FH=CH-FH4 4 C2C2 NN10_10_CHOCHO_ _FHFH4 4SAPSSAPSAMPAMP脱脱脱脱氢酶氢酶GMPGMPATPATPGTPGTPdUMP dTMPdUMP dTMPN5,N10CHN5,N10CHFH4FH4dTMP dTMP 合成合成合成合成酶酶甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤甲氨蝶呤6565.5FU抑制脱氧胸苷合成抑制脱氧胸苷合成酶示意示意图dUMPdUMPN5,N10CHFH4N5,N10CHFH4dTMP dTMP 合成合成合成合成酶酶dTMPdTMP5 5F-dUMPF-dUMP6666.巯嘌呤作用机制示意呤作用机制示意图HGPRTHGPRTAMPGMPHGPRTHGPRT次黄次黄次黄次黄嘌嘌呤呤呤呤6-6-巯嘌巯嘌呤呤呤呤IMPIMPTIMPTIMP6767.羟基基脲作用机制示意作用机制示意图核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸还还原原原原酶酶NTPdNTPDNA合成合成羟羟基基基基脲脲6868.阿糖胞苷机制示意阿糖胞苷机制示意图胞苷胞苷胞苷胞苷核苷核苷核苷核苷激激激激酶酶CMPCMPCDPCDP核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸还还原原原原酶酶dCDPdCDPdCTPdCTPDNADNADNADNA多聚多聚多聚多聚酶酶Ara-CAra-CAra-CDPAra-CDPAra-CTPAra-CTP6969.抗抗肿瘤作用的生化机制瘤作用的生化机制 干干扰核酸核酸(DNA、RNA)生物合成生物合成二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸还还原原原原酶酶抑制抑制抑制抑制药药 胸苷酸合成胸苷酸合成胸苷酸合成胸苷酸合成酶酶抑制抑制抑制抑制药药 嘌嘌呤核苷酸互呤核苷酸互呤核苷酸互呤核苷酸互变变抑制抑制抑制抑制药药 核苷酸核苷酸核苷酸核苷酸还还原原原原酶酶抑制抑制抑制抑制药药 DNADNA多聚多聚多聚多聚酶酶抑制抑制抑制抑制药药直接影响直接影响DNA结构与功能构与功能破坏破坏破坏破坏DNADNA结结构：交构：交构：交构：交联联、断裂、碱基、断裂、碱基、断裂、碱基、断裂、碱基错误错误配配配配对对抑制拓扑异构抑制拓扑异构抑制拓扑异构抑制拓扑异构酶酶活性活性活性活性干干扰转录过程和阻止程和阻止RNA合成合成 嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA干干扰蛋白蛋白质合成与功能合成与功能 影响微管蛋白活性影响微管蛋白活性影响微管蛋白活性影响微管蛋白活性 干干干干扰扰核蛋白体功能核蛋白体功能核蛋白体功能核蛋白体功能药药 影响氨基酸供影响氨基酸供影响氨基酸供影响氨基酸供应药应药影响激素平衡影响激素平衡直接或反直接或反直接或反直接或反馈馈作用作用作用作用 阻断性激素受体作用阻断性激素受体作用阻断性激素受体作用阻断性激素受体作用7070.抗代抗代抗代抗代谢药谢药影响影响影响影响分裂分裂分裂分裂影响影响影响影响DNADNA影响蛋影响蛋影响蛋影响蛋白合成白合成白合成白合成嵌入嵌入嵌入嵌入DNADNA抗抗抗抗恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤药对药对生物大分子的影响生物大分子的影响生物大分子的影响生物大分子的影响7171.肿瘤瘤细胞生物学与胞生物学与药物治物治疗 细胞周期胞周期 细胞凋亡胞凋亡 端粒端粒酶与与细胞增殖失控胞增殖失控 细胞分化胞分化 侵侵袭和和转移移 肿瘤抑制基因失活瘤抑制基因失活 原癌基因激活原癌基因激活诱导分化分化抑制增殖抑制增殖促促进凋亡凋亡7272.三、三、肿瘤瘤细胞耐胞耐药性性天然耐天然耐天然耐天然耐药药性性性性获获得性耐得性耐得性耐得性耐药药性性性性 原原原原药药耐耐耐耐药药性性性性(primary drug resistance,PDR)primary drug resistance,PDR)多多多多药药耐耐耐耐药药性性性性(multidrug resistance,MDR)multidrug resistance,MDR)主要机制：主要机制：主要机制：主要机制：P-P-糖蛋白（糖蛋白（糖蛋白（糖蛋白（P-gpP-gp ）将将将将药药物排物排物排物排 出出出出细细胞外胞外胞外胞外 克服耐克服耐克服耐克服耐药药：用：用：用：用药药方案方案方案方案 、新、新、新、新药药 其他：逆其他：逆其他：逆其他：逆转转抗抗抗抗药药性性性性 、基因治、基因治、基因治、基因治疗疗 、抗、抗、抗、抗P-gpP-gp抗抗抗抗体体体体 7373.四、抗四、抗肿瘤瘤药的不良反的不良反应骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制骨髓抑制 胃胃胃胃肠肠毒性毒性毒性毒性毛囊毒性毛囊毒性毛囊毒性毛囊毒性儿童生儿童生儿童生儿童生长长抑制抑制抑制抑制影响影响影响影响伤伤口愈合口愈合口愈合口愈合生殖系生殖系生殖系生殖系统统毒性毒性毒性毒性致突致突致突致突变变/致癌致癌致癌致癌肝毒性肝毒性肝毒性肝毒性肾肾毒性及膀胱毒性毒性及膀胱毒性毒性及膀胱毒性毒性及膀胱毒性肺毒性肺毒性肺毒性肺毒性心肌毒性心肌毒性心肌毒性心肌毒性神神神神经经毒性及耳毒性毒性及耳毒性毒性及耳毒性毒性及耳毒性免疫抑制免疫抑制免疫抑制免疫抑制7474.2024/4/20 2024/4/20 周六周六7575.