2023年中国EPC细胞药物行业概览.pdf

120232023年年中国中国EPCEPC细胞药物行业概览细胞药物行业概览2023 China EPC Cell Drugs Industry 2023 China EPC Cell Drugs Industry OverviewOverview2023年11月行业报告资源群行业报告资源群微信扫码 长期有效微信扫码 长期有效微信扫码 行研无忧微信扫码 行研无忧免责申明：本内容非原报告内容;报告来源互联网公开数据；如侵权请联系客服微信，第一时间清理；报告仅限社群个人学习，如需它用请联系版权方；如有其他疑问请联系微信。1.进群福利：进群即领万份行业研究、管理方案及其他学习资源，直接打包下载2.每日分享：6+份行研精选、3个行业主题3.报告查找：群里直接咨询，免费协助查找4.严禁广告：仅限行业报告交流，禁止一切无关信息知识星球 行业与管理资源知识星球 行业与管理资源专业知识社群：每月分享8000+份行业研究报告、商业计划、市场研究、企业运营及咨询管理方案等，涵盖科技、金融、教育、互联网、房地产、生物制药、医疗健康等；已成为投资、产业研究、企业运营、价值传播等工作助手。2研究目的研究目的&摘要摘要2023 LeadLeo研究目的研究目的本报告为2023年中国EPC细胞药物行业概览，将梳理当前EPC细胞药物行业的应用情况、临床进展、产业链、发展环境、发展挑战与机遇、竞争格局和标杆企业。研究区域范围：中国地区研究周期：2023年研究对象：EPC细胞药物行业此研究将会回答的关键问题：中国心脑血管疾病现状及治疗方式探讨 中国EPC细胞药物行业市场现状 中国EPC细胞药物行业的产业链构成 中国EPC细胞药物行业的发展环境及挑战 中国EPC细胞药物行业的标杆企业 随着中国心脏病、脑血管病等疾病患病率和死亡率的升高，整体市场空间不断增加，尤其对于AIS等病症患者而言，当前临床上缺乏能同时兼顾血管和神经修复保护的药物，社会面对具有更优疗效药物的需求日益攀升；目前已进入临床研究阶段的针对AIS的细胞疗法有MSC、NSC和EPC三类，由于其作用机制不同，这三类疗法在治疗窗口等方面存在差异和优劣势；根据作用机理和现有的临床前研究，EPC较MSC具有更优的疗效；相比治疗AIS的传统静脉溶栓、机械取栓和药物疗法，EPC药物给药时间窗更长，可通过促进血管和神经的新生修复有效降低致残致死率及复发率，随着ALF201临床试验的顺利开展，未来EPC药物的优势将进一步显现 EPC是血管内皮细胞的前体细胞，源于外周血、脐血或是骨髓组织，当前EPC的制备方法主要有外周血或骨髓提取分离和iPSC定向诱导分化，其中iPSC来源的EPC批次间特性稳定，药物质量更可控，可实现规模化生产；在特性和临床应用方面，EPC可促进血管和神经的新生和损伤修复，临床应用前景广阔，目前的临床研究主要集中于血管再生和心脑血管疾病的治疗，尤其在缺血性疾病的研究治疗领域拥有巨大的潜力 目前中国在EPC细胞药物的临床研究主要集中在缺血性疾病尤其是AIS领域，但暂无已上市相关药物，海外目前也暂无针对同类适应症的临床在研EPC药物，仅有呈诺医学的ALF201注射液（iEPCs）获批临床进入I期阶段，为全球首个iPSC来源的异体EPC细胞药物，呈诺医学以iPSC技术赋能使其在国际上具有更强大的商业前景、出海潜力和先发优势摘要摘要32023 LeadLeo名词解释名词解释-05中国心脑血管疾病现状及治疗方式探讨中国心脑血管疾病现状及治疗方式探讨-06 心脑血管疾病的现状及痛点-07 AIS的处置及时间窗-08 AIS的细胞疗法-09 EPC药物治疗AIS的能力-10 EPC细胞药物疗法与传统AIS治疗方式对比-11中国中国EPCEPC细胞药物行业综述细胞药物行业综述-12 EPC的定义与来源-13 iPSC来源的EPC的优势-14 EPC的特性及临床应用-15 在缺血性疾病中，EPC的血管/神经再生能力探讨-16中国中国EPCEPC细胞药物行业市场现状细胞药物行业市场现状-18 EPC细胞药物市场概况-19 中国在EPC细胞药物领域的研究与应用历程-20 中国首个获批临床试验的EPC药物介绍-21 中国EPC细胞药物行业竞争壁垒分析-22中国中国EPCEPC细胞药物行业产业链分析细胞药物行业产业链分析-23 产业链图谱-24 上游分析-25目录目录CONTENTSCONTENTS42023 LeadLeo 中游分析-26 下游分析-28中国中国EPCEPC细胞药物行业政策法规环境与挑战细胞药物行业政策法规环境与挑战-29 法律法规及行业政策-30 行业发展面临的挑战-32中国中国EPCEPC细胞药物行业标杆企业案例分析细胞药物行业标杆企业案例分析呈诺医学呈诺医学-33 公司概况-34 公司围绕iPSC细胞药物的在研管线及关键进展-35 专利情况-36 公司未来发展前景分析-37方法论与法律声明方法论与法律声明-38目录目录CONTENTSCONTENTS52023 LeadLeoAISAIS：Acute Ischemic Stroke，急性缺血性脑卒中BDNFBDNF：Brain-derived Neurotrophic Factor，脑源性神经营养因子，一种具有神经营养作用的蛋白质CDMOCDMO：合同研发生产组织(Contract Development and ManufacturingOrganization)CMCCMC：Chemical Manufacturingand Control，包括生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究等，即药学研究部分eNOSeNOS:一种磷酸化蛋白质，为内皮型NO合酶EPCsEPCs：Endothelial Progenitor Cells，血管内皮细胞的前体细胞，亦称为成血管细胞，在生理或病理因素刺激下,可从骨髓动员到外周血参与损伤血管的修复GMPGMP：Good Manufacturing Practice，药品生产质量管理规范，即国家食药监局制定的对国内药品行业的药品生产相关标准及条例，要求药品生产企业应具备良好的生产设备、合理的生产过程、完善的质量管理、严格的检测系统等IPAHIPAH：Idiopathic Pulmonary Arterial Hypertension，特发性肺动脉高压MSCMSC：Mesenchymal Stem Cell，间充质干细胞mTORCmTORC1 1：一种对营养物和生长因子敏感的激酶，是自噬的主要阻遏器，在营养物质充分时能够被激活，进而促进一系列合成代谢相关途径的活化，使细胞开始合成蛋白质、脂质和核苷酸等，并可抑制自噬作用，促进营养物质的储存NGFNGF：Nerve Growth Factor，神经生长因子NIHSSNIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表，用来评判病人患脑梗死以后的神经缺损程度NSCNSC：Neural Stem Cell，神经干细胞是指存在于神经系统中，具有分化为神经神经元、星形胶质细胞和少突胶质细胞的潜能，从而能够产生大量脑细胞组织，并能进行自我更新，并足以提供大量脑组织细胞的细胞群PDGFPDGF：Platelet-derived Growth Factor，血小板源性生长因子是一种可刺激结缔组织增生的常见肽类调节因子，由骨髓巨噬细胞合成，贮存于血小板Q颗粒中RPERPE：Retinal PigmentEpithelium，视网膜色素上皮细胞名词解释名词解释TERMSTERMS6Chapter 1 Chapter 1 中国心脑血管疾病现状及治中国心脑血管疾病现状及治疗方式探讨疗方式探讨心脑血管疾病的现状及痛点心脑血管疾病的现状及痛点AISAIS的处置及时间窗的处置及时间窗AISAIS的细胞疗法的细胞疗法EPCEPC药物治疗药物治疗AISAIS的能力的能力EPCEPC细胞药物疗法与传统细胞药物疗法与传统AISAIS治疗方式对比治疗方式对比7中国脑血管病和心脏病粗死亡率，中国脑血管病和心脏病粗死亡率，20172017-20212021年年心脑血管疾病的现状及痛点来源：中国脑卒中防治报告2020、中国脑卒中大会2021、全球疾病负担研究、国家卫健委、公开资料整理、头豹研究院 随着中国心脏病、脑血管病等疾病患病率和死亡率的升高，整体市场空间不断增加，尤其对于随着中国心脏病、脑血管病等疾病患病率和死亡率的升高，整体市场空间不断增加，尤其对于AISAIS等病症患者等病症患者而言，当前临床上缺乏能同时兼顾血管和神经修复保护的药物，社会面对具有更优疗效药物的需求日益攀升而言，当前临床上缺乏能同时兼顾血管和神经修复保护的药物，社会面对具有更优疗效药物的需求日益攀升近年中国主要疾病死亡率及死因构成情况近年中国主要疾病死亡率及死因构成情况中国脑卒中疾病现状中国脑卒中疾病现状126.58128.88129.41135.18140.02141.61146.34148.51155.86165.3720172018201920202021脑血管病心脏病20212021年中国主要疾病死因构成年中国主要疾病死因构成单位：单位：%单位：单位：1/101/10万万 就当前EPC细胞药物研发进展的来看，临床研究的适应症以缺血性疾病为主，主要涉及急性缺血性脑卒中、严重下肢缺血、动脉粥样硬化、肺动脉高压、冠心病等多病种，其中，中国EPC细胞药物的临床研究在急性缺血性脑卒中和远端下肢缺血领域已取得突破性进展2021年中国城市部分疾病粗死亡率及主要疾病死因构成数据显示，心脑血管病已成为中国居民死亡率第一位的疾病，且粗死亡率呈现逐年上升的态势；近年来中国城市脑血管病占死因构成的21.71%，心脏病的占比达25.64%，由于庞大的人口基数及疾病年轻化趋势日益明显，中国缺血性疾病领域的潜在市场空间不断增长，2020年中国卒中患病人群估算为1,788万人，由于缺血性脑卒中具有高发病率、高致死致残率、高复发率的特点，患者对于延长治疗时间窗、提高相关疾病治疗效率的需求日益增加，是国内细胞治疗市场除肿瘤外的主要竞争赛道在中国乃至世界范围内，心脏病和脑血管病均属于高发疾病，庞大的患者基数决定了EPC细胞药物具有庞大的潜在总可及市场，且随着心脏病和脑血管疾病患病率和死亡率的升高，整体市场需求将持续升高；根据目前的临床研究成果，EPC细胞药物可同时作用于血管和神经，帮助受损血管、神经及髓鞘的修复，促进血管和神经的再生、较低大脑炎症，在心脑血管病治疗领域具有显著优势，为更多心脏病和脑血管疾病患者提供更优的治疗方式，尤其对于AIS等急性期发作大概率致残致死的病症患者而言，当前临床上缺乏能同时兼顾血管和神经修复保护的药物，未来EPC药物获批上市进入规模化商业生产后或将成为理想的首选药物脑卒中是由于脑部血管突然破裂或因血管阻塞导致血液不能流入大脑而引起脑组织损伤的一组急性脑血管疾病急性脑血管疾病，是中国成年人残疾的主要原因之一是中国成年人残疾的主要原因之一，具有具有高发病率高发病率、高死亡率高死亡率、高致残率高致残率、高复发率的特点高复发率的特点定义定义特点特点发病数：发病数：20192019年中国脑卒中患者达年中国脑卒中患者达1 1,242242万万，20202020年中国卒中患病年中国卒中患病人群估算为人群估算为1 1,788788万人万人；缺血性脑卒中的发病率占脑卒中的缺血性脑卒中的发病率占脑卒中的7777.8 8%疾病风险：疾病风险：，在每年新发患者中在每年新发患者中，7070%-8080%留有后遗症留有后遗症，重度致残重度致残率占率占4040%以上以上，一年后致死一年后致死/致残率为致残率为3333.4 4%-3333.8 8%,1 1年复发率年复发率8 8.2 2%，5 5年复发率年复发率4141%患者特点：患者特点：年轻化趋势明显年轻化趋势明显，2019年中国脑卒中发病年龄中位数为60岁，比欧美等发达国家年轻10余岁，对中国经济社会发展影响巨大治疗难点：治疗难点：目前静脉溶栓是血管再通的首选方法，治疗时间窗有限治疗时间窗有限，其他疗法还伴随出血伴随出血、神经功能受损等风险神经功能受损等风险，中国在发病中国在发病3 3小时内能小时内能达到急诊的达到急诊的AISAIS患者只有患者只有2121.5 5%，仅有仅有2 2.4 4%的患者进行了溶栓治疗的患者进行了溶栓治疗24.61%24.61%3.74%3.74%21.71%21.71%25.64%25.64%2.39%2.39%0.21%0.21%1.05%1.05%21.70%21.70%恶性肿瘤内分泌,营养和代谢疾病脑血管病心脏病消化系统疾病血液,造血器官及免疫疾病泌尿生殖系统疾病其他疾病8适应症适应症AIS的处置及时间窗AISAIS的处置方法及时间窗的处置方法及时间窗来源：中国脑卒中防治指导规范（2021年版）、公开资料整理、头豹研究院 AISAIS的治疗路径主要包括改善脑血液循环、他汀及神经保护等，多存在时间窗较短、出血风险、神经功能受损的治疗路径主要包括改善脑血液循环、他汀及神经保护等，多存在时间窗较短、出血风险、神经功能受损等治疗限制和风险，等治疗限制和风险，AISAIS治疗领域急需可延长治疗时间窗、疗效更优、患者可及性更高的创新药物治疗领域急需可延长治疗时间窗、疗效更优、患者可及性更高的创新药物急性缺血性脑卒中（Acute Ischemic Stroke，AIS），又称脑梗死，是由于脑动脉的闭塞导致的脑组织的梗死，伴随着神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞的损伤目前对于目前对于AISAIS的治疗路径主要包括改善脑血液循的治疗路径主要包括改善脑血液循环环（静脉溶栓静脉溶栓、血管内治疗血管内治疗、抗血小板抗血小板、抗凝抗凝、降纤降纤、扩容等方法扩容等方法）、他汀及神经保护等他汀及神经保护等，溶栓溶栓和机械取栓是再灌注治疗的有效手段和机械取栓是再灌注治疗的有效手段，根据中国脑卒中防治指导规范（2021年版），遵循静脉阿替普酶溶栓优先原则，静脉溶栓是血管再通的首选方法，但该疗法的治疗时间窗有限，仅有极少数的患者能从该治疗中受益，错过最佳溶栓错过最佳溶栓治疗时间则有更大几率残留不同程度的功能障碍；治疗时间则有更大几率残留不同程度的功能障碍；同时同时，当前已实现临床转化的神经保护药物需结当前已实现临床转化的神经保护药物需结合静脉溶栓或机械取栓才能发挥作用合静脉溶栓或机械取栓才能发挥作用开发具有多重功能的开发具有多重功能的AISAIS创新药近年来成为该领创新药近年来成为该领域的热点和新趋势域的热点和新趋势，如呈诺医学的如呈诺医学的iPSCiPSC来源的来源的EPCEPC细胞药物细胞药物ALFALF201201，可兼顾血管与神经修复和可兼顾血管与神经修复和保护保护、并能实现规模化生产并能实现规模化生产，以及先声药业的依以及先声药业的依达拉奉右莰醇达拉奉右莰醇，将神经保护和功能恢复相结合将神经保护和功能恢复相结合，这两款药物目前均已进入临床试验阶段这两款药物目前均已进入临床试验阶段，或将为或将为中国心脑血管疾病疗法的发展带来新的突破中国心脑血管疾病疗法的发展带来新的突破处置方法及时间窗处置方法及时间窗静脉溶栓静脉溶栓血管内介入治疗血管内介入治疗药物治疗药物治疗3 3小时小时有缺血性脑卒中导致的神经功能缺有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状损症状年龄年龄1818 岁岁3 3-4.54.5小时小时缺血性脑卒中导致缺血性脑卒中导致的神经功能缺损的神经功能缺损年龄年龄1818岁岁6 6小时小时重组组织型纤溶酶原激活剂重组组织型纤溶酶原激活剂（rt rt-PAPA，阿替普酶），阿替普酶）尿激酶尿激酶有缺血性脑卒中导致有缺血性脑卒中导致的神经功能缺损症状的神经功能缺损症状年龄年龄1818-8080岁岁意识清楚或嗜睡意识清楚或嗜睡脑脑CTCT无明显早期脑梗无明显早期脑梗死低密度改变死低密度改变血管介入治疗主要包括血管内机械取栓血管介入治疗主要包括血管内机械取栓、动脉溶栓动脉溶栓、血管成形术血管成形术；其中，血管内机械取栓是近年急性缺血性脑卒中治疗最重要的进展血管内机械取栓是近年急性缺血性脑卒中治疗最重要的进展，可显著改善急性大动脉闭塞导致的缺血可显著改善急性大动脉闭塞导致的缺血性脑卒中患者的预后性脑卒中患者的预后，治疗时间窗为发病后治疗时间窗为发病后2424小时内小时内，是目前一线的血管内治疗应用方法是目前一线的血管内治疗应用方法；血管成形术（急诊颈动脉内膜切除术/颈动脉支架置入术）有助于改善脑血流灌注，但临床安全性与有效性尚不明确药物药物症状出现时间症状出现时间抗血小板抗血小板：包括阿司匹林、奥扎格雷，研究表明脑卒中后48小时内口服阿司匹林能显著降低随访期末的死亡显著降低随访期末的死亡或残疾率或残疾率，减少复发减少复发，仅轻度增加症状性颅内出血的风险仅轻度增加症状性颅内出血的风险抗凝抗凝：包括肝素、阿加曲班，不能降低随访期末病死率，可降低缺血性脑卒中的复发率可降低缺血性脑卒中的复发率、降低肺栓塞和深静降低肺栓塞和深静脉血栓形成发生率脉血栓形成发生率，但伴随轻度症状性颅内出血风险但伴随轻度症状性颅内出血风险降纤降纤：包括降纤酶、巴曲酶，可显著降低血浆纤维蛋白原显著降低血浆纤维蛋白原，并有轻度溶栓和抑制血栓形成轻度溶栓和抑制血栓形成的作用他汀类他汀类：可改善急性缺血性脑卒中患者预后可改善急性缺血性脑卒中患者预后神经保护药物神经保护药物：包括依达拉奉等，能改善急性脑梗死的功能结局且安全能改善急性脑梗死的功能结局且安全，但疗效还有待进一步证实但疗效还有待进一步证实9AIS的细胞疗法AISAIS的三类细胞疗法及对比的三类细胞疗法及对比来源：Stem Cells 2018、Neuroscience Letters、公开资料整理、头豹研究院 目前已进入临床研究阶段的针对目前已进入临床研究阶段的针对AISAIS的细胞疗法有的细胞疗法有MSCMSC、NSCNSC和和EPCEPC三类，由于其作用机制不同，这三类疗法三类，由于其作用机制不同，这三类疗法在治疗窗口等方面存在差异和优劣势；根据作用机理和现有的临床前研究表明，在治疗窗口等方面存在差异和优劣势；根据作用机理和现有的临床前研究表明，EPCEPC较较MSCMSC具有更优的疗效具有更优的疗效目前全球已进入临床试验阶段的AIS细胞疗法有MSC、NSC和EPC三类：从治疗窗口来看从治疗窗口来看，目前应用于目前应用于AISAIS急性期的疗法仅有急性期的疗法仅有EPCEPC，临床研究表明临床研究表明EPCEPC可有效将给药时间可有效将给药时间窗延长至窗延长至9696小时小时，NSC/NPCNSC/NPC及及MSCMSC则主要用于则主要用于AISAIS康复期已出现神经系统损伤等后遗症的患者；康复期已出现神经系统损伤等后遗症的患者；从作用机制来看从作用机制来看，EPCEPC和和NSC/NPCNSC/NPC自身分别具有血管和神经的修复能力或可通过分化形成新自身分别具有血管和神经的修复能力或可通过分化形成新的神经功能细胞或旁分泌作用的神经功能细胞或旁分泌作用，有效避免或改善脑卒中患者后遗症有效避免或改善脑卒中患者后遗症，而而MSCMSC则主要为旁分泌作则主要为旁分泌作用机制用机制，且因此导致其现阶段的临床研究效果并不显著且因此导致其现阶段的临床研究效果并不显著；此外，根据现有的临床及临床前研究表明，EPCEPC在在AISAIS治疗领域较治疗领域较MSCMSC而言具有更优的疗效而言具有更优的疗效细胞疗法细胞疗法治疗窗口治疗窗口作用机制作用机制优优/劣势劣势内皮祖细胞内皮祖细胞（EPCEPC）急性缺血性脑卒急性缺血性脑卒中发病早期（急中发病早期（急性期）性期）的患者自身具有内皮修复能自身具有内皮修复能力、成血管能力、神力、成血管能力、神经营养因子分泌能力、经营养因子分泌能力、抑制炎症能力等抑制炎症能力等，有助于恢复血管完整性和血管重构，同时保护神经，有效避免偏瘫等后遗症发生较传统疗法而言较传统疗法而言，显显著延长给药时间窗著延长给药时间窗，通过促进血管和神经通过促进血管和神经新生的修复有效降低新生的修复有效降低致残致死率及复发率致残致死率及复发率神经神经干干/前体细胞前体细胞（NSC/NPCNSC/NPC）康复期已经出现康复期已经出现严重神经系统损严重神经系统损伤等后遗症伤等后遗症的脑卒中患者自身具有可分化形成自身具有可分化形成新的神经功能细胞的新的神经功能细胞的能力能力，通过脑内注射神经祖细胞，利用NPCs的旁分泌和动员内源性NPCs的作用，替代死亡的神经细胞发挥作用，有助于后遗症的改善优势：优势：作用机制明确作用机制明确，是神经系统疾病最直是神经系统疾病最直接的替代治疗手段接的替代治疗手段劣势：劣势：定点注射的临床给药方式的精准性较给药方式的精准性较差差，且存在体内分化的体内分化的安全风险安全风险间充质间充质干细胞干细胞（MSCMSC）康复期已经出康复期已经出现神经系统损现神经系统损伤等后遗症伤等后遗症的脑卒中患者，包括慢性脑卒中通过分泌一些有功效通过分泌一些有功效的物质的物质（如包含调控miRNA的外泌体、抗氧化物质、各种生长因子等）对受损组织发对受损组织发挥修复作用，或激活挥修复作用，或激活受损组织本身的干受损组织本身的干/祖祖细胞的激活和分化细胞的激活和分化劣势：劣势：现阶段难以准现阶段难以准确确定旁分泌作用机确确定旁分泌作用机制产生的制产生的有效成分含有效成分含量量、治疗维持时间等治疗维持时间等关键治疗参数关键治疗参数，当前临床研究效果不显著髓系祖细胞淋巴祖细胞骨髓微环境红细胞中性粒细胞嗜碱性粒细胞嗜酸性粒细胞巨核细胞巨噬细胞氧化应激葡萄糖毒性脂肪毒性周细胞软骨细胞骨细胞脂肪细胞B细胞CD4 T细胞CD8 T细胞内皮祖细胞内皮细胞（外周循环）间充质干细胞造血干细胞单核细胞动员归巢作用a)直接填补损伤部位，分化形成内皮细胞b)通过旁分泌因子招募游离EC、成纤维细胞和巨噬细胞对损伤部位进行修复c)释放基质酶重构损伤部位结构，促进周围内皮细胞迁移以重塑血管网络EPCEPC治疗治疗AISAIS的机制依据的机制依据10EPCEPC自分泌和旁分泌功能可以促进神经修复和新生自分泌和旁分泌功能可以促进神经修复和新生，最新的相关研究表明，人人iPSCiPSC来源的来源的ECEC可通过可通过BDNFBDNF和和mTORCmTORC1 1信号传导促进中枢神经系信号传导促进中枢神经系统的髓鞘再生统的髓鞘再生，以修复AIS发生时受损的髓鞘结构，起到保护神经的作用此外，EPC分泌产物可通过NGF、BDNF、PDGF等生长因子招募神经干/祖细胞，促进这些细胞活化和分化，以修复受损神经以修复受损神经、促进发神经的新生促进发神经的新生，从而改善从而改善AISAIS患者受损的神经功能患者受损的神经功能EPC药物治疗AIS的能力EPCEPC药物治疗药物治疗AISAIS的作用机制及优势的作用机制及优势来源：GLIA、公开资料整理、头豹研究院 EPCEPC可同时作用于血管和神经，改善脑微环境炎症，实现脑血管与神经的保护和新生，达到治愈疾病、恢复可同时作用于血管和神经，改善脑微环境炎症，实现脑血管与神经的保护和新生，达到治愈疾病、恢复受损神经功能的目的受损神经功能的目的AIS患者外周血中EPC数量较低，且短期内自体无法扩增足量的细胞以应对损伤，且AISAIS患者通常面临血管患者通常面临血管、神神经损伤以及脑内局部或全脑经损伤以及脑内局部或全脑炎症的问题炎症的问题，导致临床预后导致临床预后较差较差EPCEPC可以同时作用于血管和可以同时作用于血管和神经神经，可通过修复损伤的血可通过修复损伤的血管内皮和促进血管新生发挥管内皮和促进血管新生发挥恢复血管完整性和血管重构恢复血管完整性和血管重构的功能的功能，也可通过招募神经也可通过招募神经干干/祖细胞和免疫调节祖细胞和免疫调节，促进促进神经修复和新生神经修复和新生，改善脑微改善脑微环境炎症环境炎症，发挥神经重构与发挥神经重构与保护作用保护作用，最终实现脑血管最终实现脑血管与神经的保护和新生与神经的保护和新生，达到达到治愈疾病治愈疾病、恢复受损神经功恢复受损神经功能的目的能的目的EPCEPC药物治疗药物治疗AISAIS的需求原理的需求原理EPCEPC药物治疗药物治疗AISAIS的作用机制的作用机制人外周血人外周血EPCEPC含量较低含量较低人EPC主要存在于骨髓中,外周血中EPC主要由骨髓动员而来，含量较低，尤其存在尤其存在心脑血管疾病患病风险者及老年人心脑血管疾病患病风险者及老年人、心心力衰竭等冠心病力衰竭等冠心病、高血压高血压、糖尿病患者糖尿病患者的外周血的外周血EPCEPC数量则更少数量则更少AISAIS患者外周血中患者外周血中EPCEPC数量较低数量较低，EPCEPC数量较多的患者神经功能恢复程度更佳数量较多的患者神经功能恢复程度更佳，但自体无法在短期内扩增足量但自体无法在短期内扩增足量根据多个临床研究机构分析的约312例缺血性脑卒中患者急性期外周血中EPC的含量，相比风险对照人群，脑卒中急性期神脑卒中急性期神经症状严重的经症状严重的AISAIS患者患者EPCEPC数量较低数量较低，且且EPCEPC数量相对较多的患者神经功能恢复数量相对较多的患者神经功能恢复程度更佳程度更佳，尽管尽管AISAIS发病期内由于中风应发病期内由于中风应激反应会导致患者外周血中激反应会导致患者外周血中EPCEPC数量短数量短暂性增加暂性增加，但动员的但动员的EPCEPC数量及质量仍数量及质量仍不足以保护神经功能免于受损不足以保护神经功能免于受损及时补充足量且高质量的及时补充足量且高质量的EPCEPC修复血管内皮、促进血管新生修复血管内皮、促进血管新生髓鞘修复、促神经的修复和新生髓鞘修复、促神经的修复和新生降低大脑炎症，保护神经降低大脑炎症，保护神经多项临床前研究表明，EPC具有多向分化潜能，可直接分化成内皮细胞或可直接分化成内皮细胞或者释放相应的血管生成因子者释放相应的血管生成因子（如血管生成素、促血管生成因子等），并并通过它们募集更多通过它们募集更多EPCEPC到损伤部位到损伤部位，共同修复血管内皮共同修复血管内皮，维持血管稳态维持血管稳态，防止脑卒中复发；同时促进血管生成防止脑卒中复发；同时促进血管生成，帮助恢复血供帮助恢复血供，保护神经；此外保护神经；此外，这些血管生成因子还参与修复血脑屏障这些血管生成因子还参与修复血脑屏障，降低脑内炎症降低脑内炎症非临床动物研究显示，移植的EPC通过招募神经保护巨噬细胞，并抑制M1型巨噬细胞活化，降低促炎因子IFN-、IL-6和TNF-的表达，增加抗炎因子TGF-1和IL-10的表达，通过同时调节各种炎性因子和血管炎症基因的通过同时调节各种炎性因子和血管炎症基因的表达表达，减轻炎症环境的毒性减轻炎症环境的毒性，起到保护神经的作用起到保护神经的作用11EPC细胞药物疗法与传统AIS治疗方式对比来源：中国脑卒中防治指导规范2021年版、公开资料整理、头豹研究院 相比治疗相比治疗AISAIS的传统静脉溶栓、机械取栓和药物疗法，的传统静脉溶栓、机械取栓和药物疗法，EPCEPC药物给药时间窗更长，可通过促进血管和神经新生药物给药时间窗更长，可通过促进血管和神经新生的修复有效降低致残致死率及复发率，随着的修复有效降低致残致死率及复发率，随着ALF201ALF201临床试验的顺利开展，未来临床试验的顺利开展，未来EPCEPC药物的优势将进一步显现药物的优势将进一步显现中国已进入临床阶段的中国已进入临床阶段的EPCEPC药物与传统药物与传统AISAIS治疗方式的优劣势对比分析治疗方式的优劣势对比分析作用机制作用机制降低致残致死风险能力降低致残致死风险能力AISAIS复发概率复发概率同时作用于血管和神经同时作用于血管和神经，帮助受损血管帮助受损血管、神经及神经及髓鞘的修复髓鞘的修复，促进血管促进血管和神经的再生和神经的再生、较低大较低大脑炎症脑炎症不良反应不良反应处于临床处于临床期试验阶段期试验阶段，在前在前期试验中展现了良好的安全性期试验中展现了良好的安全性，暂未发现严重不良反应暂未发现严重不良反应时间窗时间窗9696小时内小时内给药时间窗越早，效果越明显给药时间窗越早，效果越明显呈诺医学呈诺医学ALFALF201201注射剂注射剂iEPCsiEPCs静脉静脉溶栓溶栓机械机械取栓取栓药物药物治疗治疗阿替普酶阿替普酶尿激酶尿激酶通过静脉血管注射溶栓通过静脉血管注射溶栓药物溶解血管内堵塞的药物溶解血管内堵塞的血栓血栓，再通被阻塞的血再通被阻塞的血管管，恢复血流恢复血流，挽救尚挽救尚未死亡的细胞未死亡的细胞阿替普酶阿替普酶4.54.5小时内小时内尿激酶尿激酶6 6小时内小时内一定概率造成出血一定概率造成出血，总体安全，总体安全性相对其他传统治疗方式较高性相对其他传统治疗方式较高给药时间窗十分紧迫给药时间窗十分紧迫可有效减少脑梗死范围可有效减少脑梗死范围，改善改善神经功能神经功能，降低大脑炎症降低大脑炎症血管再通率为血管再通率为3030%-4040%，症症状可明显改善状可明显改善通过促进神经和血管进的再生通过促进神经和血管进的再生及修复及修复，有望彻底治愈疾病有望彻底治愈疾病仍有发生复发或后遗症的可能仍有发生复发或后遗症的可能，溶栓后需配合各类血管溶栓后需配合各类血管、神经神经保护药物继续治疗保护药物继续治疗2424小时内小时内取栓越早，降低致残致死率的取栓越早，降低致残致死率的效果越明显效果越明显术后仍需多次复查术后仍需多次复查，需维持正需维持正常血压常血压，并配合各类血管并配合各类血管、神神经保护药物继续治疗经保护药物继续治疗通过股动脉穿刺通过股动脉穿刺,把取栓把取栓的器械通过血管内到达的器械通过血管内到达血管闭塞的位置血管闭塞的位置,然后穿然后穿过闭塞血管过闭塞血管,把血栓取把血栓取出出，恢复血管血流恢复血管血流血管再通率为血管再通率为9090%，症状可明症状可明显改善显改善对操作医生技术水平要求较高，对操作医生技术水平要求较高，一定概率造成出血一定概率造成出血发病后发病后发病后配合溶栓手段发病后配合溶栓手段进行综合治疗进行综合治疗复发率降低效果不显著复发率降低效果不显著包括抗血小板药物包括抗血小板药物、抗抗凝剂凝剂、降纤药降纤药、神经保神经保护药物等护药物等，有一定降低有一定降低致残致死率或轻度溶栓致残致死率或轻度溶栓等功能等功能降低致残致死风险能力远不及降低致残致死风险能力远不及干细胞治疗和溶栓治疗干细胞治疗和溶栓治疗，多用多用于发病后受损功能改善于发病后受损功能改善抗血小板药、抗凝药和降纤药抗血小板药、抗凝药和降纤药等伴随不同程度的颅内出血风等伴随不同程度的颅内出血风险，神经保护药物效用不稳定险，神经保护药物效用不稳定12Chapter 2 Chapter 2 中国中国EPCEPC细胞药物行业综述细胞药物行业综述EPCEPC的定义与来源的定义与来源iPSCiPSC来源的来源的EPCEPC的优势的优势EPCEPC的特性及临床应用的特性及临床应用在缺血性疾病中在缺血性疾病中，EPCEPC的血管的血管/神经再生能力探讨神经再生能力探讨13分化分化当前当前EPCEPC的制备方法主要有外周血或骨髓直接提取分离和的制备方法主要有外周血或骨髓直接提取分离和iPSCiPSC定向诱导分化定向诱导分化，其传统EPC制备方法包括表面抗原分离法（采用免疫磁珠法获得）和离体扩增培养法，免疫磁珠法的操作较复杂、细胞活性较低、获取成本较高，离体扩增培养法则能克服这些不足，但受限于原代细胞体外增殖能力较弱及功能稳定性较差，因此都不适用于临床应用和大规模培养；而而iPSCiPSC来源来源EPCEPC的制备主要利用的制备主要利用iPSCiPSC强大的分化潜能和体外无限复制能力强大的分化潜能和体外无限复制能力，将供者将供者（异体异体）血液样本中的细胞进行血液样本中的细胞进行体外扩增体外扩增，可利用质粒瞬转重编程系统等技术得到可利用质粒瞬转重编程系统等技术得到iPSCiPSC单克隆细胞株单克隆细胞株，进一步进一步扩增为扩增为iPSCiPSC多级细胞库多级细胞库，通过分化批次制备得到通过分化批次制备得到EPCEPCiPSCiPSC来源的来源的EPCEPC采用的细胞样本供体来源明确可溯采用的细胞样本供体来源明确可溯，无需反复取材无需反复取材，产品批次产品批次间特性相对稳定间特性相对稳定、质量可控；相较于自体骨髓质量可控；相较于自体骨髓，iPSCiPSC来源的来源的EPCEPC在符合中国法在符合中国法规最新要求的前提下易于实现规模化生产规最新要求的前提下易于实现规模化生产，可以提供足量细胞以满足相关病症可以提供足量细胞以满足相关病症急性期的给药需求急性期的给药需求EPC的定义与来源内皮祖细胞的定义与来源内皮祖细胞的定义与来源来源：呈诺医学、弗若斯特沙利文、公开资料整理、头豹研究院 EPCEPC是血管内皮细胞的前体细胞，源于骨髓、外周血、脐血，当前是血管内皮细胞的前体细胞，源于骨髓、外周血、脐血，当前EPCEPC的制备方法主要有外周血或骨髓提取的制备方法主要有外周血或骨髓提取分离和分离和iPSCiPSC定向诱导分化，其中定向诱导分化，其中iPSCiPSC来源的来源的EPCEPC批次间特性稳定，药物质量可控，可实现规模化生产批次间特性稳定，药物质量可控，可实现规模化生产定义定义内皮祖细胞内皮祖细胞（EPCEPC，EndothelialEndothelial ProgenitorProgenitor CellCell）是血管内皮细胞的前体细胞是血管内皮细胞的前体细胞，源于外周血源于外周血、脐血或是骨髓组织脐血或是骨髓组织，在生理或病理因素刺激下可从骨髓动员在生理或病理因素刺激下可从骨髓动员到外周血到外周血，通过修复损伤的血管内皮和促进血管新生发挥恢复血管完整性和血管重构的作用通过修复损伤的血管内皮和促进血管新生发挥恢复血管完整性和血管重构的作用，也可通过招募神经干也可通过招募神经干/祖细胞和免疫调节促进神经修复和新生祖细胞和免疫调节促进神经修复和新生，改善脑微环境炎症改善脑微环境炎症，发挥神经重构与保护作用发挥神经重构与保护作用来源来源iPSCiPSC来源内皮祖细胞的制备过程来源内皮祖细胞的制备过程供者血液供者血液样本采集样本采集运输运输体细胞分体细胞分离与扩增离与扩增重编程重编程iPSCsiPSCs单克隆单克隆细胞株细胞株扩增扩增iPSCsiPSCs多级多级细胞库细胞库冻存冻存复苏复苏原液细胞库原液细胞库新鲜制剂新鲜制剂/冻存制剂冻存制剂分化细胞原液分化细胞原液批次制备批次制备分化获得分化获得EPCEPC质粒瞬转重质粒瞬转重编程系统编程系统慢病毒稳转慢病毒稳转重编程系统重编程系统仙台病毒瞬转重仙台病毒瞬转重编程系统编程系统小分子诱导小分子诱导重编程系统重编程系统培养器皿培养器皿细胞工厂细胞工厂生物反应器生物反应器产量产量治疗治疗效果效果稳定性稳定性制备制备时长时长成本成本对患者对患者健康要求健康要求传统传统EPCEPC低一般一般需等待较高需有充足健康细胞iPSCiPSC来源的来源的EPCEPC高较好较好现货较低无14iPSC来源的EPC的优势iPSCiPSC技术平台及技术平台及iPSCiPSC来源的内皮祖细胞的优势来源的内皮祖细胞的优势来源：呈诺医学、弗若斯特沙利文、头豹研究院 当前当前EPCEPC细胞治疗的临床研究领域涉及心脑血管疾病，终端需求空间巨大，通用现货型细胞治疗的临床研究领域涉及心脑血管疾病，终端需求空间巨大，通用现货型EPCEPC细胞药物的研发细胞药物的研发和规模化生产势在必行，和规模化生产势在必行，iPSCsiPSCs作为药物研发起始材料优势显著，可为患者及时提供足量优质的作为药物研发起始材料优势显著，可为患者及时提供足量优质的EPCEPC细胞药物细胞药物0101020203030404开发平台的能力开发平台的能力及技术优势及技术优势iPSCsiPSCs分化潜能强大，提升平台创新研发能力分化潜能强大，提升平台创新研发能力平台以平台以iPSCsiPSCs为为EPCEPC药物研发起始材料药物研发起始材料，iPSCs从形态、性质、功能等方面具有ESC（胚胎干细胞）样特性，具有较强的自我具有较强的自我更新和分化能力更新和分化能力，理论上可以分