2023年AI制药行业报告.pdf

-1-2-3-1-63,591.6.9%-2-一、一、AIAI 制药发展历程制药发展历程在过去的20年中，作为生命科学和信息技术的两大前沿，生物医药和人工智能这两个领域均取得了重大里程碑进展并呈现融合发展的趋势，由此推动了AI制药的兴起。随着BT（生物技术）和IT（信息技术）的不断深化，AI制药行业快速发展的势头仍将持续，为人类健康事业提供更强动力。来源：智药局二、二、AIAI 制药行业产业链条分析制药行业产业链条分析近十年来，越来越先进的信息技术得以用于生物层面，随之而来的是相关数据及工具的极大充盈，AI制药得以拓展更加多元的发展方向和更加广阔的应用空间。不仅仅局限于传统的小分子药物，AI在大分子药物、细胞和基因疗法领域的作用也不断获得印证，一大批相关Biotech随之涌现。与此同时，辉瑞、赛诺菲、拜耳、强生等跨国药企和包括药明康德、IQVIA在内的CXO企业也纷纷加入进来，投身AI技术赋能药物的研发之中。图 1-1 AI 制药大事件-3-图 1-2 AI 制药行业产业链来源：智药局上游上游AI制药产业链上游主要分两大类：提供AI技术和提供生物技术的企业。提供AI技术的企业中，辅助制药的人工智能硬件设备包括服务器和芯片等。软件包括各类机器学习、深度学习以及其他人工智能算法，还有数据收集和处理平台、开源软件包以及云计算平台等辅助类软件。例如，Amazon Web Services(AWS)、Google Cloud Platform(GCP)、华为云等云平台和工具为AI制药提供了强大的计算和分析能力。-4-图 1-3 上游软件服务商与AI制药公司的合作来源：智药局提供生物技术的企业包括提供CRO服务的企业和提供先进设备的企业。前者主要为提供制药流程中不同阶段辅助服务的传统CRO企业，后者则凭借冷冻电镜、自动化实验室等设备等高端设备提供技术支持。中游中游随着上游AI技术和生物技术的发展，AI制药企业的中游部分呈多元化发展趋势。按照商业模式的不同可以分为：AI+Biotech、AI+CRO、AI+软件/服务三类；同时IT头部企业以及AI与其他技术的结合应用也占据部分中游市场。AI+Biotech企业从药物本身的性质或治疗手段分类，又可以分为小分子药物、大分子药物以及细胞和基因疗法。公司的核心目标是在综合考虑收支的情况下尽可能地推进管线进展。AI+CRO企业和AI+软件/服务企业的区别在于不同的业务性质带来的商业模式、团队规模等方面的差异。更加定制化的CRO业务为公司在药物机制理解、团队人员配置、成本费用开支上提出了更高要求，与之相匹配的，其在药物研发价值链条上参与分成的比例更高；而软件/服务则通过打造平台或软件间接地为AI制药提供帮助，这类企业更加考验底层算法的普遍适用性，客单价不高但容易产生规模效应，相关成本也较低。同时，国内外头部互联网企业也通过对外投资、打造自有相关平台、提供算力及计算框架服务等手段，在AI制药领域积极布局。此外，AI与大模型、DEL、虚拟临床等技术的结合也成为传统制药公司融入AI技术的一种渠道。下游下游AI制药企业的下游分为传统药企、Biotech公司和CXO企业。传统药企既可以和中游企业合作管线来丰富药物种类，提高药物研发成功率，还可以利用已有的成熟销售渠道进行AI辅助研发药物的销售；Biotech公司是传统药企与AI制药企业合作的另一种模式，通过前期合作开发药物分子以及后期管线或药物授权获取收益；CXO企业同样可以从中游企业获取技术，以提高自身竞争力和市场占有率。选择适合的AI制药公司进行合作，成为药企、Biotech和CXO最常见的参与方式。头部AI制药公司在传统药厂的合作的渗透率不断提升，以Exscientia为例，就已披露了和罗氏、拜耳、赛诺菲在内的顶级制药公司的合作。除此之外，部分公司还会选择软件服务合作，即AI+SaaS模式。Iktos在授权机器学习模块的同时，也包含了联合技术开发协议的形式，合作的制药公司将资助其新算法开发。但目前，这种合作模型并非国内创企变现的核心关注点。-5-数据库数据库近年来，AI制药领域数据库的迅猛发展，离不开大数据、机器学习、结构生物学等多个领域技术的不断进步和相互融合。这些技术的发展为大规模化学和生物数据的收集、分析和挖掘提供了有力支持，进一步推动了AI在制药领域的应用和发展。AI制药数据库可包含：多组学系统数据库（如基因组学、转录组学、代谢组学等）、小分子化合物数据库、疾病生物学原理数据库、现存药物及靶点数据库、患者临床试验/动物模型数据库等。例如2022年DeepMind公开的蛋白质结构数据库，包含数2亿个已预测蛋白质结构。其他包括化学生物学数据库Chembl、转录组学数据库GEO、蛋白组学数据库PDB、靶点的综合数据库TTD、药物信息知识库DrugBank、临床数据数据库ClinicalTrials.gov等，这些数据被大量地用于基于AI技术的药物筛选、分子模拟和生物信息学分析，有助于加快新药发现和开发的过程。-6-7-一、一、AIAI 制药技术原理制药技术原理周期长、成本高、成功率低一直是新药研发领域的痛点。随着机器学习、深度学习等关键技术的快速发展，AI已应用至药物靶点发现、化合物筛选和成药性预测等多项药物研发环节，优势逐渐显现。当前驱动AI制药公司的技术分为两类：一类是以人工智能算法为核心技术，在硬件设备的支持下和各类生物数据库的基础上开发模型进行新药研发；另一类是以前沿生物技术为核心，人工智能作为提高效率的工具辅助新药分子的发现和设计。图 2-1 技术原理当前应用在制药中的人工智能算法包括机器学习、深度神经网络、深度强化学习等多种类别，在不同的领域中各有优劣。人工智能算法的支撑层包括数据和算力，数据的主要来源包括实验数据库、开源数据库（文本&结构）、物理模拟生成的数据库以及清理公开信息后构建的数据库；算力支持则依仗CPU、GPU等硬件设备。图 2-2 人工智能三要素-8-生物技术的进步为AI制药行业带来了许多新的机遇和挑战，也使得这一领域能够更加快速地发展和创新。图 2-3 生物技术-9-二、二、AIAI制药技术应用场景制药技术应用场景目前而言，AI技术在传统制药中可以应用的领域包括靶点的发现和识别、药物从头设计、ADMET预测、临床试验等在内的八大模块，基本涵盖了药物发现、开发和临床的全流程。图 2-4 AIDD应用场景-10-（一）靶点的发现和识别（一）靶点的发现和识别目前，进行靶点预测的人工智能底层算法主要包括机器学习（ML）、深度学习（DL）、大型语言模型、知识图谱等。从方法上来讲，人工智能目前主要通过基于多组学分析、基于蛋白质序列、基于蛋白质结构和网络和基于网络药理学这四个技术路径来赋能靶点发现。1.1.多组学分析和药物靶点预测多组学分析和药物靶点预测伴随着高通量测序技术的发展，海量的组学数据被积累起来。面对高度复杂、维度惊人的生物学数据，AI算法可以一定程度上跨越多组学数据中存在的“维数灾难”，通过多维度组学数据的整合和高通量功能筛选能够更加系统地发现与临床密切相关的靶点。人工智能（AI），特别是深度学习（DL），非常适合处理复杂和非结构化数据，并且具有在多模态数据中发现非线性和多维数据。如图2-5所示，为Insilico Medicine（英矽智能）用于靶点发现的PandaOmics平台。图 2-5 PandaOmics平台PandaOmics平台通过AI对患者基因组学和蛋白质组学等医学多组学数据的挖掘分析来实现，对正常组织和疾病组织比较，分析这两个组织的RNA或/和蛋白质差异表达，结合通路分析和强大的数据整合来发现靶点信息。实例来源：英矽智能2.2.基于序列的蛋白质可药靶性的发现基于序列的蛋白质可药靶性的发现具有相似序列的蛋白质在一定程度上具有相似的结构和功能。因此，靶点与成功靶点的序列相似性分析是研究潜在靶点的可药靶性的重要途径。同时，靶点的序列信息还衍生了许多额外的描述符，比如蛋白质数据的表征方法里介绍的CTD描述符，除了基本的氨基酸组成之外，还包括由氨基酸组成计算的各种物化性质，如疏水性、极性、极化性、电荷等等。针对这样的数据，人们开发了各种基于人工智能算法的方法来预测新的靶点，深度神经网络（DNN）和K最近邻算法（KNN）是常用的人工智能算法，DNN和KNN的算法原理见图2-6所示：-11-图 2-6 DNN和KNN的算法原理3.3.基于蛋白质网络的可药靶性发现基于蛋白质网络的可药靶性发现基于网络的可药靶性发现的原理是在知识图谱及其嵌入（GRE）模型上，评估和推断不同生物实体之间的相互作用，从而发现新的可药靶性蛋白。随着AlphaFold2 的问世，越来越多的蛋白质结构得到验证，现有成熟的数据库包括PDB、SCOPe、CATH、AlphaFold、TTD等。除此之外，还有与其他分子相互的作用的信息等多种数据库，如蛋白质组数据库、蛋白质相互作用数据库、药物基因组学数据库、基因本体论数据库、药物及其治疗靶点的信息、药品数据库、药物-靶点关系数据库、药物不良反应数据库等。基于知识图谱预测可药靶性识别的方法，可以整合多源异质的生物医药信息，并获取其中的内在关联，在蛋白质可药靶性的识别上占据十分重要的地位。如图2-7所示，为TriModel模型原理图，TriModel模型是一种基于知识图谱嵌入的药物-靶标预测方法。图 2-7 TriModel模型TriModel模型，通过使用如KEGG、UniProt和DrugBank等现有的生物知识库生成了与药物-靶标相关的生物实体知识图谱。然后，训练TriModel模型来学习药物-靶标的有效向量表示。实例来源：Sameh K Mohamed,Vt Novek,Aayah Nounu.“Discovering protein drug targets using knowledgegraph embeddings”Bioinformatics(2019)-12-4.4.基于网络药理学的靶标发现基于网络药理学的靶标发现网络药理学是一门结合生物信息学、网络科学和药物学等学科的新兴交叉学科。它基于大规模数据和计算机技术，探究药物分子与生物体内靶点、通路、基因等分子间的相互作用网络，以及这些相互作用对于药物的药效、毒性、代谢等影响。如图2-8所示，将药物、靶标等内容抽象成一个复杂的生物分子网络，可以通过它们之间的相互作用关系来认识疾病发生和发展的生物学机制。图 2-8 网络药理学中药物成分-靶标网络图实例来源：李楠，陈蕾，张琨基于网络药理学探讨人参调控铁死亡抗阿尔茨海默病的潜在作用机制 J.现代药物与临床,2022,37(2):244-251.未来网络药理学的研究将会涉及更多的多模态数据，如基因组学、转录组学、蛋白质组学、代谢组学等数据。面对多维度数据，人工智能技术在这方面的应用已经开始受到广泛关注，未来的网络药理学也将借助这些技术的发展，实现更加智能化和高效的分析和预测。（二）虚拟筛选（二）虚拟筛选AIDD初创企业大多数布局了先导化合物设计、优化和合成，利用人工智能算法学习和处理海量的知识和数据，建立高效的模型，实现快速筛选，找到符合要求的化合物。例如，以Schrdinger（薛定谔）、英矽智能、深势科技为代表的企业，均在此阶段有布局。虚拟筛选是计算药物发现的一种手段。虚拟筛选（VS）一般可分两种，即基于结构的VS（SBVS）和基于配体的VS（LBVS）。1.1.基于结构的虚拟筛选基于结构的虚拟筛选基于结构的虚拟筛选，也称为基于靶标的虚拟筛选，这类药物设计方法包括常规的分子对接方法和从头设计等其他方法。其中如何准确预测小分子与靶标间的结合亲和力是这类药物设计方法中的核心问题。打分函数是一种可靠的描述结合亲和力的方法，目前，融合人工智能的基于结构的ML模型(SBML)和DL模型(SBDL)评分函数显示出比传统方法普遍更优的预测精度和灵活性。如图2-9所示，为Schrdinger公司的Active Learning Glide板块。-13-图 2-9 PandaOmics平台Active Learning Docking板块通过将 Glide 对接和评分与机器学习模型的强大功能相结合，快速、准确且经济高效地筛选数十亿种可购买化合物。实例来源：Schrdinger2.2.基于配体的虚拟筛选基于配体的虚拟筛选传统的基于配体的虚拟筛选（LBVS）方法可以分为基于化合物相似性的模型和用于活性预测的定量结构-活性关系（QSAR）模型。其中，基于化合物相似性的模型又可以分为基于配体分子相似性匹配和基于药效团模型的药物设计方法。深度学习在人工智能领域取得了突破性的发展，推动分子相似性方法和药效团模型的发展，也极大地丰富和发展了QSAR模型，许多深度学习的框架被用在 QSAR建模上，包括卷积神经网络、图卷积神 经 网 络 和 长 短 期 记 忆 网 络。如 图 2-10 所 示，是 一 种 基 于 深 度 学 习 模 型 的 虚 拟 筛 选 系 统DeepScreening。=图 2-10 DeepScreening系统DeepScreening结合了分子指纹和深度神经网络方法，能够实现基于配体的快速筛选，获得潜在的活性化合物，加快药物发现。用户可以快速在平台上针对具体靶点构建模型，全新库的生成，以及针对特定库进行快速的高通量筛选。实例来源：-14-（三）药物从头设计（三）药物从头设计分子从头设计是计算药物发现的另一种手段，从分子表征程度的角度来考虑从头设计的方法可以分为三类，分别是基于原子的、基于片段的和基于反应的方法。对分子的不同描述方法，会引进不同的机器学习算法。采用简化分子线性输入规范（SMILES）的描述，可以通过采用长短期记忆网络（LSTM）来实现；当分子采用图形描述时，可以采用蒙特卡罗树搜索来生成新分子；还有自动编码器和生成对抗网络等算法都可以用在分子生成模型中。如图2-11所示，为英矽智能2020 年推出的用于从头设计和优化小分子的软件平台 Chemistry42。图 2-11 Chemistry42平台从头生成实验流程示意图Chemistry42 是一个主动学习系统，它依赖于 42 种经过预训练的生成算法来设计类药物分子结构。他们利用各种分子表示、基础算法和策略来彻底探索化学空间。实 例 来 源：Chemistry42:An AI-Driven Platform for Molecular Design and Optimization.Journal of ChemicalInformation and Modeling,63(3),695701.-15-（四）大分子药物从头设计（四）大分子药物从头设计人工智能在大分子药物发现中的应用正在迅速增加，AI大分子公司在2021年筹集了39亿美元。成熟的生物制药公司与人工智能驱动的生物技术公司合作，同时也通过内部和收购的方式投资于构建用于大分子药物发现的人工智能能力，例如基因泰克在2021年收购了Prescient Design。相较于从已知的蛋白质出发进行设计，基于人工智能和机器学习的从头设计有助于探索更大的蛋白序列和结构空间，避免天然多肽和蛋白的成药性问题，更直接快速地得到所需蛋白，因此吸引了药物研发人员不断进行理论和技术上的突破。1.1.蛋白质结构预测方法蛋白质结构预测方法预测蛋白质结构的最终目标是理解、利用并改进蛋白质的功能，从而更好地服务于诸如蛋白质设计、药物设计等其他任务。蛋白质结构预测方法包括同源建模、基于穿线法的蛋白质结构预测、基于片段组装的方法、从头折叠算法、基于氨基酸协同突变的接触预测、基于端到端的结构预测等。Deepmind团队于2020年发布的AlphaFold2是迄今为止准确度最高的蛋白质三维结构预测模型工具。如图2-12所示，为AlphaFold2中部分算法的原理。图 2-12 AlphaFold2原理示意图AlphaFold2是一个基于神经网络的全新设计的AlphaFold版本，其预测的蛋白质结构能达到原子水平的准确度。实 例 来 源：Jumper,J.et al.Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold.Nature 596,583 589(2021).2023年10月底，Google Deepmind联合Isomorphic Labs共同发布了新一代AlphaFold模型。新一代AlphaFold可以预测蛋白质数据库（PDB）中几乎任何分子的结构，通常具有原子精度，包括配体（小分子）、蛋白质、核酸（DNA 和 RNA）以及含有翻译后修饰（PTM）的生物分子。2.2.蛋白质与多肽类药物设计蛋白质与多肽类药物设计目前，已经有较多报道关于机器学习和深度学习进行蛋白质与多肽的药物设计。设计的多肽和蛋白质类包括抗癌肽、抗菌肽、药物结合肽等。国内外相关的公司也正在合作对相关领域进行研究。多肽和蛋白质的药物设计方法包括：利用多目标遗传算法；病毒肽生成工具；利用循环神经网络；利用卷积神经网络；利用生成式对抗网络；利用变分自编码器。如图2-13所示为Peptilogics公司的Nautilus 平台，可以生成特定（可调）大小范围和复杂性的有效肽。-16-图 2-13 Nautilus 平台Nautilus 的用途包括生成特定（可调）大小范围和复杂性的有效肽，通过专有算法和内部专门构建的超级计算访问不同的化学空间等等。实例来源：Peptilogics（五）（五）ADMETADMET性质预测性质预测ADMET性质预测是人工智能助力药物发现的关键领域之一。以机器学习、深度学习为代表的ADMET预测模型可以从ADMET数据中学习化学结构与药效学的关联，并能迁移至其他未知化学结构中进行高通量筛选，以降低候选化学实体的临床失败率，有效地促进了药物研发的进程。目前在这一领域，费米子科技、剂泰医药等多家国内AI制药企业走在前列，此外，包括拜耳在内的跨国药企亦有布局。如图2-14所示，为拜耳公司ADMET工具的应用案例。图 2-14 拜耳ADMET工具的应用示例拜耳的ADMET工具通过测量许多化合物的体外/体内数据，使用ML构建模型，结合深度学习算法，预测化合物的ADMET性质。实 例 来 源：Gller A H,Kuhnke L,Montanari F,et al.Bayer s in silico ADMET platform:A journey of machinelearning over the past two decadesJ.Drug Discovery Today,2020,25(9):1702-1709.-17-（六）药物晶型预测（六）药物晶型预测晶型预测是药物晶型研究的一种重要辅助手段，晶体结构预测（CSP）是基于计算的分子晶型预测中的一步。近年来，人工智能技术的进步为药物晶型预测提供了新的手段。晶泰科技的XtalCSP晶型预测平台支持对游离态、盐、共晶、水合物、溶剂合物等复杂体系进行完备的晶型研究。如图2-15所示，为晶泰科技XtalCSP晶型预测平台的底层逻辑。图 2-15 XtalCSP晶型预测流程XtalCSP 晶型预测可以有效评估现有晶型间相对稳定性，以及当前晶型研究的合理性；还可提供准确的晶体结构及固相性质数据，降低发补评审的概率。实例来源：晶泰科技（七）逆合成预测（七）逆合成预测逆合成预测对于药物研发至关重要，不仅能够降低药物的制造成本，而且能够有效解决药物分子生产途径单一的问题。逆合成分析包含“单步逆合成反应预测”和“多步逆合成预测”。单步逆合成预测可以分为基于模板和无模板的逆 合成预测。基于人工智 能和机器学习的反应模板包括使用Transformer 编 码 模 型 和 基 于 规 则 的 NLP 模 型；基 于 无 模 板 的 单 步 逆 合 成 预 测 可 以 利 用 包 括Transformer和GNN这类神经网络模型。而在多步逆合成预测中可以使用蒙特卡洛树搜索、束搜索等算法。如图2-16所示，为智化科技公司的ChemAIRS逆合成设计平台。图 2-16 ChemAIRS逆合成设计平台Chemical.AI 提供的功能包括：预测未报告分子的合成路线；为已报告分子寻找新路线；按成本、步骤、绿色评分等分类或过滤路线；一键生成多条合成路线；为已知的反应寻找更合适的条件等。实例来源：智化科技-18-（八）临床试验（八）临床试验药物研发是一个漫长、昂贵和高风险的过程，这些特质在临床试验阶段最为突出。在进入临床研究后，候选药物在I、II、III 期临床试验和药物批准过程的失败率仍高达90%。成功率低的同时，临床试验带来的巨大成本也成为药企难以承受之重。统计显示，临床试验环节在整个研发周期中费用占比约80%。AI技术在临床试验阶段的应用可以分为四个部分：预测临床试验结果、辅助临床试验设计、患者招募和临床试验数据处理。AI模型还可以通过分析毒性、副作用和其他相关参数来提高药物临床试验的成功率，从而降低临床试验的费用。目前看来，要实现AI显著提高临床试验效率、降低成本的目标还需要很长时间，但值得注意的是，已经有公司利用AI的力量在临床试验领域寻求突破。如图2-17所示，为ConcertAI公司针对真实世界数据推出的三款产品。图 2-17 ConcertAI公司三款主要产品ConcertAI通过与社区肿瘤学网络的合作和授权，建立了最广泛的临床网络，从而获得了电子医疗记录、NGS诊断结果和病人报告的结果。然后ConcertAI分析这些数据并为新的治疗方法提供证据。RWD360、Patient360、Genome360为该公司主要的三款产品，公司还提供针对特定临床研究需求的定制服务。实例来源：ConcertAI63,591.6.9%-19-20-一、海外上市企业发展现状一、海外上市企业发展现状海外AI制药行业的上市企业数量逐渐增加，其中包括一些市值达数十亿美元的知名企业。尽管近期市值出现波动，部分企业面临股价下滑的局面，但整体仍呈现出强劲的发展态势。随着制药行业的快速增长和市场需求的提升，AI制药公司不断进行技术更新和新药研发，积极开展与医药行业的合作，并探索各种商业模式，以实现长期可持续发展。当前AI制药公司商业模式主要有三种：以提供软件平台服务为主的SaaS供应商，典型代表公司是Schrdinger（薛定谔）市值22亿美元；AI赋能的Biotech公司，主要以开发内部管线为主，代表公司是Relay Therapeutics市值10.4亿美元；AI驱动的CRO公司，主要为药企、CRO等药物研发公司提供外包服务，代表公司是Exscientia市值6.9亿美元。（一）海外上市企业概述（一）海外上市企业概述2023年，海外已有二十余家AI制药的公司成功完成IPO，上市时间集中在2020年之后。以薛定谔公司为例，薛定谔于2020年凭借着AI制药的概念上市，上市后股价一路飙升，巅峰时期薛定谔股价达到117美元，市值一度超过80亿美金。从上市公司披露信息可知，大部分企业依靠提供软件服务、药物研发服务以及管线授权获取营收。2022年，上市公司中营收1亿美元以上的有2家，其中AbCellera去年实现营业收入4.85亿美元，Schrdinger营收1.81亿美元。表 3-1 全球已上市的AI制药企业-21-来源：智药局整理，市值统计时间为2023年11月-22-（二）海外头部上市企业介绍（二）海外头部上市企业介绍1 1.SchrSchr dingerdinger薛定谔由Richard Friesner和Bill Goddard于1990年创立，已有30多年历史。薛定谔公司搭建的AI技术平台基于物理的计算，集成了用于预测建模、数据分析和协作的差异化解决方案，以实现对化学空间的快速探索。图 3-1 薛定谔药物发现平台薛定谔药物发现平台可包括Glide、Prime、Liaison、SiteMap、CombiGlide、Phase等模块，可以实现高通量虚拟筛选、精准对接、药效团和3D-QSAR的解决方案、全新药物设计（de novodesign）、生物分子结构模拟、ADMET性质预测等功能。目前薛定谔公司在研的药物管线（包括合作管线）共38条。自研管线中MALT1抑制剂SGR-1505于2022年6月通过IND申请，CDC7 抑制剂SGR-2921也进入临床1期。在过往合作中，薛定谔已经帮助产生了两款获批上市的药物和多个已进入临床试验的项目。2 2.RecursionRecursion PharmaceuticalsPharmaceuticalsRecursion Pharmaceuticals创立于2013年，总部位于美国犹他州盐湖城，致力于通过整合生物学、化学、计算机科学与人工智能等领域的新技术来发现包括癌症、免疫学和传染病等各种适应症的潜在药物。图 3-2 Recursion OSRecursion公司的递归操作系统创建了一个闭环系统，将专有的内部数据生成和先进的计算工具相结合，以产生新的见解，以启动或加速治疗计划。通过不断的迭代，在Recursion OS系统内创造一个良性循环的学习，并在发现和临床前开发的每个阶段推进计划。-23-公司管线为其利用Recursion OS通过蛮力搜索方法和推理搜索方法开发的多条管线。其中10条为重点开发。目前有4个重点开发管线处于1期临床阶段，其他所有管线均处于临床前或探索阶段。3 3.AbCelleraAbCelleraAbCellera成立于2012年，是一家参与合作、发现和开发下一代治疗性抗体的公司。公司拥有独特的AI驱动抗体发现平台，利用高通量微流体平台，可以微量化方式筛选来自多个物种（包括直接由病人本身来源）的高达数百万个免疫细胞的抗体。结合公司独有的抗体可视化和探索软件Celium，可以快速地深度搜索和分析自然免疫系统，提供高质量的抗体候选药物。图 3-3 AbCellera公司的技术栈工作流程公司目前无在研管线。2020年3月份，公司与礼来达成战略合作，利用专有的AI驱动抗体发现平台通过分析天然免疫系统数据库来快速寻找筛选适合抗体，联合开发的候选抗体疗法LY-CoV555是首批进入临床试验的新冠病毒中和抗体疗法之一，于2020年8月开始在美国疗养院测试，并且该抗体在不到一年时间就获得FDA的紧急使用授权（EUA）。-24-4 4.RelayRelay TherapeuticsTherapeuticsRelay是一家以分子动力学模拟见长的AI药物发现公司，成立于2016年。旨在将蛋白质结构和运动的深刻理解应用于药物发现。该公司将基因组数据、计算科学以及实验科学深度融合，致力于改变药物发现的过程。图 3-4 DynamoTM药物发现平台DynamoTM药物发现平台是Relay 主要的药物发现平台，该平台集成了一系列广泛且定制的前沿实验和计算方法，与公司的专家团队经验相结合，将蛋白质运动作为药物发现和设计的核心，并不断整合新的实验和计算技术以赋予平台更多可能性。Relay目前的管线，包括FGFR2、PI3K、SHP2等，基本上是抗肿瘤小分子靶向药。进展最快的FGFR2及SHP2抑制剂，处于1期临床。5 5.ExscientiaExscientiaExscientia于2012年在英国成立，是最早一批成立的药物研发AI技术服务公司。公司搭建的AI平台以病患的组织数据为基础，综合实验数据来提高靶标选择、实验室及临床试验的成功率。图 3-5 Centaur Chemist分子设计平台Centaur Chemist是Exscientia开发出来用于执行分子设计功能的平台，可以针对新靶点设计和生成具有所需特性的小分子化合物，并根据药效、选择性、ADME等条件对化合物进行生成和预测。目前，Exscientia已经与拜耳、赛诺菲、住友制药、百时美施贵宝等多个跨国制药公司建立了合作项目，并且将2款肿瘤药物推进到了临床1期试验阶段。-25-6 6.RoivantRoivant sciencessciencesRoivant sciences成立于2014年，是一家为生物制药公司提供服务的大型控股集团。通过成立专注不同疾病领域药物的研发的子公司，建立一个“Vant帝国”，以实现加速药物的研发进程、提升新药的研发效率的目标。仅AI辅助药物研发这一领域，Roivant就布局了4家公司，包括AI制药新锐Silicon Therapeutics、AI+CRO公司VantAI、蛋白降解公司Oncopia Therapeutics等均被Roivant 收入囊中。图 3-6 Roivant Sciences公司的研究路径目前，Roivant共有14条管线，均进入临床阶段，包括涵盖免疫学、肿瘤学、血液学等众多治疗领域的创新候选产品。其中治疗特应性皮炎、溃疡性结肠炎、重症肌无力、皮肌炎的4条管线进入3期临床。7 7.C4XC4X DiscoveryDiscoveryC4X Discovery（C4XD）于2008年成立，公司通过加强基于DNA的靶点识别和候选分子设计能力，在药物发现方面具有很高的差异性价值，在包括炎症、肿瘤、神经变性和成瘾性疾病在内的多个疾病领域产生了小分子候选药物。2022年10月，C4X Discovery与成都先导公司达成合作，充分结合Conformetrix技术和DEL技术的优势，发现针对炎症性疾病靶点的高潜力苗头分子。图 3-7 C4X Discovery 4D 结构药物设计平台ConformetrixConformetrix是一个使用实验数据实现合理、加速的 4D 结构药物设计平台。使用Conformetrix，可以在 1-3 周内求解典型的药物分子动态 2D 结构，与药物化学设计-制造-测试周期很好地集成在一起。Conformetrix的内部数据库包含数百个动态 3D 结构，其中的几个示例如下图所示，它可以分析大部分类别和种类的药物分子和天然配体（例如辅因子、肽）。-26-图 3-8 C4X Discovery Taxonomy3 分析平台Taxonomy3 可以用于分析复杂的遗传数据集，以识别和表征新的候选药物。除了靶点识别之外，还可用于临床试验中的患者分层的潜力。目前，C4X Discovery公司在研的管线共4条，未有进入临床阶段的管线。8 8.StructureStructure TherapeuticsTherapeutics（硕迪生物）（硕迪生物）Structure Therapeutics(前身为ShouTi,Inc.)是一家临床阶段的全球生物制药公司，公司于2019年2月在开曼群岛注册成立，在美国和中国设有运营子公司，并于2023年2月在美国纳斯达克上市。硕迪生物创始人之一为薛定谔创始人，其专注于G蛋白偶联受体（GPCR）靶向疗法开发，利用基于结构的药物开发路线，结合计算技术和专业知识设计小分子药物。图 3-9 Structure药物开发平台目前，公司在研管线共有4条，已有2款进入临床开发阶段。2023年9月，硕迪生物公布了其GLP-1R激动剂GSBR-1290的1b期多递增剂量（MAD）研究结果，整体表现良好。-27-9 9.SyntekabioSyntekabioSyntekabio成立于2009年，是AI 驱动的基因组解决方案的生物科技公司。围绕人工智能药物发现技术、超级计算机和基因组三个方面，Syntekabio 相继推出多款技术平台。基于小分子化合物、蛋白质和基因组数据、依托超级计算机提供的庞大算力并应用深度学习算法，Syntekabio提供精准医疗、加速前期药物研发和后期临床试验等多项服务。Syntekabio的人工智能药物发现平台包括3部分，DeepMatcher、NEO-ARS和GBL-ARS，该平台能够完成先导化合物的发现和优化、新抗原预测的功能以及遗传生物标志物标记的自动报告的功能。图 3-10 DeepMatcherDeepMatcher 利用包含约 10 亿个小分子化合物和约 1700 个靶点蛋白质结构的数据库，通过深度学习算法，提供包括苗头化合物筛选、验证到先导化合物优化阶段的新药辅助研发服务。图 3-11 NEO-ARS抗原免疫过程NEO-ARS基于癌症患者的肿瘤和血液基因组数据，高精度地预测新抗原。与传统的基于二维氨基酸序列信息预测的算法不同，NEO-ARS 通过预测三维蛋白质结构的免疫原性来提高准确性。公司目前有5条在研管线，包括涵盖肿瘤、感染等适应症的潜在药物。-28-二、海外非上市企业发展现状二、海外非上市企业发展现状海外AI制药非上市企业正在蓬勃发展，积极投入人工智能技术用于药物研发、临床试验和医疗数据分析等领域。这些企业致力于整合先进技术，加速药物研发，并寻求与行业合作伙伴的合作机会。尽管还未上市，但这些企业在新药研发和技术创新方面展现出强大的潜力。与第一批AI制药公司相比，近年来受到资本青睐的初创公司呈现出鲜明的特征：他们大多采用深度学习而非机器学习作为技术核心；所赋能的领域也不再局限于小分子，而是拓展大分子、细胞、基因等新兴疗法；治疗领域也更加广泛，除了肿瘤外，还包括自免、代谢、中枢神经疾病等领域。（一）海外非上市企业概述（一）海外非上市企业概述虽然全球范围内的生物医药投资仍处于冰期，但2023年国外AI制药领域融资依旧势头迅猛，多家公司收获种子轮资金，如Generate:Biomedicines、Inceptive、Iambic和Genesis等，在过去几个月中总共筹集了6.73亿美元。融资大单归属于Generate:Biomedicines，完成C轮2.73亿美元融资，这也是今年以来AI制药领域最大一笔融资。表 3-2 海外部分非上市AI制药企业来源：智药局整理-29-（二）（二）部分部分海外非上市企业简介海外非上市企业简介1 1.GenerateGenerate:BiomedicinesBiomedicinesGenerate:Biomedicines成立于2018年，是一家临床阶段生物治疗公司。2023年9月，公司宣布已筹集2.73亿美元的C轮融资，本轮投资者包括安进、英伟达的风险投资部分等众多新投资者。Generate开创了一个ML驱动的生物医学平台Generative Biology，该平台可以快速生成抗体、肽、酶、细胞和基因疗法。目前，Generate:Biomedicines有13条管线和部分未披露管线，其中有一个候选药物GB-0669进入临床阶段，这是一种针对 COVID-19 病毒刺突蛋白“高度保守”区域的单克隆抗体。2.2.GenesisGenesis TherapeuticsTherapeuticsGenesis Therapeutics成立于2019年，是一家源自斯坦福大学的AI制药公司。2023年8月，公司完成2亿美元的超额认购B轮融资，这笔资金将被用于进一步开发其生成和预测人工智能技术，扩大其产品线，并将其首款计算机生成药物投入临床研究。公司未披露核心管线何时进入临床。公司的深度学习平台GEMS，集成了用于属性预测的深度学习模型和分子模拟以及用于分子生成的语言模型。GEMS可以筛选出具有良好成药性的化合物，面对新的蛋白质靶标，无需目标结合亲和力数据，仅根据 3D 结构做出准确的预测。除此之外，GEMS还有分子模拟以及分子生成平台。3.3.InceptiveInceptiveInceptive成立于2021年，是一家将人工智能用于mRNA疫苗开发的初创公司。2023年9月7日，Inceptive宣布完成1亿美元A轮融资，用于增强人工智能平台和分子设计能力，本轮投资者几乎都是互联网基金。目前，Inceptive建立了一个人工智能软件平台，可以设计由 mRNA 制成的完全独特的分子，并建立实验室，用于高效合成制造能够表达疫苗或药物的mRNA分子，构建 RNA 分子设计、合成、测试的自动化闭环工作流程。公司未披露管线情况。4.4.AtomwiseAtomwiseAtomwise成立于2012年，是一家利用AI和自动化技术进行新药开发的公司。其最新一轮融资为2020年8月获得1.23亿美元的B轮融资。Atomwise的核心技术名为AtomNet，是一种基于深度