2023年ESMO重磅研究和新兴疗法分析报告.pdf

2023 ESMO重磅研究和新兴疗法分析Insight/October,2023概览摘要欧洲中部夏令时间 10 月 2024 日，2023 ESMO 年会在西班牙马德里召开。本次直播选取了 ESMO 大会的 8 项重磅研究及新兴疗法的临床试验结果，进行详细盘点。Insight 数据库专注于全球新药和临床试验结果数据的收集和整合，持续追踪各类医学热门会议，以最快速度完成数据的更新，帮助行业获取最新、最全的新药研发成果。n ESMO 重磅研究KEYNOTE-671 研究：帕博利珠单抗在美国获批 NSCLC 围手术期适应症，实现了 NSCLC 的全线覆盖。国内 NSCLC 免疫治疗竞争格局会发生怎样的变化LIBRETTO-431研究：塞普替尼有望成为 RET 融合阳性晚期或转移性 NSCLC 的一线标准治疗EV-302 研究：维恩妥尤单抗联合帕博利珠单抗相比于化疗 OS 显著延长，或将成为初治局部晚期或转移性尿路上皮癌一线标准疗法GEMSTONE-303 研究：舒格利单抗治疗胃/胃食管交界处腺癌达到 OS 主要终点，有望成为全球首个获批该适应症的抗 PD-L1 单抗PD-1/CTLA-4 组合抗体 QL1706 联合化疗贝伐珠单抗一线治疗宫颈癌的临床 期取得积极结果。QL1706 已开展 期研究，有望为一线宫颈癌人群提供新的治疗选择n ESMO 新兴疗法新靶点 B7-H4 初露锋芒，国产 ADC 药物 HS-20089 公布临床期实体瘤数据对于 EGFR-TKI 耐药的 NSCLC 患者，Bcl-2/Bcl-xL 双靶点抑制剂 Pelcitoclax 联合奥希替尼组合提供了新的治疗方案国内首款 KRAS G12D 靶向药 HRS-4642 公布临床期实体瘤数据数据来源：Insight 数据库备注：重磅临床研究指或将改变临床治疗格局或临床实践的临床研究；新兴疗法是指新靶点或新机制或新技术的疗法3ADC：抗体偶联药物G/GEJ：胃/胃食管交界处腺癌OS：总生存期AE：不良事件GFR：肾小球滤过率PD-L1 TPS：PD-L1肿瘤比例评分CNS：中枢神经系统HR：风险值PFS：无进展生存期CR：完全缓解I/O：肿瘤免疫治疗PR：部分缓解CSCO：中国临床肿瘤学会irAE:免疫相关不良事件RET：转染重排DCR：疾病控制率la/mUC：局部晚期或转移性尿路上皮癌sq-NSCLC：鳞状非小细胞肺癌DFS：无病生存期mUC：转移性尿路上皮癌TEAE：治疗期间出现的不良事件DLT：剂量限制性毒性NCCN：美国国立综合癌症网络TKI：酪氨酸激酶抑制剂DoR：缓解持续时间NSCLC：非小细胞肺癌TMB-H：肿瘤突变负荷高EFS：无事件生存率nsq-NSCLC：非鳞状非小细胞肺癌TRAE：治疗相关的不良事件ESMO：欧洲肿瘤学学会ORR：客观缓解率缩略词Acronym4内容目录Contents012023 ESMO 总览022023 ESMO 重磅研究分析032023 ESMO 新兴疗法分析562023 ESMO 总览012023 ESMO 总览阿斯利康、默沙东、罗氏作为国际巨头，引领研发热潮；随着本土创新药的崛起，恒瑞医药、百济神州等国内诸多药企纷纷携临床成果亮相世界舞台，ADC 百花齐放，单抗/双抗优秀数据频出，中国共 15 项临床研究入选优选口头报告。p 2023 ESMO 临床研究企业分布p 2023 ESMO 临床研究国外企业分布（TOP5）临床研究数量临床研究数量p 2023 ESMO 临床研究国内企业分布（TOP5）n国际巨头引领肿瘤研发赛道，国内企业群星璀璨14127430481216恒瑞医药百济神州康宁杰瑞南京英派先声药业3120151414048121620242832阿斯利康默沙东罗氏百时美施贵宝辉瑞国内企业,105,28%国外企业,267,72%数据来源：Insight 数据库72023 ESMO 总览p 2023 ESMO 临床研究分期分布p 2023 ESMO 临床研究成分类别分布临床研究数量p 2023 ESMO 临床研究成分靶点分布（TOP10）n期 和 期临床研究布局居多；化药和单特异性抗体占比均超过30%，ADC 约为双抗的 2 倍；I/O 靶点分布最多期26.5%/期 19.1%期28.2%/期2.0%期 23.9%期0.3%11123335578112547116134020406080100120140160多肽核酸基因治疗溶瘤病毒ADCPROTAC非ADC偶联药物放射性药物非抗体类蛋白细胞治疗疫苗其他抗体类双特异性抗体抗体偶联物ADC单特异性抗体化药5945271714141212111101530456075PD-1PD-L1HER2CTLA4METRETEGFRVEGFR2KITTROP236.0%31.2%nImmune Checkpoint Proteins12.6%6.7%数据来源：Insight 数据库892023 ESMO 重磅研究分析02非小细胞肺癌胃/胃食管交界处腺癌尿路上皮癌宫颈癌帕博利珠单抗拿下 NSCLC 围手术期适应症，实现 NSCLC 全线覆盖102023 年 10 月 16 日，默沙东的 PD-1 单抗帕博利珠单抗（Keytruda）基于 KEYNOTE-671 研究获得 FDA 批准用于治疗可切除（T4 cm 或 N+）NSCLC 患者，联合化疗作为新辅助治疗，然后继续单药作为术后辅助治疗。K 药成为全球首个获批新辅助+辅助治疗 NSCLC 的 PD-1 单抗。适应症疗法试验代号用药方案上市获批地区NSCLC新辅助+辅助KEYNOTE-671+含铂化疗US辅助KEYNOTE-091单药US、EU一线KEYNOTE-042(PD-L1 TPS1%)单药CN、US、JPKEYNOTE-024(PD-L1 TPS50%)单药EU、JP二线 KEYNOTE-010单药EUKEYNOTE-001单药USsq-NSCLC一线KEYNOTE-407+紫杉醇+铂类CN、US、EU、JPnsq-NSCLC一线 KEYNOTE-189+培美曲塞+铂类CN、US、EU、JP KEYNOTE-021+培美曲塞+卡铂USnK 药实现 NSCLC 全线覆盖nKEYNOTE-671 研究结果有效性结果安全性结果主要终点指标帕博利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗次要终点指标帕博利珠单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗mOS/月NR vs 52.4HR=0.72，P=0.00517TRAE(grade 3)45.2%vs 37.8%mEFS/月47.2 vs 18.3HR=0.59 TRAE(discontinuation)20.2%vs 9.3%OS(36-month)71.3%vs 64.0%TRAE(death)1%vs 0.8%EFS(36-month)54.3%vs 35.4%/入组人群既往未接受过治疗的-B 期 NSCLC 患者可接受手术ECOG PS 0或1R(1:1)n=797帕博利珠单抗+顺铂+吉西他滨或培美曲塞Q3W4周期帕博利珠单抗 200mg Q3W13周期安慰剂+顺铂+吉西他滨或培美曲塞 Q3W4周期安慰剂 Q3W13周期新辅助辅助nKEYNOTE-671 研究设计 KEYNOTE-671研究 成为首个达 OS 终点的围手术期研究 K 药是全球首个实现 NSCLC 全线覆盖的 PD-1 单抗，在国内已经获批 NSCLC、sq-NSCLC 和 nsq-NSCLC 一线治疗数据来源：Insight 数据库userid:264617,docid:143882,date:2023-10-26,NSCLC 国内未来 3 年免疫治疗竞争格局11癌症类型疗法2020 年2021 年2022 年2023 年2024 年2025 年2026 年Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4NSCLC新辅助+辅助新辅助辅助一线2019二线2018三线维持/巩固2019未知u帕博利珠单抗(MSD)u特瑞普利单抗(君实生物)u派安普利单抗(康方生物/正大天晴)u替雷利珠单抗(百济神州)u舒格利单抗(基石药业)u斯鲁利单抗(复宏汉霖)u纳武利尤单抗(BMS/Ono-pharma)u卡瑞利珠单抗(恒瑞医药)u阿替利珠单抗(Roche)u度伐利尤单抗(AstraZeneca)u信迪利单抗(信达生物)PD-1 单抗PD-L1 单抗围手术期治疗竞争最激烈：PD-1/PD-L1 抑制剂数量分布情况依次为围手术期（7 种）一线（6 种）二线（3 种）三线（2 种）维持/巩固（2 种）未知（1 种）一线治疗主要为 K 药和其他 PD-1/PD-L1 抑制剂的竞争：K 药除 2019 年已获批单药治疗外，预计 2024 年将获批联用奥拉帕利和放化疗。此外 K 药还布局了联合 TROP2 ADC 用于一线治疗，预计将在 2025 年获批联用德达博妥单抗，在 2026 年获批联用戈沙妥珠单抗其他治疗线数主要为度伐利尤单抗和替雷利珠单抗的竞争：虽然目前度伐利尤单抗在国内仅获批维持和巩固疗法，但未来 3 年将在国内实现全线覆盖。此外替雷利珠单抗目前已获批单药用于二线/三线治疗，未来三年也将覆盖围手术期和一线治疗，并且还将拓展联合司曲替尼用于三线治疗数据来源：Insight 数据库，预测来自于 Insight 数据库中国上市策略&时长分析模块sq-NSCLC 和 nsq-NSCLC 国内未来 3 年免疫治疗竞争格局u帕博利珠单抗(MSD)u特瑞普利单抗(君实生物)u派安普利单抗(康方生物/正大天晴)u替雷利珠单抗(百济神州)u舒格利单抗(基石药业)u斯鲁利单抗(复宏汉霖)u纳武利尤单抗(BMS/Ono-pharma)u卡瑞利珠单抗(恒瑞医药)u阿替利珠单抗(Roche)u度伐利尤单抗(AstraZeneca)u信迪利单抗(信达生物)癌症类型疗法2020 年2021 年2022 年2023 年2024 年2025 年2026 年Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4Q1Q2Q3Q4sq-NSCLC新辅助+辅助新辅助辅助一线2019二线nsq-NSCLC新辅助+辅助新辅助辅助一线20192020二线未知sq-NSCLC 国内竞争集中于一线疗法：包括 K 药在内已有 6 个 PD-1 单抗和 1 个 PD-L1 单抗参与竞争。而信迪利单抗已开展二线和新辅助疗法的 期临床研究，预计分别将于 2024 年和 2025 年独占二线和新辅助疗法市场nsq-NSCLC 国内竞争同样集中于一线疗法：包括 K 药在内未来将有 7 个 PD-1 单抗和 2 个 PD-L1 单抗参与竞争。卡瑞利珠单抗除了 2020 年已获批联合培美曲塞和卡铂用于一线治疗，恒瑞还在评估卡瑞利珠单抗联合法米替尼和化疗用于一线治疗，预计 2024 年获批。信迪利单抗是全球首个获批用于经 EGFR-TKI 治疗失败的 EGFR+nsq-NSCLC 的 PD-1 抑制剂，确立了 EGFR-TKI 耐药后治疗新标准。此外信迪利单抗还在积极探索 KRAS G12C 突变的 nsq-NSCLC 联用方案的 期临床研究，预计将于 2025 年获批PD-1 单抗PD-L1 单抗数据来源：Insight 数据库，预测来自于 Insight 数据库中国上市策略&时长分析模块12塞普替尼有望成为 RET 融合阳性晚期或转移性 NSCLC 一线标准治疗n未满足的临床需求 在选择性 RET 抑制剂获批之前，NCCN 指南推荐用于 RET 融合阳性晚期 NSCLC 治疗的有凡德他尼、卡博替尼等多激酶抑制剂，但其脱靶效应使得药物耐受性差，ORR 约 18%47%；国内一线免疫联合化疗的 ORR 约为 20%-30%，mOS 为 10-12 个月 RET 融合发生在 1-2%的 NSCLC 患者中，同时接近 50%的 RET 融合阳性 NSCLC 的患者最终会发生脑转移，而脑转移患者 1 年的生存率仅为 14%n治疗 NSCLC 的选择性 RET 抑制剂的获批历史临床指南RET 融合阳性 NSCLC 治疗推荐2023 CSCO NSCLC 指南一线治疗：级推荐塞普替尼，级推荐普拉替尼 级推荐参考 期无驱动基因后线治疗：级推荐塞普替尼、普拉替尼2023 NCCN V3 NSCLC 指南一线治疗，首选方案塞普替尼，普拉替尼，某些情况下使用卡博替尼nLIBRETTO-431 研究结果nRET 融合阳性 NSCLC 治疗临床指南 针对 RET 融合阳性 NSCLC 全球目前仅有两款选择性 RET 抑制剂药物上市，分别是礼来的塞普替尼和基石药业的普拉替尼。塞普替尼普拉替尼首次在FDA获批全线治疗2021年2月首次在FDA获批二线治疗2020年9月首次在EMA获批全线治疗2021年9月2022年10月首次在中国获批全线治疗2023年6月中国获批一线治疗FDA获批一线治疗2023年8月2021年3月首次在中国获批二线治疗2020年5月首次在日本获批全线治疗组名试验组对照组干预药塞普替尼化疗帕博利珠单抗mPFS/月24.811.2HR=0.465，P=0.0002mPFS(伴CNS)HR=0.26，p=0.0006 与对照组相比，塞普替尼的 mPFS 延长两倍多，研究结果夯实了塞普替尼在 RET 融合阳性的 NSCLC 一线治疗中的地位 除了用于上述人群外，塞普替尼的 LIBRETTO-432 关键临床研究布局了 B-A 期 NSCLC 辅助治疗13数据来源：Insight 数据库；2023 NSCLC、CSCO 指南14塞普替尼有望成为 RET 融合阳性晚期或转移性 NSCLC 一线标准治疗n基于 RET 融合阳性 NSCLC 开展的在研项目临床前临床 期临床 期临床 期申请临床临床/期n已公布的临床试验结果SY-5007 TY-1091HS-10365 KL590586AST-NS1801HEC169096 zeteletinibVepafestinib 目前共有 8 款高选择靶向 RET 基因用于治疗 RET 融合阳性晚期或转移性 NSCLC 的临床在研项目，国内企业首药控股、豪森药业、科伦集团、东阳光等多家针对这一靶点均有布局。RET注：*表示为当时获批依据结果；#表示初治人群 从早期公布数据看，新一代选择性 RET 抑制剂 HS-10365 最有潜力，但需要更多的证据验证其疗效 塞普替尼和普拉替尼开启了 RET 融合阳性晚期 NSCLC 靶向药治疗时代，临床中仍有耐药产生，未来需进一步探索接受选择性 RET 抑制剂治疗后的耐药机制。数据来源：Insight 数据库 Scope:China global 试验药登记号分期人数ORRSY-5007NCT05278364I/II期6075.0%HS-10365NCT05207787I/II期3369.7%2680.8%#zeteletinibNCT03780517I期6733%KL590586NCT05265091I/II期5763%塞普替尼*LIBRETTO-321II期10564%3985%#普拉替尼*ARROWI/II期8757%2770%#EV-302 研究将成为初治局部晚期或转移性尿路上皮癌一线标准疗法n尿路上皮癌流行病学与未满足的临床需求试验结果试验组1（N=442）试验组2（N=444）干预药维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗吉西他滨+顺铂或卡铂mPFS/月 12.5 months6.3 monthsHR=0.45，P0.00001mOS/月31.5 months16.1 monthsHR=0.47，P0.00001ORR67.7%44.4%P0.00001PR38.7%32.0%CR29.1%12.5%mDoR/月NR7TRAE（Grade 3）55.9%69.5%nEV-302 研究结果维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗（EV+P）显著改善了先前未经治疗的 la/mUC 患者的预后，与化疗相比，中位 PFS 和 OS 几乎翻倍，第一个在 mUC 的一线治疗中击败化疗组合安全状况总体上可控，没有新的安全信号以上结果支持 EV+P 作为 la/mUC 一线治疗新的标准疗法nEV-302 研究设计人群特征：1.未 经 治 疗 的 la/mUC2.ECOG 评分为23.G F R 3 0 ml/min4.PD-(L)1 抑制剂初治R(1:1)n=886帕博利珠单抗+维恩妥尤单抗（Days 1）（Days 1 and 8）21-Day Cycle吉西他滨+顺铂或卡铂21-Day Cycle（Days 1 and 8）（Days 1）尿路上皮癌（UC)主要包括上尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌，超过 90%的 UC 发生于膀胱，UTUC 约占 5%-10%。据 GLOBOCAN 2020 数据显示，膀胱癌 2020 年全球发病人数为 573 278，死亡人数为 212 536，2022 国家癌症中心统计的数据显示，中国患有膀胱癌新发人数为 82300 人晚期 UC 患者以铂类为基础的联合化疗一线治疗 ORR 达 50%左右，mPFS 7 个月，mOS 14 个月，5 年 OS 率达 10%-20%。免疫疗法取得了一定疗效，但从中获益依旧有限，亟需新的治疗手段改善预后数据来源：Insight 数据库15数据来源：Insight 数据库ADC 药物联合疗法在尿路上皮癌上百花齐放，ADC 除与 PD-1/PD-L1 抑制剂联合为主外，还可与双抗联用，与PD-1 和 CTLA-4 单抗联用，此外还可以是两种不同靶点的 ADC 联用联用方案纳入研究的人群广泛，如 Seagen 的维恩妥尤单抗除获批一线治疗以外，还布局了新辅助和辅助治疗本次 ESMO 大会公布的首个双 ADC 联合疗法（维恩妥尤单抗+戈沙妥珠单抗）的 期临床结果显示虽然毒性不可忽视，但疗效令人鼓舞nADC 药物联用方案治疗尿路上皮癌临床研究概览EV-302 研究将成为初治局部晚期或转移性尿路上皮癌一线标准疗法联用企业联用方案登记号分期疗法结果PD-1Seagen，默沙东维恩妥尤单抗+帕博利珠单抗NCT05656235 期一线NCT05239624 期一线NCT05775471 期新辅助+辅助荣昌生物，默沙东维迪西妥单抗+帕博利珠单抗NCT05911295 期一线荣昌生物，君实生物维迪西妥单抗+特瑞普利单抗NCT04264936/期一线ORR 76.0%荣昌生物，百济神州维迪西妥单抗+替雷利珠单抗NCT05837806 期新辅助科伦药业，默沙东Sacituzumab tirumotecan+帕博利珠单抗CTR20223165 期/第一三共，百时美施贵宝德曲妥珠单抗+纳武利尤单抗NCT03523572 期/ORR 36.7%；mOS 11.0mPD-L1荣昌生物，罗氏维迪西妥单抗+阿替利珠单抗NCT03869190 期二线科伦药业，罗氏Sacituzumab Govitecan+阿替利珠单抗NCT03869190 期/双抗四川百利药业Danvilostomig+BL-B01D1CTR20232346 期二线PD-1，CTLA-4吉利德，百时美施贵宝戈沙妥珠单抗+伊匹木单抗+纳武利尤单抗NCT04863885/期一线ORR 66.6%；mPFS 8.8mADCSeagen，吉利德维恩妥尤单抗+戈沙妥珠单抗NCT04724018 期二线ORR 71%；AE(grade 3)70%16数据来源：Insight 数据库舒格利单抗有望成为全球首个获批一线治疗 G/GEJ 的抗 PD-L1 单抗17nGEMSTONE-303 研究设计R(1:1)n=479入组人群:1.肿瘤组织中 PD-L1 表达5%2.不可切除的局部晚期或转移性 G/GEJ3.未受过全身治疗4.年龄 18 岁75 岁5.ECOG PS 0-1主要终点 PFS by INV OS by INV关键次要终点 PFS by BICR ORR by INV DoR by INV OS rate(12 and 24 month)Safety舒格利单抗(1200 mg，Q3W，IV）+卡培他滨+奥沙利铂 n=241安慰剂+卡培他滨+奥沙利铂n=238全人群结果亚组结果PD-L1表达10%终点指标舒格利单抗+化疗 vs 安慰剂+化疗终点指标舒格利单抗+化疗(N=130)vs 安慰剂+化疗(N=128)mOS/月15.64 vs 12.65HR=0.75，P=0.0060mPFS/月7.79 vs 5.52HR=0.58，P=0.0001mPFS/月7.62 vs 6.08HR=0.66，P0.0001OS(24-month)29.90%vs 23.28%OS(12-month)61.25%vs 52.02%mOS/月17.81 vs 12.45HR=0.64，P=0.0022ORR 68.6%vs 52.7%TRAE(grade 3-5)31.1%vs 28.7%nGEMSTONE-303 研究结论基石药业研发的舒格利单抗成为全球首个在 G/GEJ 适应症的 期临床研究中取得积极结果的抗 PD-L1 单抗舒格利单抗联合化疗一线治疗晚期 G/GEJ，全人群 mOS 达 15.64 个月，死亡风险降低 25%，刷新此前公布的 14.6 个月长生存记录所有亚组中都观察到了 OS 获益，PD-L1 表达10%的 G/GEJ 患者 mOS 达 17.81 个月安全性与既往报道的相关临床研究结果一致，未发现新的安全性信号。nGEMSTONE-303 研究结果数据来源：Insight 数据库 G/GEJ 适应症的一线治疗已有 5 款抗 PD-1 单抗上市，舒格利单抗有望成为第一个获批该适应症的抗 PD-L1 单抗 恩沃利单抗的 G/GEJ 适应症的国内进度仅次于舒格利单抗。恩沃利单抗最新临床结果显示一线治疗 ORR 达 60%阿维鲁单抗公布的结果来看，在 3 L 和维持治疗中，相比于化疗治疗有限，以失败告终药品名称疗法帕博利珠单抗1 L纳武利尤单抗1 L信迪利单抗1 L替雷利珠单抗1 L舒格利单抗1 L恩沃利单抗1 LPD-L1 t-haNK2 L度伐利尤单抗新辅助/阿维鲁单抗3 L维持阿替利珠单抗1 L1 L 201520192020202120222023201620172018nG/GEJ 适应症已上市产品和在研抗 PD-L1 单抗研发进展Avelumab vs 化疗：mOS 10.4m vs 10.9mAvelumab vs 化疗：mOS 4.6m vs 5.0m Pembrolizumab 联合化疗 vs 化疗：mOS 13.6m vs 11.6m Nivolumab 联合化疗 vs 化疗：mOS 13.8m vs 11.6m Sintilimab 联合化疗 vs 化疗：mOS 15.2m vs 12.3m Tislelizumab 联合化疗 vs 化疗：mOS 15.0m vs 12.9m HER2阳性HER2阴性Envafolimab 联合 FOLFOX ORR 60%舒格利单抗有望成为全球首个获批一线治疗 G/GEJ 的抗 PD-L1 单抗：境内批准上市 ：境外批准上市 ：申请上市 ：境内期 ：境外期 ：境外 期 ：批准临床18数据来源：Insight 数据库；Sound Biologics官网；Journal of Hematology&Oncology；GLOBOCAN19nQL1706 的特点QL1706（PSB205，CTLA-4 IgG1+PD-1 IgG4）是齐鲁制药基于自主研发的组合抗体平台（MabPair）开发的一款同时靶向 PD-1和 CTLA-4 的抗体药。该平台开发的 QL1706 对 CTLA-4 抗体的重链进行改造，降低了 CTLA-4 抗体的毒副作用，同时保持高表达、易纯化、高活性、高稳定性的特点，且研发成本低于两种不同的抗体。nMabPair 平台n宫颈癌未满足的临床需求系统治疗2023 CSCO 指南一线I 级推荐：顺铂/卡铂+紫杉醇+贝伐珠单抗；顺铂/卡铂+紫杉醇II 级推荐：帕博利珠单抗+顺铂/卡铂+紫杉醇贝伐珠单抗（PD-L1 阳性）；拓扑替康+紫杉醇+贝伐珠单抗；拓扑替康+紫杉醇；顺铂+拓扑替康III 级推荐：顺铂；卡铂；紫杉醇二线I 级推荐：无II 级推荐：化疗白蛋白结合型紫杉醇；多西他赛；吉西他滨；培美曲塞；拓扑替康；免疫治疗卡度尼利单抗（含铂化疗失败）；斯鲁利单抗（MSI-H 实体瘤）；替雷利珠单抗（MSI-H 或 dMMR 实体瘤）；恩沃利单抗（MSI-H 或 dMMR 实体瘤）III 级推荐：化疗异环磷酰胺；丝裂霉素；氟尿嘧啶；长春瑞滨；伊立替康；赛帕利单抗；免疫治疗帕博利珠单抗（PD-L1 阳性或 TMB-H 或 MSI-H/dMMR 肿瘤）；纳武利尤单抗（PD-L1 阳性）宫颈癌是全球女性第 4 高发的癌症，仅次于乳腺癌，结直肠癌和肺癌。据 WHO 数据统计，2020 年全球共有 60.4 万新发宫颈癌病例，34.2 万死亡病例。据国家癌症中心数据，2016 年我国宫颈癌发病人数 11.9 万，死亡人数 3.7 万。相对于肺癌、乳腺癌等癌症，宫颈癌的免疫治疗研究进展缓慢，可选的药物较少。QL1706新型双免抗体联合化疗一线治疗宫颈癌数据来源：Insight 数据库20药品名称QL1706 联合疗法卡度尼利单抗 联合疗法QL1706 单药卡度尼利单抗 单药企业齐鲁制药康方生物齐鲁制药康方生物登记号/试验代号NCT05179317（期，n=60）NCT04868708（期，n=45）NCT05171790（期，n=53）NCT03852251（期，n=111）AK104-201适应症宫颈癌（一线）宫颈癌（一线）宫颈癌（二线、三线）宫颈癌（二线、三线）已获批用药方案QL1706+紫杉醇+顺铂/卡铂贝伐珠单抗卡度尼利单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂；卡度尼利单抗+紫杉醇+顺铂/卡铂+贝伐珠单抗QL1706卡度尼利单抗ORR81%73.3%；92.3%28%33.0%DCR98.3%/55%/mPFS/月14.3/4.23.75mOS/月NR/17.51TRAE(grade 3)71.7%51.1%17%27.0%irAE60%53.3%53%/来源2023 ESMO2022 ASCO2022 ASCO康方生物官网新闻nPD-1/CTLA4 双功能抗体治疗宫颈癌临床结果对比 基于 AK104-201 的临床结果，卡度尼利单抗获 NMPA 附条件批准单药用于既往接受含铂化疗治疗失败的复发或转移性宫颈癌患者治疗。康方生物已开展卡度尼利单抗联合含铂化疗 贝伐珠单抗用于宫颈癌一线治疗的 期 AK104-303 研究 QL1706 对标卡度尼利单抗，总的来说两款药物治疗宫颈癌无论单药或联合化疗的临床结果对比，疗效都相差不大。QL1706 的宫颈癌适应症有望获批上市 QL1706 已于2023 年 8 月 12 日申报上市，推测适应症为宫颈癌。此外在 2023 年 8 月 22 日，齐鲁制药已经启动 QL1706 联合紫杉醇-顺铂/卡铂 贝伐珠单抗一线治疗宫颈癌的 期临床研究。vsvsQL1706新型双免抗体联合化疗一线治疗宫颈癌212023 ESMO 新兴疗法分析03B7-H4 ADCKRAS G12D 抑制剂BCL2/BCL2L1抑制剂B7-H4 作为泛癌种新靶点在 ESMO 初露锋芒nB7-H4 在多种癌症组织中高表达 B7-H4 是 B7 家族的重要成员，与其他 B7 家族成员（如 PD-L1）一样，它具有型跨膜蛋白的整体结构。大量研究表明，B7-H4 在正常组织中的表达受到严格调控，而在肿瘤组织中高表达研发机构药品名称作用机制适应症HS-20089Linker：可裂解Payload：TOP1i 期：卵巢癌,子宫内膜癌 期：实体瘤AZD8205Linker：多肽连接子,可裂解;Payload：AZ0133/期：乳腺癌,胆道癌,卵巢癌,子宫内膜癌,上皮细胞癌,三阴性乳腺癌SGN-B7H4VLinker：Val-Cit,可裂解 Payload：MMAE 期：实体瘤XMT-1660Linker：PHF,可裂解Payload：Auristatin 期：三阴性乳腺癌,卵巢癌、输卵管癌和腹膜癌nB7-H4 赛道刚刚起步 目前开发靶向 B7-H4 的成分类别主要集中于 ADC、单抗以及双抗 ADC 赛道只有 4 款产品进入临床阶段，翰森制药的 HS-20089 作为唯一国产产品进度领先，已在国内公示 期临床；另外还有 4 款 ADC 产品处于临床前 适应症布局上主要选择以乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌为主的实体瘤n靶向 B7-H4 有潜力逆转实体瘤中的 PD-(L)1 耐药 肿瘤细胞表达的 B7-H4 抑制抗肿瘤 T 细胞的活性，并促进这些 T 细胞的衰竭和功能障碍状态。在临床前 PD-L1 敏感的 EMT6 乳腺癌模型中，细胞表面表达 B7-H4 的肿瘤对免疫治疗具有更强的抵抗力数据来源：Insight 数据库；Cellular Immunology；J Immunother Cancer；2021 SITCn全球 B7-H4 ADC 临床竞争格局22翰森和 Seagen 争相公布 B7-H4 ADC 首个 FIH 结果nHS-20089 在 TNBC 亚组患者中 ORR 达 41.7%入组人群晚期实体瘤标准疗法后进展预计招募 177 人n=44HS-20089 剂量递增0.7 7.2 mg/kg IV Q3WHS-20089 剂量扩展IV Q3W安全性有效性 初步有效性：在 33 例缓解可评价的患者中，观察到接受 HS-20089 治疗的患者中有 8 例 PR；在 16 例 TNBC 患者的亚组中，在潜在目标治疗剂量(4.8 mg/kg 和 5.8 mg/kg)下，在 12 例 TNBC 患者中观察到 5 例 PR。相比 Seagen 同靶点的 SGN-B7H4V，HS-20089 在乳腺癌患者中展现出了更好的疗效以及更优秀的安全性。而在 TNBC 患者中，HS-20089 展示出了优于戈沙妥珠单抗的 ORR，后者已获批用于二/三线的 TNBC 患者。nGSK 以 15.7 亿美元引进 HS-20089 在 2023 ESMO 期间，翰森制药宣布与 GSK 达成合作，授予对方自研 B7-H4 ADC 新药 HS-20089 的全球独占许可。翰森将收取 8500 万美元首付款，并有资格收取最多 14.85 亿美元的里程碑款项。商业化后，GSK 还将就许可地区内的全球净销售额支付分级特许权使用费。B7-H4 发展前景可观，ADC 可能成为靶点下最热门赛道。HS-20089 在 TNBC 患者中的有效性数据乐观，具有成为 First-in-class 的潜力。*来自亚组分析中的 4.8/5.8 mg/kg 剂量队列，n=12*来自乳腺癌患者的统计，n=25数据来源：Insight 数据库nHS-20089 的 期临床研究设计和抗肿瘤疗效HS-20089（n=44）SGN-B7H4V（n=75）戈沙妥珠单抗(n=80)靶点B7-H4B7-H4TROP2企业翰森制药Seagen吉利德登记号/试验代号NCT05263479（期）NCT05194072（期）SGNB7H4V-001NCT04454437（期）EVER-132-001适应症实体瘤TNBC实体瘤TNBC疗法二线二线二线二/三线ORR24.2%41.7%*28%*38.8%DLT4.5%8.6%/DCR63.6%/mPFS/5.55 monthsTEAE(grade 3)/71.3%23数据来源：Insight 数据库；亚盛医药官网；Nature24nBcl-2 蛋白简介 Bcl-2 蛋白家族被发现与 CLL 等白血病高度相关，之后发现在实体瘤也有高度表达，在实体瘤中，超过 90%的小细胞肺癌患者均表现出 Bcl-2/Bcl-xL 表达。Bcl-2 蛋白家族分为三类，抗凋亡蛋白含 Bcl-2，Bcl-xL，Bcl-w，Mc1 等，主要定位于线粒体上保护线粒体免于逆境损伤。促凋亡蛋白包含 1)BH3-only：Bid，Bad，Bim，PUMA 等，直接感应各种不同细胞逆境胁迫信号；2)BH 多结构域蛋白：Bax，Bak 等，是线粒体损伤的最终执行者。nBcl-2/Bcl-xL 抑制剂布局 NSCLC 的企业较少亚盛医药专注于细胞凋亡通路，专注于蛋白蛋白相互作用研究。公司在研管线中包括三款靶向 Bcl-2 抑制剂药物，除了 APG-1252（Bcl-2/Bcl-xL）外，还有 APG-2575（Bcl-2）和 AT-101（Bcl-2/Bcl-xL/Mcl-1）。企业药品名称靶点适应症适应症进度艾伯维NavitoclaxBcl-2/Bcl-xLNSCLC临床期亚盛医药Pelcitoclax（APG-1252）Bcl-2/Bcl-xLNSCLC临床期n亚盛医药专注于细胞凋亡，布局了三款Bcl-2抑制剂Pelcitoclax联合奥希替尼成为 EGFR 突变 NSCLC 治疗新方案数据来源：Insight 数据库；亚盛医药官网；2021 WCLC25APG-1252 联合奥希替尼治疗 EGFR TKI 耐药的NSCLC 的b 期临床研究剂量扩展队列 2：适合三代 EGFR TKI 治疗的但未使用过三代 EGFR TKI 治疗的 NSCLC登记号NCT04001777（期，队列 3，n=64）NCT02520778(期，n=27)企业亚盛医药艾伯维试验药Pelcitoclax（APG-1252）Navitoclax适应症NSCLC（TP53 mut，EGFR mut）NSCLC（EGFR mut）用药方案Pelcitoclax+奥希替尼Navitoclax+奥希替尼人群奥希替尼初治，有 EGFR 罕见突变和 Exon20 插入突变EGFR-TKI 耐药ORR81.3%(13/16)100%(9/9)mPFS/月16.416.8TRAE(grade 3)18.8%/AE血小板减少(33.3%)血小板减少(37%)来源2023 ESMOPubmednBcl-2/Bcl-xL 抑制剂治疗 EGFR 突变 NSCLC 临床结果n临床研究设计队列 3：未经奥希替尼治疗的、携带 EGFR Exon20 Insertion 或 EGFR 其他罕见突变队列 1：经含铂化疗及 三代EGFR TKI 治疗后疾病进展的 NSCLC 2021 WCLC 结果表明在三代 EGFR-TKI 耐药或初治的 NSCLC 中初步观察到 APG-1252 和奥希替尼的协同抗肿瘤效应n2021 WCLC 公布的 APG-1252 的期队列 1 和 2 的临床结果登记号NCT04001777队列 队列 1，n=20队列 2，n=22ORR(confirmed)5%36.4%DCR80%95.5%Pelcitoclax联合奥希替尼成为 EGFR 突变 NSCLC 治疗新方案 本次 ESMO 公布的队列 3 的结果显示，APG-1252 联合奥希替尼在未经奥希替尼治疗的 NSCLC 显示出良好的抗肿瘤作用数据来源：Insight 数据库；Nature Reviews Drug Discovery；Revolution Medicines 官网26 KRAS 靶点以前被认为是因为“不可成药”，随着对 KRAS G12C 的研究及上市了 2款新药，已验证了可成药性，但 G12C 在研品种内卷严重；G12D 竞争相对较小，大都处于早期阶段 KRAS G12D 发病率约是 G12C 的 2.5 倍 KRAS G12D 突变率前三的癌症为胰腺癌（45%）、结直肠癌（45%）、肺癌（17%）n未满足的临床需求KRAS G12D（12 号氨基酸变为天冬氨酸）与 KRAS G12C（12 号氨基酸变为半胱氨酸）仅在一个氨基酸残基上不同。KRAS G12D 无法像KRAS G12C 一样，与开关 结合袋附近的氨基酸残基进行共价结合，因此需要新的方法来开发具有高亲和力和类药