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基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023摘要基因药物治疗是通过将外源性基因导入靶细胞，置换或校正缺陷和异常基因的表达，从而改变细胞的生物学特征，达到治疗疾病的目的。随着基因相关技术快速发展，基因药物在遗传、非遗传疾病领域的应用价值快速凸显并受到资本市场的持续青睐，2023年截至12月8日已有6款基因治疗产品获批上市，基因治疗迎来快速发展阶段。沙利文谨此发布基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书，旨在对基因药物领域进行深入分析，从技术发展、应用领域、上市产品、研发情况、患者需求、资本热度、行业格局等多维度进行全面阐述，追踪行业和技术发展脉络，挖掘行业发展巨大潜力，分析市场发展背后的驱动因素。基因药物发展迅速，产品不断涌现自21世纪初第一款基因药物获批以来，短短20年时间内，已有12款基因药物获批，尤其是近五年来，获批上市的基因药物数量显著增长。基因治疗相关技术快速发展，AAV载体产品快速涌现，国内多家基因药物领域公司已布局CRISPR、单碱基编辑（BE）、先导编辑（PE）等基因编辑技术，已有体内基因编辑疗法进入临床试验，未来有望上市更多成熟、安全、有效的基因药物。基因药物有治愈疾病潜力，解决众多未满足的临床需求目前，仍有众多的疾病治疗效果不理想：众多罕见病尚无有效治疗药物，糖尿病、高血压需终生服药，肿瘤治疗后复发率高。随着越来越多疾病的基因机制被破解，从“根源”治疗疾病已成为现实。基因药物通过对致病基因进行干预，恢复正常基因表达水平，实现“一次治疗，终生治愈”，成为解决众多疾病未满足的临床需求的重要途经，将给更多的患者带来希望。基因药物应用前景广阔基因药物在多种疾病领域受到重视，数款罕见病基因药物获批上市，在肿瘤、传染病、慢性病、再生医学等领域的价值也逐渐凸显，在研管线数量持续增加。我国拥有庞大的慢性病、肿瘤患者群体，罕见病患者群体对创新疗法需求迫切，推动基因药物发展。目前，基因药物在研管线集中于罕见病领域，占比约30%。随着基因药物相关技术的进一步发展和成熟，基因药物不断拓展应用疾病领域，基因治疗地位日益重要。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023目录第一章 基因药物行业概览基因治疗简介-6基因药物简介-7基因药物的发展历程-8基因药物的应用领域-9第二章 基因药物制备的相关技术基因药物治疗流程及主要技术-11基因编辑技术-12基因编辑技术在体外细胞疗法中的应用-14获批上市的体外基因修饰细胞治疗产品概览-15体外基因修饰细胞产品案例地中海贫血症-16基因药物递送系统-17基因药物研发核心要素-18基因药物领域的新技术-19第三章 基因药物领域监管机制美国基因药物监管现状-21欧盟基因药物监管现状-23日本基因药物监管现状-24中国基因药物监管现状-25第四章 基因药物领域研发现状与市场潜力全球获批的基因药物概览-28全球获批的基因药物情况分析-29全球基因药物在研管线分析-30中国基因药物在研管线分析-32基因药物在罕见病领域应用先天性黑蒙症-33基因药物在罕见病领域应用脊髓性肌肉萎缩-34基因药物在肿瘤领域的应用膀胱癌-35基因药物在血液病领域的应用血友病B-36基因药物在眼科领域的应用结晶样视网膜色素变性-37基因药物在退行性病领域的应用亨廷顿舞蹈症-38基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物在传染性疾病领域的应用艾滋病-39基因药物市场驱动力分析-40基因药物领域未来发展趋势-41第五章 基因药物领域公司资本市场表现基因药物领域公司融资情况分析海外-43基因药物领域公司融资情况分析中国-44基因药物领域合作开发情况-46基因药物领域收并购事件分析-47第六章 基因药物领域部分公司介绍基因药物产品研发公司本导基因-49基因药物产品研发公司康霖生物-51基因药物产品研发公司神曦生物-53基因药物产品研发公司天泽云泰-55基因药物产品研发公司中因科技-57基因药物产品研发公司ASC Therapeutics-59基因药物产品研发公司博雅辑因-59基因药物产品研发公司鼎新基因-60基因药物产品研发公司方拓生物-60基因药物产品研发公司分子智力-61基因药物产品研发公司锦篮基因-61基因药物产品研发公司科金生物-62基因药物产品研发公司凌意生物-62基因药物产品研发公司纽福斯-63基因药物产品研发公司锐正基因-63基因药物产品研发公司信念医药-64基因药物产品研发公司尧唐生物-64基因药物产品研发公司正序生物-65基因药物产品研发公司至善唯新-65法律声明-66联系我们-67目录基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第一章基因药物行业概览基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023按治疗途径根据治疗途径的差异，基因治疗可分为体内基因治疗（in vivo）和体外基因治疗（ex vivo）。体内基因治疗：是指将携带治疗性基因的病毒或非病毒载体直接递送到患者体内，获批药物如2019年经FDA批准的Zolgensma，是一种治疗脊髓性肌肉萎缩症的基于腺相关病毒载体的体内基因疗法。体外基因治疗：则指将患者的细胞在体外进行遗传修饰后回输，获批药物如2017年FDA批准的Kymriah，是一种用于治疗难治或复发性B细胞前体急性淋巴性白血病（ALL）的基于慢病毒载体的体外基因疗法。逆转录病毒载体治疗性基因定向造血干细胞细胞转导修饰细胞回输目的基因片段包含目的基因的腺相关病毒载体载体注射分裂期细胞体外治疗体外治疗体内治疗体内治疗图：体外、体内基因治疗过程示例基因治疗简介资料来源：公开资料，沙利文分析按药物类型基因治疗按药物类型的不同，可以分为基因药物、溶瘤病毒和基因修饰细胞。图：基因治疗药物类型概览通过改造对肿瘤细胞有杀伤力的溶瘤病毒获得。溶瘤病毒可特异性地识别肿瘤细胞、感染肿瘤细胞并激活机体免疫反应，对肿瘤细胞进行靶向杀伤。溶瘤病毒利用病毒或非病毒载体（质粒、细菌、脂质体等）携带治疗性基因靶向递送病灶细胞，通过替换、修正缺陷/致病基因或增补缺失基因等方式来治疗疾病。基因药物通过各种基因编辑技术对细胞进行工程改造，获得具有治疗功能的基因编辑细胞，如CAR-T、CAR-NK等，再输入患者体内进行治疗。基因修饰细胞基因治疗概念基因治疗（Gene Therapy）指通过修改或控制基因的表达，或改变活细胞的生物学特征来达到治疗疾病的目的，涉及遗传物质转录、翻译，或通过特异性地改变人体基因序列的产品，如基因药物、基因修饰细胞、溶瘤病毒等。6基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物简介基因药物的定义基因药物是指利用介导载体将正常或具有治疗性的外源基因转导至靶细胞中，置换或校正致病基因的一种方法。目的基因或与靶细胞染色体整合，或不整合位于染色体外，但均能在细胞中转录和翻译，改变细胞原有基因表达情况，起到治疗疾病的目的。资料来源：FDA，公开资料，沙利文分析基因药物的治疗优势相较于传统药物通过调节蛋白质功能来治疗疾病，且会受到靶点成药性限制，基因药物可通过导入缺失基因、修改突变序列、使致病基因沉默等形式进行调节，从基因层面来治疗疾病、不受靶点限制，药物开发模式更加灵活。理论上，由于基因药物可消除致病基因的影响，仅需使用一次即可治愈，加之其灵活的开发模式，应用前景广阔。图：基因药物的主要治疗机制靶向致病基因，通过导入缺失基因、修改突变序列或使致病基因失活等策略实现真正意义的对因治疗。图：基因药物的治疗优势基因药物通常只需要用药一次，即可实现调节致病基因的目的，不需要重复用药、终身用药。基因药物从基因层面进行开发，技术平台灵活，治疗领域覆盖肿瘤、遗传罕见病、慢性病、传染性疾病等。从基因层面进行药物研发，不拘泥于靶点成药性；“编程式”开发模式，缩短研发周期，提高研发效率。病因治疗“一次”治疗应用广泛不受靶点限制基因编辑基因增补+致病基因序列致病基因正常基因基因编辑工具替换新基因序列正常基因及载体蛋白表达增补片段缺失或无效缺失或无效基因的细胞7基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析基因药物的发展历程基因药物的发展历程1970s-1990s1962首次成功实现了哺乳动物细胞的基因改造：Wacaw和Elisabeth Szybalski发现高Ca2+浓度可使细胞进入感受态，并在此条件下成功将健康细胞的DNA转入HPRT缺陷的细胞，使得后者在HAT培养基中成功存活。198919912006&20072013基因工程快速发展：病毒转染、磷酸钙介导转化、显微注射、质粒转化等DNA转移技术相继诞生，为基因药物研发提供了技术基础。逆转录病毒首次成功编辑患者细胞：Rosenberg等成功使用逆转录病毒转染标记了晚期黑色素瘤患者癌组织中浸润的淋巴细胞，使其表达细菌的新霉素转移酶。该实验首次证明了逆转录病毒在体内进行基因改造的可行性。世界首例基因疗法临床试验成功：美国国立卫生院（NIH）主导全球首个人体基因疗法临床试验，2名先天性腺苷脱氨酶缺乏症的儿童接受了携带正常的腺苷脱氨酶（ADA）基因、由逆转录病毒转导的治疗，患儿症状获得缓解。iPSC新技术诞生：日本科学家Yamanaka成功利用四个转录因子Oct4、Sox2、Klf4和c-Myc将小鼠胚胎成纤维细胞诱导成了多能性干细胞（iPSC），开启了细胞疗法和再生医学的新纪元。该成果于2013年获得诺贝尔奖。CRISPR-Cas9系统成功编辑人细胞：Jennifer等首次报道了CRISPR-Cas9系统可在人细胞中实现基因编辑，开启了基因编辑的新时代。基因药物疗法新药迎来上市小高峰：共有Adstiladrin、Roctavian、Hemgenix和Upstaza四款全新的基因药物产品获批上市。2012全球首个AAV基因疗法获批：Glybera在欧盟获批罕见病脂蛋白酯酶缺乏症。20222023全球首款外用、可重复给药的基因疗法在美国获批上市：Krystal Biotech公司开发的基因疗法Vyjuvek通过外用I型HSV病毒为营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者皮肤提供正常VII型胶原蛋白基因拷贝。2016单碱基编辑技术（BE）诞生：美国哈佛大学David Liu实验室第一次发表了不需要DNA双链断裂也不需要同源模板即可进行单碱基转换的基因编辑技术BE技术。8基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物的应用领域基因药物的应用领域自首款基因药物问世至今的近20年里，全世界范围内获批上市的基因药物已有12款。基因工程和药物递送技术的快速发展加速基因药物研发，应用领域除遗传病外还覆盖到了恶性肿瘤、慢性病和传染病等领域。资料来源：公开资料，沙利文分析图：基因药物的应用领域概览恶性肿瘤传染性疾病慢性疾病遗传罕见病基因药物可以通过在肿瘤细胞中表达导入基因活性产物，如干扰素alfa-2白蛋白等天然抗癌蛋白，增强细胞对癌症的防御能力。基因药物产品案例介绍Adstiladrin治疗恶性肿瘤：由Ferring Pharmaceuticals开发的Adstiladrin于2022年在美国获批用于治疗卡介苗无响应的晚期高级非肌层浸润型膀胱癌（NMIBC），伴有原位癌（CIS），伴或不伴乳头状肿瘤。Adstiladrin的III期试验结果显示，51%患者在治疗3个月后获得CR，46%患者在12个月后仍保持无高级别复发。Zolgensma治疗罕见病：由诺华研发的Zolgensma于2019年被FDA批准治疗2岁以下脊髓性肌萎缩（SMA）患儿。通过携带正常SMN1基因的AAV9感染患儿脊髓运动神经元并将SMN1导入，补充神经元中SMN蛋白的表达。2023年3月诺华公布最新长期随访LT-001结果，其疗效长达7.5年；而在SMA症状出现之前100%患儿都达到先前所实现的运动里程碑。2022年该药销售额高达14亿美元。Collategene治疗慢性病：由AnGes研发的Collategene于2019年被日本厚生劳动省批准治疗闭塞性动脉硬化症和血栓闭塞性脉管炎，为日本首个批准上市的基因疗法。Collategene通过将编码肝脏生长因子（HGF）的环状DNA注射入病灶周围的组织中并插入体细胞基因组，进而表达促进血管新生的HGF蛋白，从而促进堵塞狭窄的血管生成旁路。EBT-101疗传染性疾病：由Excision BioTerapeutics和美国坦普尔大学联合开发的EBT-101基于碱基编辑技术，由AAV将CRISPR-Cas9和两种gRNA靶向HIV基因组，对宿主整合逆转录病毒的DNA进行两次切割，切除HIV基因组，减少病毒逃逸和繁殖，具有治愈HIV的潜力。EBT-101的类似物EBT-001在感染猴免疫缺陷病毒（SIV）的恒河猴上成功验证，目前EBT-101已启动I/II期临床试验。用携带正常基因的病毒载体感染患者特定的组织细胞，调控正常功能的蛋白质表达，从而治愈相关遗传病，如脊髓性肌肉萎缩、地中海贫血等。将具有治疗或保护作用的基因导入病毒载体，递送至病灶或适当位置，通过调控蛋白表达或诱导细胞再生等机制起到慢性病治疗作用，如阿尔兹海默症。通过CRISPR-Cas9对宿主基因组中整合病毒的DNA进行切割，以去除病毒基因组，实现减少潜在病毒的逃逸和繁殖的作用，如治疗艾滋病。9基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023第二章基因药物制备的相关技术基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物治疗流程及主要技术基因药物治疗主要流程基因药物的治疗流程主要包括目标基因制备、递送系统构建、细胞转染、目标基因表达及检测四个阶段。目的基因制备包括目标疾病基因层面机制研究、确认治疗基因、制备治疗基因等；递送系统构建涉及载体选择、目标基因与载体结合等；细胞转染指通过递送系统或物理方法将目标基因导入靶细胞；目标基因表达及检测指检测靶细胞中目标基因蛋白表达、治疗效果检测等。资料来源：公开资料，沙利文分析图：基因药物治疗的主要流程目标基因制备递送系统构建细胞转染表达及检测基因药物的主要技术基因药物运用病毒或非病毒载体将目的基因递送入患者体内，达到治疗疾病的目的。基因药物相关技术主要包括基因编辑技术（如CRISPR/Cas9）和递送系统技术（病毒载体、非病毒载体），基因编辑技术可编辑基因序列，起到替换、沉默或增补基因的作用；递送系统可携带治疗性基因或基因编辑工具并将其导入靶细胞。图：基因药物的主要技术疾病基因机制研究治疗性基因确定、制备载体研究与筛选载体装载治疗性基因研究递送系统扩增递送系统或使用物理方法将目标基因导入靶细胞目标基因的稳定性、安全性检测目标基因表达情况检测基因药物技术基因编辑修饰原有基因序列，使其获得正常功能CRISPR/Cas9TALENsZFNs病毒载体AV、AAV、RV等递送系统将目的基因或基因编辑工具递送至靶细胞非病毒载体脂质体、质粒、RNA等11BEPEPASTE基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023细胞自主性修复基因编辑技术（一）基因编辑技术基因编辑技术是以改变特定基因序列为目的，实现定点突变、插入或敲除的技术。20世纪末以来，人类持续对基因编辑技术进行探索，从最早的同源重组技术（HR），到人工介导的锌指核酸酶技术（ZFNs）、类转录激活因子效应核酸酶技术（TALENs）、规律成簇的间隔短回文重复相关蛋白技术（CRISPR/Cas9）、单碱基编辑（BE）技术、先导编辑（PE）技术，基因编辑技术快速发展，编辑效率、精准性大大提升，有效推动了基因药物领域的发展。资料来源：公开资料，沙利文分析图：ZFNs基因编辑技术ZF1 ZF2 ZF3FokIFokIZF1 ZF2 ZF35353FokIFok ITALEN15353TALEN2锌指核酸酶（ZFNs）基因编辑技术Zinc finger nucleases（ZFNs，锌指核酸酶）技术是第一代DNA核酸酶编辑技术，由天然DNA转录因子衍生而来，其功能实现基于特异性识别DNA的锌指蛋白（ZFP）和Fok I内切酶的核酸酶结构域组成。每个锌指蛋白可识别3个碱基序列，研究者可通过锌指蛋白的排列组合进行不同靶向指定编辑。通常使用的锌指蛋白筛选手段是噬菌体展示，以达到高通量筛选目的。从2001年开始，ZFNs开始被陆续用于不同物种的基因编辑。但由于技术研发成本较高、专利垄断严重，造成技术平台发展缓慢，直接导致应用和普及的滞后。特别是在第二、三代基因编辑技术被开发出来之后，锌指蛋白的研究和临床使用频率大为减少。TALENs基因编辑技术Transcription activator like effector nucleases（TALENs，类转录激活因子效应核酸酶）是与ZFNs结构类似但更加灵活和高效的第二代靶向编辑技术，核心蛋白由AvrBs3蛋白衍生而来。与ZFNs不同的是，该技术使用两个氨基酸组合来识别单个碱基序列，从而大大减少了ZFNs容易脱靶的问题。得益于其低脱靶率，TALENs技术常被细胞治疗平台用于体外细胞碱基的编辑，特别是在嵌合抗原受体T细胞治疗平台开发中。然而依旧高昂的研发费用限制了该技术的大规模应用。图：TALENs基因编辑技术CRISPR/Cas9基因编辑技术CRISPR/Cas技术基于原核生物抵御外来病毒及质粒DNA的一种适应性免疫系统开发的第三代基因编辑技术。通过人工设计的sgRNA（guide RNA）识别目的基因组序列，引导Cas蛋白酶有效切割DNA双链，最终达到对基因组DNA进行修饰的目的。其中Cas9蛋白和Cpf1蛋白是最常用的蛋白酶。作为当今最广泛使用的基因编辑技术，CRISPR/Cas平台较ZFNs和TALENs具有低价格、高灵活性、多靶向等优势，促使从科研到临床的快速转化。目前，CRISPR/Cas技术广泛应用于体外分子诊断、基因标记、单碱基编辑等领域。2023年11月，全球首款CRISPR基因编辑造血干细胞药物Casgevy在英国获批有条件上市许可，适应症为镰刀型细胞贫血病伴复发性血管闭塞危象、输血依赖型地中海贫血。基因组引导RNA或者目的DNA目的DNA图：CRISPR/Cas9基因编辑技术12基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因编辑技术（二）单碱基编辑（BE）技术Base editor（BE，单碱基）技术是基于CRISPR/Cas技术的一种新型基因编辑技术，分为胞嘧啶碱基编辑器（CBE）和腺嘌呤碱基编辑器（ABE）。以CBE为例，该系统由失活的dCas9（deactivatedCas9）或有单链切割活性的nCas9（nickase Cas9）和胞嘧啶脱氨酶构成，在sgRNA引导下靶向目标DNA并形成R-loop复合体；Cas9蛋白使DNA局部解链，胞嘧啶脱氨酶可结合未与sgRNA配对的ssDNA（移位单链RNA）并将其一定区域的胞嘧啶（C）脱氨变成尿嘧啶（U），继而通过DNA修复或者复制机制使尿嘧啶（U）被胸腺嘧啶（T）替换，最终实现完成C到T、G到A的单碱基精准编辑。单碱基编辑技术可在不引起DNA双链断裂的情况下修复单碱基突变。图：单碱基编辑（BE）技术先导编辑（PE）技术Prime editing（PE，先导编辑）技术以CRISPR/Cas9为基础，还使用一种工程化的引导RNA（pegRNA），用于模板化所需的编辑序列。其原理为PE-pegRNA复合物结合到与pegRNA间隔区互补的基因组靶点上并形成R-loop；PE切开ssDNA，释放的一个3的DNA末端与pegRNA延伸杂交，引发pegRNA模板区逆转录；引物延伸靶DNA链进行DNA聚合，然后生成3DNA flap，包含下游基因组序列的编辑和同源物；3 flap通过flap相互转换置换基因组DNA的相邻链；切除置换的5 flap后连接剩余的缺口，形成一个异源双链，其中一条基因组链包含编辑序列；DNA修复或复制将编辑序列复制到互补链，并使PE永久存在。PE技术除了可对单个碱基进行修改之外，还实现微小插入（small insertion）和微小缺失（small deletion）。图：先导编辑（PE）技术PASTE技术PASTE（Programmable Addition via Site-specific TargetingElements）以PE技术为基础，在丝氨酸整合酶作用下实现在细胞中插入大片段DNA序列。其原理为Cas9在gRNA引导下切割特定基因组位点，融合的逆转录酶将丝氨酸整合酶所需的附着位点序列整合进切割位点，借此可将丝氨酸整合酶所需的附着位点插入基因组中的任何位置，而且这种插入不引起DNA双链断裂，此时，整合酶就可以与附着位点结合，将大片段DNA序列插入。PASTE技术能够安全、有效地替换突变基因，可定点插入长达36,000个碱基的DNA长片段。图：PASTE技术3逆转录酶pegRNA逆转录pegRNA与靶点结合待插入序列UGCUsgRNAdCas9胞嘧啶脱氨酶ADNA复制GCTADNA复制资料来源：公开资料，沙利文分析535丝氨酸整合酶nCas9逆转录酶pegRNA丝氨酸整合酶附着序列13基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因编辑技术在体外细胞疗法中的应用基因编辑细胞疗法基因编辑细胞疗法是指采集患者或健康供体的T细胞、NK细胞、造血干细胞等靶细胞，用CRISPR等基因编辑技术对靶细胞进行工程化改造，再将改造后的工程细胞移植到患者体内，达到治疗疾病的目的。在这种治疗模式下，可以利用多种基因递送载体来对靶细胞进行操作，相较于体内基因疗法具有更高的导入效率；体外基因编辑的干细胞具有可培养和传代扩增的优势，可进一步富集所需的目标细胞，提高治疗效率；可以控制所递送的治疗分子的剂量，减少核酸酶的脱靶修饰。基因编辑CAR-T细胞目前，CAR-T免疫细胞疗法在血液瘤治疗上获得显著成绩，适应症不断扩展，并由末线向前线拓展。但由于实体瘤中没有作为靶点的表面蛋白，使得CAR-T疗法在实体瘤中的应用较缓。利用CRISPR-Cas9基因编辑技术对T细胞进行基因工程化改造，可以使T细胞识别患者肿瘤中特有的突变蛋白，实现对实体瘤的个性化、特异性治疗。同时，借助基因编辑技术，可以对TCR和2M两个基因座进行基因消除，消除异体CAR-T细胞可能带来的移植排异和GvHD风险，生产“通用型”CAR-T细胞。基因编辑造血干细胞造血干细胞治疗已在临床应用广泛，但异体来源造血干细胞存在组织相容性抗原特异供者稀缺等问题，阻碍了更多病人接受造血干细胞治疗。随着基因编辑技术发展，通过对患者或供体造血干细胞进行基因工程改造，修饰后的造血干细胞可在患者体内进一步分化为具有治疗作用的靶细胞，实现治疗疾病的目的。基因编辑造血干细胞赛道发展迅速，2023年11月，英国药品和健康产品管理局（MHRA）批准了全球首款、由CRISPR Therapeutics和Vertex Pharmaceuticals联合开发的CRISPR/Cas9基因编辑疗法Casgevy上市，用于治疗12岁及以上镰状细胞病（SCD）伴复发性血管闭塞危象（VOCs）患者、无法获得人类白细胞抗原（HLA）匹配造血干细胞移植治疗的输血依赖型-地中海贫血（TDT）患者。Casgevy的治疗机制为通过电穿孔技术，向健康供体的CD34+造血干细胞和祖细胞特异靶向导入BCL11A增强子的CRISPR/Cas9基因编辑系统，抑制BCL11A转录因子，重新激活-珠蛋白表达，发挥治疗作用。图：基因编辑细胞疗法的优势体外基因编辑的干细胞具有可培养、传代扩增优势，便于富集靶细胞在体外可以用多种递送载体进行基因编辑，导入效率更高减少脱靶修饰富集靶细胞导入效率高有效控制递送治疗分子的剂量，减少核酸酶的脱靶修饰资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析 图：基因编辑CAR-T细胞RU5RREcPPT PGKCAR19WPREU3U5R5 LTR3 LTRTT52CAR19U6H1CD52 sgRNATRAC sgRNACas9mRNAEPCAR-TCAR19TCRCD5214基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023产品名称研发企业首次获批时间获批国家/地区递送方式获批适应症LyfgeniaBluebird2023美国慢病毒镰刀型细胞贫血病体外基因修饰造血干细胞CasgevyVertex Pharmaceuticals&CRISPR Therapeutics2023英国、美国电转导入镰刀型细胞贫血病、输血依赖性-地中海贫血SkysonaBluebird2021欧盟*、美国慢病毒早期肾上腺脑白质营养不良LibmeldyOrchard Therapeutics2020欧盟、英国慢病毒异染性脑白质营养不良ZyntegloBluebird2019欧盟*、美国慢病毒输血依赖型-地中海贫血StrimvelisGSK2016欧盟、英国逆转录病毒腺苷脱氨酶缺乏的重症联合免疫缺陷症体外基因修饰免疫细胞源瑞达合源生物2023中国内地慢病毒B细胞急性淋巴细胞白血病福可苏驯鹿生物&信达生物2023中国内地慢病毒多发性骨髓瘤Carvykti传奇生物&强生2022美国、欧盟、英国、日本、韩国、瑞士等慢病毒多发性骨髓瘤AbecmaBluebird&BMS2021欧盟、美国、加拿大、英国、日本等慢病毒多发性骨髓瘤倍诺达药明巨诺2021中国内地慢病毒复发或难治性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤奕凯达*复星凯特2021中国内地逆转录病毒复发或难治性大B细胞淋巴瘤（二线及以上）BreyanziBMS/Celgene2021美国、日本、欧盟、瑞士、英国、加拿大慢病毒弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤Tecartus吉利德/Kite2020美国、欧盟、英国、加拿大、澳大利亚慢病毒套细胞淋巴瘤，急性淋巴细胞白血病Kymriah诺华制药2017美国、欧盟、英国、日本、澳大利亚、加拿大、韩国、瑞士、中国台湾、中国香港等慢病毒急性淋巴细胞白血病，弥漫性大B细胞淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤Yescarta吉利德/Kite2017美国、欧盟、英国、日本、加拿大、澳大利亚逆转录病毒弥漫性大B细胞淋巴瘤，非霍奇金淋巴瘤，滤泡性淋巴瘤Zalmoxis*MolMed2016欧盟逆转录病毒造血干细胞移植后患者免疫系统的辅助治疗15获批上市的体外细胞治疗产品概览资料来源：ASCGT，公开信息，沙利文分析获批上市的基因修饰细胞产品截至2023年12月8日，已有16款基因修饰细胞产品获批上市，包括10款基因修饰免疫细胞产品、6款基因修饰造血干细胞产品，治疗领域覆盖血液瘤、地中海贫血、脑白质营养不良等疾病。图：获批上市的基因修饰细胞产品*：已在标注地区退市，但后续在其它国家/地区上市*：奕凯达为复星凯特引进吉利德/Kite的Yescarta*：该产品已退市基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023体外基因修饰细胞产品案例地中海贫血症资料来源：文献检索，公开资料，沙利文分析地中海贫血简介地中海贫血症（Thalassemia）是一种罕见隐性遗传性疾病，因常发于地中海周围居民继而得名，全球约有2.8亿患者，其中约3,000万在我国，多发于我国南部沿海地区。地中海贫血症发病原因为血红蛋白基因亚型出现缺陷或缺失，造成血红蛋白无法携带氧气、人体出现不同程度的贫血，甚至造成更严重的并发症包括骨骼疾病、脾脏肿大、黄疸以及儿童成长迟缓。根据基因缺陷的不同地中海贫血症可分为两类，第一类患者缺失完整甲亚型血红蛋白，故而称作甲亚地中海贫血症。第二类患者缺失完整乙亚型血红蛋白，故而称作乙亚地中海贫血症。其中最常见的是输血依赖乙型地中海贫血症。地中海贫血的诊疗和未被满足的临床需求地中海贫血症的诊断方法包括血红细胞检测和家族病史的问询。地中海贫血症目前没有治愈方法，对于中度和重度患者，医生推荐的传统治疗方法包括长期的规律输血和铁螯合剂配合维持治疗以抑制红血球生成、抑制肠道铁吸收和纠正贫血。该类疗法的弊端体现在患者长期经济负担过重和输血过程中存在的感染风险。脾脏肿大的重症患者一般考虑切除手术，有条件的患者可寻求造血干细胞移植，但是异源配型率低一直是移植的难点。此外FDA在2019年批准了新基的Luspatercept针对输血依赖-地中海贫血症（transfusion dependent-thalassemia，TDT）患者的治疗，该疗法基于可调节促进血红细胞的成熟，但是具体机制尚不清晰，长期功效还待研究。TDT基因疗法：ZyntegloZynteglo由Bluebird开发，在体外利用慢病毒（LV）载体递送A-T87Q-血红蛋白基因至自体造血干细胞，基因工程化改造后的造血干细胞表达完整-血红蛋白功能提升，携氧率增加，达到治疗贫血的目的。长期随访试验LTF-303截至2021年3月已纳入51名患者，在末次随访数据显示所有患者均实现32.2个月输血不依赖，生活质量得到极大提升。Zynteglo于2019年获得EMA批准在欧洲上市，成为第一款针对TDT的基因药物（2021年撤市），2022年获美国FDA批准上市，适应症是输血依赖-地中海贫血症，单价为180万美金。图：Zynteglo体外基因治疗输血依赖型-地中海贫血症（TDT）123BB305LVV！患病率37/100,00016中国地中海贫血在研基因药物我国尚无获批上市的地中海贫血基因治疗药物产品，康霖生物、本导基因等企业已布局该领域，加速产品开发。康霖生物的KL003细胞注射液针对输血依赖型-地中海贫血，通过LV将-globin基因递送至自体造血干细胞后回输，在患者体内可分化出能表达正常功能的-globin红细胞，该产品目前IND已获CDE受理，目前测算生产成本大幅降低。本导基因采用LV载体将优化的HBB基因表达序列转导自体CD34+造血干细胞，用于治疗输血依赖型-地中海贫血，其IIT试验在两位0/0重症地贫患者身上验证安全有效，目前IND获CDE受理。基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物递送系统基因递送系统概念基因递送系统是指可装载目的基因序列或调节基因表达的工具（如CRISPR/Cas9基因编辑工具）送入靶细胞的系统。目前，用于体内基因编辑治疗的递送系统主要包括病毒载体递送、脂质纳米颗粒递送和病毒样颗粒递送。资料来源：文献检索，沙利文分析病毒在感染宿主细胞后会将自身的遗传物质导入宿主细胞中，这些基因序列会在宿主细胞中进行蛋白质表达。基于该原理，通过改造天然病毒将目标基因置入病毒基因序列中，便可利用病毒向靶细胞传递目标基因。常见的病毒载体包括逆转录病毒（Retrovirus）、慢病毒（Lentivirus）、腺病毒（Adenovirus）、腺相关病毒（Adeno-associated virus，AAVs）、单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus，HSV）等，其中AAVs因其较低的免疫原性和成熟的生产工艺，是近年来热门的病毒载体。病毒载体递送脂质纳米颗粒（LNP）通常由阳离子或可电离脂质、辅助脂质、聚乙二醇-脂质、胆固醇四种成分构成，主要用于递送核酸物质，包括siRNAs和治疗性mRNAs。LNP通过内吞作用进入细胞，在内体酸化后破坏内体膜分泌出包裹的核酸物质。由于LNP经注射进入人体后会在肝脏中积累，所以最常用于将核酸物质递送至肝脏，通过局部（内耳、视网膜）注射可实现LNP非肝脏递送。脂质纳米颗粒病毒样颗粒病毒样颗粒（VLP）是由携带分子货物的病毒蛋白构成的小型结构，但不包含病毒的遗传物质，也不会引起感染，较病毒更加安全。VLP可装载mRNA、功能蛋白和核糖核蛋白（RNPs）。在装载mRNA时，VLP的病毒衣壳蛋白通过特定分子机制识别mRNA并将其整合到病毒颗粒中；在装载功能蛋白或RNP时，需将目标蛋白与病毒结构蛋白融合，在衣壳自组装时便可将目标蛋白导向病毒颗粒。图：三种病毒载体递送方式AAVs慢病毒腺病毒包膜无有无大小25nm90nm100nm基因组5kb，ssDNA10kb，ssRNA8kb36kb，dsDNA使用挑战装载能力有限长期表达或脱靶对自然血清免疫仍有基因组整合风险基因组整合长期表达或脱靶体内编辑能力有限免疫原性长期表达或脱靶图：脂质纳米颗粒递送图：病毒样颗粒递送核酸分子蛋白质分子脂质双层胆固醇等膜脂/膜蛋白病毒结构蛋白组成的人造外壳可以装载DNA、mRNA、蛋白质17基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物研发核心要素资料来源：公开资料，沙利文分析递送系统安全性采用病毒载体将外源性基因序列递送至靶细胞，可能会引起严重的免疫反应，或因整合到宿主基因组而引发错误，导致肿瘤等疾病产生；脂质纳米颗粒易在肝脏积累，产生肝毒性；病毒样颗粒的外源蛋白也可能引起严重免疫反应。基因表达调控将外源性基因序列成功导入靶细胞并不意味着即可治疗疾病，还需要调控外源性基因序列的表达水平，过低的表达水平不能产生治疗效果，而过高的表达水平可能会增加脱靶效应。精准靶向病灶基因药物可通过静脉注射、局部注射等方式进入患者体内，但由于递送系统的特性，可能会出现肝脏、脾脏等非靶器官积累的情况，影响靶器官药物浓度。基因编辑安全性基因编辑过程中，可能出现因为脱靶而导致错误编辑的情况，如CRISPR/Cas9基因编辑时可能出现碱基不匹配但Cas9蛋白仍进行工作的情况，导致脱靶效应。规模化生产目前病毒载体是基因药物的首选技术，但其存在生产工艺复杂、批次间稳定性、工艺规模化放大生产等挑战；质粒DNA规模化生产存在工程菌稳定性、目的质粒丢失、质粒难以进入层析介质空隙等问题。1 12 23 34 45 5产品质量控制基因药物生产过程中涉及包括原辅料、病毒载体、质粒载体、细胞基质、基因药物等的制备质控、稳定性质控等环节。6 618基因药物行业现状与发展趋势蓝皮书|2023基因药物领域的技术进展例举资料来源：文献检索，沙利文分析韩国延世大学的Hyongbum Henry Kim等人于2023年3月在Nature Cell Biology上报道了一种同时兼具高保真性、高活性的SpCas9变体Sniper2L。Spcas9介导的基因组编辑存在脱靶效应、在靶标位点的编辑效率较低等问题，其应用受到限制。虽然已开发出一些高保真的变体，如eSpCas9、Cas9-HF1、HypaCas9等，但经大规模的靶标测试发现这些变体在减少脱靶的同时也导致了靶标位点编辑效率的降低。而Sniper2L是一种在不牺牲编辑活性而获得高保真性的Cas9突变体，为基于CRISPR-Cas9的疗法提供了更安全高效的“升级”。Sniper2L核酸酶麻省理工学院的张峰团队于2023年3月在Nature杂志上发表最新研究成果，其团队成功破译了发光杆菌毒力盒（Photorhabdus virulence cassette，PVC）系统特异性识别细胞的机制，将其改造为可靶向特定人和小鼠细胞的PVC，并成功将spCas9、锌指脱氨酶（ZFD）以及细胞毒素等不同的效应元件装载入PVC中，实现了在小鼠体内的靶向递送。PVC系统的诞生首次实现了特异性向细胞内直接递送蛋白质，直接绕过了递送蛋白质基因序列随后面临的诸多技术问题，为基因药物带来了全新策略。PVC递送系统英国Wellcome Sanger研究院和爱沙尼亚塔尔图大学的研究人员基于机器学习的算法开发出了一种名为MinsePIE的新工具，并于2023年2月将研究成果发表在Nature Biotechnology上。先导编辑（Prime editing）是目前最先进的基因编辑系统之一，可以实现在不断裂靶细胞的DNA双链的情况下，定点插入长片段DNA序列，但目前仍不清楚哪些因素决定了先导编辑系统的编辑效率。而MinsePIE可以评估先导编辑系统中插入序列的长度和组成、细胞系、目标位点以及先导编辑器的不同版本如何影响插入效率，或将成为助力基因编辑疗法研发的强大工具。MinsePIE评估先导编辑效率美国天主教大学的研究团队于2023年5月在Nature Communications杂志上报道了一种基于T4噬菌体开发的人工病毒载体（T4-AVV）并成功实现Cas9的包装和体外功能验证。现有AAV的极限运载能力为4.9kb，难以应对CRISPR、BE等基因编辑原件4-6kb的长度，而使用更大运载能力的LNP或将基因编辑原件分拆由多个AAV递送均会降低部分特异