抗肿瘤药的分类按作用方式细胞毒类.ppt
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1、 抗抗恶性性肿瘤瘤药物物1 1.概述概述恶恶性性性性肿肿瘤瘤瘤瘤严严重危害人重危害人重危害人重危害人类类健康,健康,健康,健康,是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第是城市人口的第一死因。一死因。一死因。一死因。治治治治疗疗手段:手段:手段:手段:手手手手术术切除、放射治切除、放射治切除、放射治切除、放射治疗疗、化学治、化学治、化学治、化学治疗疗新治新治新治新治疗疗手段:手段:手段:手段:免疫治免疫治免疫治免疫治疗疗、血管生成抑制、血管生成抑制、血管生成抑制、血管生成抑制剂剂治治治治疗疗、基因治基因治基因治基因治疗疗、生物反、生物反、生物反、生物反应调节剂应调节剂治治治治疗疗等等等等抗抗抗
2、抗肿肿瘤瘤瘤瘤药药:地位及局限性地位及局限性地位及局限性地位及局限性 辅辅助:控制播散和助:控制播散和助:控制播散和助:控制播散和转转移,抑制复移,抑制复移,抑制复移,抑制复发发 可治愈:睾丸癌、可治愈:睾丸癌、可治愈:睾丸癌、可治愈:睾丸癌、绒绒癌、淋巴瘤、白血病等癌、淋巴瘤、白血病等癌、淋巴瘤、白血病等癌、淋巴瘤、白血病等2 2.一、抗一、抗肿瘤瘤药的分的分类按作用方式:按作用方式:p细胞毒胞毒类 (传统化化疗药)p非非细胞毒胞毒类3 3.细胞毒胞毒类抗抗恶性性肿瘤瘤药分分类 根据根据化学化学结构及来源构及来源分分类1.烷化化剂2.抗代抗代谢药(结构构类似物似物)3.抗抗肿瘤抗生素瘤抗生素
3、4.抗抗肿瘤植物瘤植物药5.其他其他4 4.根据作用机制分根据作用机制分类1.干干扰核酸生物合成的核酸生物合成的药物物2.直接影响直接影响DNA结构与功能的构与功能的药物物3.干干扰转录过程阻止程阻止RNA合成的合成的药物物4.干干扰蛋白蛋白质合成与功能的合成与功能的药物物 根据根据药物作用的物作用的细胞增殖周期分胞增殖周期分类1.细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物2.细胞周期特异性胞周期特异性药物物5 5.非非细胞毒胞毒类抗抗恶性性肿瘤瘤药分分类 根据根据作用机制作用机制分分类1.调节体内激素平衡体内激素平衡药2.单克隆抗体克隆抗体3.信号信号转导抑制抑制剂4.细胞分化胞分化诱导剂5.细胞
4、凋亡胞凋亡诱导剂6.新生血管生成抑制新生血管生成抑制剂7.抗抗肿瘤侵瘤侵袭及及转移移药8.肿瘤耐瘤耐药性逆性逆转药9.其他其他6 6.二、抗二、抗肿瘤瘤药的的药理作用机制理作用机制细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制非非细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制7 7.细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制肿瘤瘤细胞生物学胞生物学共性:分化不良、增殖共性:分化不良、增殖过度度诱导分化、抑制增殖或分化、抑制增殖或导致死亡致死亡8 8.肿瘤瘤细胞增殖胞增殖动力学力学增殖增殖细胞群胞群 指指指指标标生生生生长长比率比率比率比率(growthfraction,GF)growthfrac
5、tion,GF)细细胞周期胞周期胞周期胞周期:GG1 1期、期、期、期、S S期、期、期、期、GG2 2期、期、期、期、MM期期期期;控制点控制点控制点控制点:GG1 1/S/S期、期、期、期、S/GS/G2 2期和期和期和期和GG2 2/M/M期期期期特点:呈指数方式生特点:呈指数方式生特点:呈指数方式生特点:呈指数方式生长长,生化代,生化代,生化代,生化代谢谢活活活活跃跃,对药对药物敏感。物敏感。物敏感。物敏感。非增殖非增殖细胞群胞群静止静止静止静止(GG0 0)期期期期细细胞胞胞胞 暂暂不增殖的后不增殖的后不增殖的后不增殖的后备细备细胞胞胞胞,肿肿瘤复瘤复瘤复瘤复发发的的的的根源,根源,
6、根源,根源,对药对药物不敏感物不敏感物不敏感物不敏感无增殖力或已分化无增殖力或已分化无增殖力或已分化无增殖力或已分化细细胞胞胞胞 肿肿瘤中比例很少瘤中比例很少瘤中比例很少瘤中比例很少死亡死亡死亡死亡细细胞胞胞胞9 9.细胞增殖周期及胞增殖周期及药物作用物作用1010.抗抗肿瘤瘤药物按物按细胞增殖周期分胞增殖周期分类:细胞周期非特异性胞周期非特异性药物物 可可可可杀灭处杀灭处于增殖周期各于增殖周期各于增殖周期各于增殖周期各时时相的相的相的相的细细胞甚至包括胞甚至包括胞甚至包括胞甚至包括GG0 0期期期期细细胞的胞的胞的胞的药药物,如物,如物,如物,如烷烷化化化化剂剂和抗癌抗生素。和抗癌抗生素。和
7、抗癌抗生素。和抗癌抗生素。细胞周期特异性胞周期特异性药物物 仅对仅对增殖增殖增殖增殖周期的某些周期的某些周期的某些周期的某些时时相敏感而相敏感而相敏感而相敏感而对对GG0 0期期期期细细胞敏感的胞敏感的胞敏感的胞敏感的药药物,如作用于物,如作用于物,如作用于物,如作用于S S期的抗代期的抗代期的抗代期的抗代谢药谢药和作用于和作用于和作用于和作用于MM期的期的期的期的长长春碱春碱春碱春碱类类等。等。等。等。1111.各各类抗抗肿瘤瘤药杀灭小鼠小鼠细胞的量效曲胞的量效曲线 :骨髓干:骨髓干:骨髓干:骨髓干细细胞,胞,胞,胞,-:淋巴瘤:淋巴瘤:淋巴瘤:淋巴瘤细细胞胞胞胞氮芥氮芥1212.非非细胞毒
8、胞毒类抗抗肿瘤瘤药的作用机制的作用机制改改变激素失衡状激素失衡状态抑制增殖相关受体活性抑制增殖相关受体活性抑制抑制细胞信号胞信号转导分子分子诱导分化分化诱导凋亡凋亡抑制新生血管生成抑制新生血管生成抑制抑制转移移逆逆转肿瘤耐瘤耐药性性其他其他1313.第二第二节 细胞毒胞毒类抗抗肿瘤瘤药一、影响核酸生物合成的一、影响核酸生物合成的药物物 (抗代(抗代谢药)核酸合成前体的核酸合成前体的结构构类似物似物 主要作用于主要作用于S期期 周期特异性周期特异性药物物1414.核酸碱基核酸碱基结构示意构示意图腺腺腺腺嘌嘌呤呤呤呤鸟嘌鸟嘌呤呤呤呤胞胞胞胞嘧啶嘧啶尿尿尿尿嘧啶嘧啶胸腺胸腺胸腺胸腺嘧啶嘧啶1515.
9、一碳一碳单位与四位与四氢叶酸叶酸叶酸叶酸叶酸叶酸(F)(F)二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸(FH(FH2 2)四四四四氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸(FH(FH4 4)FHFH2 2还还原原原原酶酶5,10-5,10-甲甲甲甲酰酰四四四四氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸脱氧胸苷酸(dTMPdTMP)1616.嘌嘌呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成呤核苷酸的合成1.1.从从从从头头合成合成合成合成5-R-P IMP5-R-P IMP 2 2.补补救合成救合成救合成救合成 腺腺腺腺嘌嘌呤呤呤呤 AMP AMP PRPP+PRPP+次黄次黄次黄次黄嘌嘌呤呤呤呤 IMP +PPi IMP
10、 +PPi 鸟嘌鸟嘌呤呤呤呤 GMP GMP 腺腺腺腺嘌嘌呤核苷呤核苷呤核苷呤核苷C8C8 NN5 5,N,N1010=CH-FH=CH-FH4 4 C2C2 NN10_10_CHOCHO_ _FHFH4 4 APRTAPRT HGPRTHGPRTHGPRTHGPRT腺苷激腺苷激腺苷激腺苷激酶酶AMPAMPSAPSSAPSAMPAMP脱脱脱脱氢酶氢酶GMPGMPATPATPGTPGTP磷酸核糖磷酸核糖转移移酶(5磷酸核糖磷酸核糖焦磷酸)焦磷酸)次黄次黄嘌呤核苷酸呤核苷酸1717.嘧啶核苷酸的合成核苷酸的合成1.从从头合成合成 UMPUMP UDPUDP2.补救合成救合成嘧啶+PRPP一磷酸一磷
11、酸嘧啶核苷酸核苷酸+PPi尿尿嘧啶核苷核苷 UMP 胞胞嘧啶核苷核苷 CMP 脱氧胸苷脱氧胸苷 dTMP CO2 谷氨谷氨酰胺胺 嘧啶磷酸磷酸 核糖核糖转移移酶胞苷激胞苷激酶dUDP dUDP dUMP dTMPdUMP dTMPN N5 5,N,N10_10_CH-FHCH-FH4 4dTMP dTMP 合成合成合成合成酶酶UTP CTP dCTPCTP CTP 合成合成合成合成酶酶尿苷激尿苷激酶1818.磷酸戊糖途径的氧化反磷酸戊糖途径的氧化反应 葡萄糖葡萄糖 6 磷酸葡萄糖磷酸葡萄糖+2NADP+H2O G-6-PD 5 磷酸核糖磷酸核糖+CO2+2NADPH+2H+脱氧脱氧(核糖核糖)
12、核苷酸的生成核苷酸的生成 NDP dNDP核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸核糖核苷酸还还原原原原酶酶己糖激己糖激酶1919.抗抗肿瘤瘤药阻断阻断DNA合成的作用合成的作用环节2020.甲氨喋呤甲氨喋呤(methotrotrexate,MTX,(methotrotrexate,MTX,氨甲喋呤氨甲喋呤氨甲喋呤氨甲喋呤)R R1 1R R2 2叶酸叶酸叶酸叶酸OHOHHH甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤甲氨喋呤NHNH3 3CHCH3 31.二二氢叶酸叶酸还原原酶抑制抑制剂2121.药理作用理作用对对二二二二氢氢叶酸叶酸叶酸叶酸还还原原原原酶酶有有有有强强而久的抑制作用而久的抑制作用而久的抑制作用而久的抑制
13、作用 使使使使dTMPdTMP合成受阻合成受阻合成受阻合成受阻 也可阻止也可阻止也可阻止也可阻止嘌嘌呤核苷酸的合成。呤核苷酸的合成。呤核苷酸的合成。呤核苷酸的合成。临床床应用用 急性白血病(儿童);急性白血病(儿童);急性白血病(儿童);急性白血病(儿童);绒绒癌等。癌等。癌等。癌等。亚亚叶酸叶酸叶酸叶酸钙钙作作作作为为救援救援救援救援剂剂可减可减可减可减轻轻骨髓毒性(大骨髓毒性(大骨髓毒性(大骨髓毒性(大剂剂量量量量MTXMTX经经一定一定一定一定时时间间后用救援后用救援后用救援后用救援剂剂,提高,提高,提高,提高对实对实体瘤的效果)体瘤的效果)体瘤的效果)体瘤的效果)2222.氟尿氟尿嘧啶
14、(5-fluorouracil,5-FU)2.胸苷酸合成胸苷酸合成酶抑制抑制剂2323.药理作用理作用5-FU在胞内在胞内转变为5F-dUMP(5-(5-氟尿氟尿氟尿氟尿嘧啶嘧啶脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸脱氧核苷酸)抑制抑制脱氧胸苷酸合成脱氧胸苷酸合成酶,阻止,阻止dUMP甲基化甲基化为dTMP,阻止阻止DNA合成,影响合成,影响S期期(5F-UMP)掺入入RNA中干中干扰蛋白蛋白质的合成,的合成,对其他各期其他各期细胞也有作用胞也有作用临床床应用用 对多种多种肿瘤有效,瘤有效,消化道消化道肿瘤瘤及乳腺癌及乳腺癌疗效好效好2424.6-巯嘌呤呤(6-mercaptopurine,6-MP)
15、6-mercaptopurine,6-MP)次黄次黄嘌呤呤巯嘌呤呤3.嘌呤核苷酸互呤核苷酸互变抑制抑制剂2525.药理作用理作用6-MP转化化为硫代肌苷酸硫代肌苷酸(TIMP)阻止阻止IMP转变为AMP和和GMP,干干扰嘌呤代呤代谢,阻碍核酸合成,影响阻碍核酸合成,影响S期期(对对G1G1期也有延期也有延期也有延期也有延缓缓作用作用作用作用)临床床应用用 急性淋巴急性淋巴细胞白血病胞白血病(儿童儿童)慢慢;绒癌癌(大大剂量量)2626.4.核苷酸核苷酸还原原酶抑制抑制剂羟基基脲(hydroxycarbamide,hydroxyurea,HU)hydroxycarbamide,hydroxyur
16、ea,HU)药理作用理作用 抑制抑制核苷酸核苷酸还原原酶,抑制核苷酸,抑制核苷酸转变成成脱氧核苷酸脱氧核苷酸,抑制抑制DNA的合成的合成;选择性性地作用于地作用于S期期细胞。胞。临床床应用用 慢粒慢粒;暂时缓解解转移性黑色素瘤移性黑色素瘤肿瘤瘤细胞部分胞部分同步化同步化,集中于,集中于G1期期2727.5.DNA多聚多聚酶抑制抑制剂阿糖胞苷阿糖胞苷(cytarabine,Ara-C)脱氧胞脱氧胞脱氧胞脱氧胞嘧啶嘧啶核苷核苷核苷核苷HOHO2828.药理作用理作用Ara-C转化化为Ara-CMP(磷酸胞苷)(磷酸胞苷);经磷酸激磷酸激酶作用作用转化化为Ara-CDP和和Ara-CTP,抑制抑制D
17、NA多聚多聚酶,阻止阻止DNA合成合成;也可也可掺入入DNA中干中干扰其复制其复制,使使细胞死亡。胞死亡。临床床应用用 用于急粒、急用于急粒、急单等等2929.干干扰核酸合成核酸合成药的主要特点的主要特点药药物物物物作用机制作用机制作用机制作用机制主要抗瘤主要抗瘤主要抗瘤主要抗瘤谱谱其他其他其他其他MTXMTX抑制抑制抑制抑制FH2FH2还还原原原原酶酶急白急白急白急白(童童童童),),绒绒癌等癌等癌等癌等 po po5-FU5-FU抑制抑制抑制抑制dTMPdTMP合成合成合成合成酶酶消化道消化道消化道消化道肿肿瘤瘤瘤瘤,乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等乳腺癌等 iv iv6-MP6-MP干干干干扰嘌
18、扰嘌呤核苷酸代呤核苷酸代呤核苷酸代呤核苷酸代谢谢 急淋急淋急淋急淋(童童童童)维维持持持持,绒绒癌癌癌癌 po poHUHU抑制核苷酸抑制核苷酸抑制核苷酸抑制核苷酸还还原原原原酶酶慢粒慢粒慢粒慢粒,黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤黑色素瘤,同步同步同步同步 po poAra-CAra-C抑制抑制抑制抑制DNADNA多聚多聚多聚多聚酶酶急性非淋急性非淋急性非淋急性非淋 iv iv不良反不良反应消化道反消化道反消化道反消化道反应应、骨髓抑制、骨髓抑制、骨髓抑制、骨髓抑制:均可出均可出现,5-FU、MTX显著著脱脱脱脱发发、肾损(大(大剂量):量):5-FU、MTX肝肝脏损害害3030.二、直接影响二、直接
19、影响DNA结构及功能的构及功能的药物物 周期非特异性周期非特异性药物物 多可直接与多可直接与多可直接与多可直接与DNADNA共价共价共价共价键结键结合,从而破坏合,从而破坏合,从而破坏合,从而破坏 DNADNA。包括以下包括以下包括以下包括以下药药物:物:物:物:1.1.烷烷化化化化剂剂 2.2.铂类铂类 3.3.某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素某些抗癌抗生素 4.4.拓扑异构拓扑异构拓扑异构拓扑异构酶酶抑制抑制抑制抑制剂剂3131.1.烷化化剂具有活具有活泼的的烷化基化基团:氯乙胺基,乙撑乙胺基,乙撑亚胺基,磺酸胺基,磺酸酯基基主要与主要与DNA两条互两条互补链上的上的鸟嘌呤呤N7
20、或或其他碱基基其他碱基基团结合,合,导致:致:交叉交叉联结,阻碍阻碍DNA复制;复制;脱脱嘌呤,呤,DNA链断断裂;裂;季季铵N致致电子密度和分布子密度和分布变化,化,复制复制时碱基配碱基配对错码3232.CH2CH2Cl NRN CH2CH2Cl(双双)氯乙胺基乙胺基 乙撑乙撑亚胺基胺基CH2OSO2CH3 CH2OSO2CH3 磺酸磺酸酯基基烷化化剂的的烷化作用示意化作用示意图3333.环磷磷酰胺胺(cyclophosphamide,CTX)cyclophosphamide,CTX)药理作用理作用 抗抗抗抗肿肿瘤,免疫抑制瘤,免疫抑制瘤,免疫抑制瘤,免疫抑制 CTX CTX 醛醛磷磷磷磷酰
21、酰胺胺胺胺 磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺氮芥氮芥氮芥氮芥 丙丙丙丙烯醛烯醛 临床床应用用 广广广广谱谱,对对恶恶性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤疗疗效效效效较显较显著,著,著,著,多多多多发发性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等性骨髓瘤、急淋、卵巢癌、乳腺癌等不良反不良反应 消化道反消化道反消化道反消化道反应应,骨髓抑制,骨髓抑制,骨髓抑制,骨髓抑制,出血性出血性出血性出血性膀胱炎膀胱炎膀胱炎膀胱炎,脱,脱,脱,脱发发肝肝肝肝药酶药酶3434.CH2OSO2CH3 CH2 CH2 CH2OSO2CH3 白消安白消安白消安白消安(busulfa
22、n,(busulfan,又名又名又名又名马马利利利利兰兰myleran)myleran)窄窄谱,慢粒慢粒疗效效显著著(缓缓解率解率解率解率808090%)90%)3535.亚硝硝脲类 (nitrosoureas)p494脂溶性高脂溶性高,易易透透BBB,用于用于脑瘤瘤、黑色素瘤、黑色素瘤及胃及胃肠道道肿瘤等瘤等3636.烷化化剂的主要特点的主要特点药药物物物物抗瘤抗瘤抗瘤抗瘤谱谱主要不良反主要不良反主要不良反主要不良反应应环环磷磷磷磷酰酰胺胺胺胺CTXCTXCTXCTX广广广广谱谱,恶恶性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤性淋巴瘤消化道,骨髓,消化道,骨髓,消化道,骨髓,消化道,骨髓,膀胱炎,脱膀胱炎,脱
23、膀胱炎,脱膀胱炎,脱发发iv iv popo白消安白消安白消安白消安 (马马利利利利兰兰)窄窄窄窄谱谱,慢粒,慢粒,慢粒,慢粒长长期大量致骨髓期大量致骨髓期大量致骨髓期大量致骨髓抑制抑制抑制抑制popo亚亚硝硝硝硝脲类脲类 BCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNUBCNU CCNU meCCNU脑脑瘤、黑色素瘤等瘤、黑色素瘤等瘤、黑色素瘤等瘤、黑色素瘤等骨髓抑制,消化骨髓抑制,消化骨髓抑制,消化骨髓抑制,消化道反道反道反道反应应、肺、肺、肺、肺纤维纤维化化化化iviv3737.2024/4/20 2024/4/20 周六周六3838.顺铂
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