恶性血液病患者毛霉感染的临床特征及治疗进展.pdf
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1、647中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5恶性血液病患者毛霉感染的临床特征及治疗进展杨诺冰1,白雪莲2,冯四洲1关键词:毛霉病;恶性血液病;高危因素;临床表现;治疗中图分类号:R519 文献标识码:A 文章编号:1009-7708 (2023)05-0647-07DOI:10.16718/j.1009-7708.2023.05.021Clinical characteristics and the latest progress in treatment o
2、f mucormycosis in patients with hematological malignanciesYANG Nuobing,BAI Xuelian,FENG Sizhou(State Key Laboratory of Experimental Hematology,National Clinical Research Center for Blood Diseases,Haihe Laboratory of Cell Ecosystem,Institute of Hematology&Blood Diseases Hospital,Chinese Academy of Me
3、dical Sciences&Peking Union Medical College,Tianjin 300020,China)综述 基金项目:天津市科技计划项目(21JCZDJC01170);中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目(2021-I2M-B-080,2021-I2M-1-017);细胞生态海河实验室创新基金(HH22KYZX0036)。作者单位:1.中国医学科学院血液病医院(中国医学科学院血液学研究所),实验血液学国家重点实验室,国家血液系统疾病临床医学研究中心,细胞生态海河实验室,天津 300020;2.青岛市中心血站。第一作者简介:杨诺冰(1999),女,硕士研究生,住院
4、医师,主要从事血液病患者感染方面的研究。通信作者:冯四洲,E-mail:doctor_。近年来恶性血液病(HM)患者毛霉病的发病率逐年升高,成为非曲霉属丝状真菌病(non-Aspergillus invasive mould infections,NAIMI)中最常见的疾病类型。致病性毛霉目真菌中,根霉属最常见,其次是毛霉属、横梗霉属和根毛霉属,其他种类包括小克银汉霉属、共头霉属、壶霉属以及鳞质霉属,但相对少见。急性白血病、异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)、长期严重的中性粒细胞减少症、使用免疫抑制剂、合并糖尿病、铁超载以及使用去铁胺等因素均为 HM 患者感染毛霉的高危因素。尽管毛霉病
5、在 HM 患者中相对少见,但其死亡率多超过 50%,值得引起临床关注。为改善此类人群的治疗现状、降低死亡率,本文拟就 HM 合并毛霉病患者的临床特征及治疗进展进行综述。1 流行病学及危险因素HM 患者毛霉病的发病率逐年增加,一项基于尸检的研究显示患病率从 19891993 年 0.006/100例增加到 20042008 年 0.018/100 例(P=0.04)1。另一项尸检 HM 患者侵袭性真菌感染(IFI)的发病率为 25%(711/2 804),其中毛霉病占 6%,仅次于曲霉病(55.5%)和念珠菌病(28.5%)2。西班牙的一项研究报道,住院患者毛霉病的患病 率 从 19882006
6、 年 的 1.2/100 000 例 增 加 到20072015 年的 3.3/100 000 例,其中 52.6%的患者罹患 HM 3。发达国家和发展中国家在毛霉病的危险因素方面存在明显差异。在发达国家,HM 和造血干细胞/器官移植是主要危险因素,而在发展中国家,未控制的高血糖以及创伤更为多见。印度一项前瞻性研究共纳入 465 例毛霉病患者,最主要危险因素是糖尿病(342 例,73.5%),而日本和北美洲,HM 患者各占其毛霉病患者总人数 的 56.39%(75/133)和 61.2%(74/101),是648中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin
7、 J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5最 主 要 基 础 疾 病4-6。据 Kontoyiannis 等7统计,20052014 年,美国毛霉病相关住院率每 10 000 例住院患者中有 0.12 例罹患毛霉病,如果放宽其定义,不要求使用两性霉素或泊沙康唑,这一比例将上升至每 10 000 例中有 0.16 例毛霉病患者,其中 40%的合并 HM。澳大利亚一项毛霉病流行病学研究的 74 例患者中,36 例(48.6%)合并 HM,其中根霉属为最主要病原菌(20/36,55.6%),其次是毛霉属(6/36,16.7%)、根毛霉属(4/36,1
8、1.1%)8。另一项 851例毛霉病患者中,275 例(33%)患者合并 HM,根霉属是最常见(48%)致病菌种,其次是毛霉属(14%)和横梗霉属(13%),其他种类包括小克银汉霉属、根毛霉属、共头霉属、壶霉属以及鳞质霉属,但相对少见,值得注意的是,小克银汉霉属感染相关的死亡率要高于其他种类毛霉感染相关死亡率(71%对 44%,P0.001)9。突破性毛霉病(breakthrough mucormycosis,BT-MCR)常发生于使用无抗毛霉活性药物治疗的患者,主要是伏立康唑和棘白菌素。而多项研究发现,高危 HM 患者(恶性血液病活动期、复发/难治性白血病、长期中性粒细胞减少)即使在抗毛霉活
9、性药物预防下,仍会发生 BT-MCR,且此类患者往往生存率低、预后较差。Lamoth 等10回顾性分析 24 例伏立康唑或泊沙康唑预防期间发生突破性霉菌感染的 HM 或移植(HSCT 或肺移植)患者的临床资料,发现 BT-MCR 患者最多见(9/24,37.5%),其中 7 例使用伏立康唑预防,2 例使用泊沙康唑,患者 12 周死亡率达 55%,突破性霉菌感染的患者中毛霉病的发生率高于非突破性霉菌感染患者的毛霉病发生率(31%对 15%)。Rothe 等11 和 Rausch 等12分别报道 6 例和 4 例使用艾沙康唑或泊沙康唑预防或治疗期间发生 BT-MCR 的患者,这些患者多合并复发难治
10、性 HM、长期中性粒细胞减少或活动性白血病。另有 16 例患者用抗毛霉活性药物艾沙康唑(9 例)、泊沙康唑(6例)、两性霉素 B(1 例)预防或治疗期间发生 BT-MCR,相较于使用伏立康唑或棘白菌素后发生 BT-MCR 的患者 42 d 死亡率明显较高(63%对 25%,P=0.006),使用抗毛霉活性药物是发生 BT-MCR 患者死亡的独立预测因素(风险比 4.64,P0.001)13。综上,发达国家毛霉感染者以 HM 患者多见,发展中国家则以糖尿病患者为主。根霉属是毛霉病最主要病原菌,其次是毛霉属、根毛霉属和横梗霉属。HM 活动期、复发/难治性白血病、长期中性粒细胞减少的患者在使用抗毛霉
11、活性药物预防下 BT-MCR 仍时有发生,且此类患者往往死亡率较高,预后较差。2 临床表现根据感染部位和临床表现,毛霉病被分为以下 6 种主要临床类型:肺型、播散型、鼻-眶-脑型、皮肤型、胃肠道型以及罕见部位的感染,如肾脏感染、心内膜炎和骨髓炎等,而 HM 患者主要表现为肺毛霉病和播散型毛霉病。在合并毛霉病或侵袭性曲霉病的 HM 患者研究中,59 例毛霉病患者与 541 例侵袭性曲霉病患者比较,前者出现局部疼痛综合征(53%对 5%,P=0.000 1)、咯血(32%对 6%,P=0.001)、胸腔积液(53%对 7%,P=0.003)、破坏性病灶(38%对 8%,P=0.000 1)和“反晕
12、”征(17%对 3%)的频率明显较高14。HM 患者肺毛霉病和肺曲霉病的 CT 表现,肺毛霉病患者“反晕”征(54%对 6%,P0.001)、多发(10 个)结节(64%对 18%,P=0.02)和胸腔积液(63%对 33%,P=0.1)的出现概率明显高于肺曲霉病患者15-16。综上所述,HM 患者毛霉病主要表现为肺型或播散型,影像学上“反晕”征、多发结节和胸腔积液具有相对特异性。3 治疗对于确诊、临床诊断以及拟诊的毛霉病患者,首先要尽可能清除危险因素,包括纠正基础疾病、减少或停用皮质类固醇和其他免疫抑制治疗、停用去铁胺等。欧洲医学真菌学联盟(ECMM)强烈推荐对有手术条件的患者早期开展清创手
13、术,肾功能正常患者采用两性霉素 B 脂质体一线治疗,肾功能受损患者可选用艾沙康唑针剂或泊沙康唑针剂,一线治疗方案无效或无法耐受的患者采用艾沙康唑、泊沙康唑针剂或片剂挽救性治疗17。3.1 一线治疗3.1.1 手 术 治 疗 ECMM 指 南17和 ECIL-6 指 南18强烈推荐对有手术条件的毛霉病患者及时进行清创手术治疗。对 HM 合并毛霉病患者及时施行清创手术和有效的抗真菌药物治疗可有效改善患者生存,见表 1。对法国 16 个 ICU 中 74 例毛霉病患者的临床资料分析,41 例 HM 合并毛霉病的患者预后较差,649中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5
14、期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.590 d 生存率仅有 14.6%,多因素分析显示,治疗性手术与 HM 患者的生存密切相关19。韩国 46 例合并 NAIMI 的血液病患者,在其中的 26 例毛霉病患者中,20 例接受手术治疗,术后 6 周生存率高达90.0%(18 例),而未接受手术治疗的 6 例患者均在 6 周内死亡,其中 3 例死于突破性 IFI,研究结果显示手术治疗与 NAIMI 患者 6 周内死亡率的降低独立相关20。在以色列罹患 HM 合并毛霉病的儿童进行多中心研究中,39 例患儿中 36 例(92%)患急性白血
15、病,其中 26 例患儿接受两次或两次以上的清创手术或扩大范围的手术切除,此类患儿与未接受清创手术的患儿相比 12 周死亡率显著降低(16%对 71%)21。对多中心的 74 例鼻-眶-脑 毛霉病患者的临床资料分析,56 例接受手术治疗的患者中,生存患者所占比例显著高于死亡患者67.9%(38/56)对 32.1%(18/56),P=0.001,多因素分析提示未能进行手术清创与鼻-眶-脑毛霉病患者的高死亡率独立相关22。由此可见,手术治疗对改善毛霉病患者的生存率有明显益处。也有研究认为原发 HM 不缓解的患者,手术可能无法达到良好控制毛霉病病情、改善患者生存的效果。一项回顾性研究纳入 22 例接
16、受手术治疗的鼻-眶-脑毛霉病患者,其中 17 例合并糖尿病或其他疾病的患者经手术治疗后,有 14 例(82.4%)获得良好局部控制,但 5 例合并 HM 的患者均因基础疾病未得到控制而死亡,单因素分析提示 HM 与 鼻-眶-脑 毛 霉 病 患 者 的 死 亡 显 著 相 关(P0.000 1)23。由此可知,手术治疗毛霉病成功的前提是基础疾病已得到良好控制。HM 患者常因严重的基础疾病、凝血功能障碍以及罹患播散型毛霉病等原因不具备手术条件,因此手术的作用有限。但对于局灶型毛霉病以及身体条件允许的毛霉病患者仍推荐手术治疗,一方面手术能够及时清除坏死组织防止疾病蔓延进展,降低后续化疗过程感染复发的
17、风险,另一方面为 HM 患者后续进行 HSCT 创造条件。3.1.2 两性霉素 B 脂质体 两性霉素 B 脂质体具有强大的抗毛霉活性,体外对于大多数菌株的最低抑菌浓度小于 1 mg/L,耐受性良好,肾毒性低于传统两性霉素 B 脱氧胆酸盐,是公认的治疗毛霉病的首选药物,两性霉素 B 脂质体联合手术治疗被 ECMM 指南和 ECIL-6 指南强烈推荐用作毛霉病的一线治疗方案17-18。一项荟萃分析纳入 851 例成人毛霉病患者,其中 275 例(33%)合并 HM,670 例患者静脉滴注两性霉素 B 一线治疗毛霉病,90 例患者采用两性霉素 B 联合其他抗真菌药物(棘白菌素、泊沙康唑、伊曲康唑)一
18、线治疗,476 例患者采用两性霉素 B 联合手术治疗,结果显示接受手术联合两性霉素 B 治疗的患者 90 d 死亡率明显低于单用两性霉素 B 患者(OR=0.23,P0.001);而采用两性霉素 B 与其他抗真菌药物联合治疗的患者与单用两性霉素 B 或两性霉素 B 脂质体患者相比,90 d 死 亡 率 无 明 显 改 善 35/90(38.9%)对 146/369(39.6%)对 91/258(35.3%),P=0.54124。可 见对有条件的患者及时开展手术和两性霉素 B 脂质体一线治疗可以提高生存率。Feng 等25研究影响肺毛霉病患者结局的因素,92 例患者中 37 例合并HM,多因素分
19、析结果显示手术治疗(OR=5.983)和抗毛霉药物治疗(OR=53.896)与良好生存率相关,对 30 对接受/未接受手术治疗的患者进行配对分析,结果发现手术组患者的死亡率明显低于 非 手 术 组 患 者(20.0%对 46.7%,P=0.028);死亡患者中,接受两性霉素 B 脱氧胆酸盐治疗的表 1 手术治疗对于 HM 合并毛霉病患者的疗效研究年份国家病例数研究结果Claustre 等1920082017法国74多因素分析提示治疗性手术与 HM 合并毛霉病患者的生存率密切相关(OR=0.71,P0.001)Lee 等2020112018韩国46多因素分析提示手术治疗 13.6%(3/22)对
20、 45.8%(11/24),HR=0.09,P=0.003 与NAIMI 患者 6 周死亡率的降低独立相关Elitzur 等2120042017以色列39接受清创手术的患者与未接受清创的手术患者相比 12 周死亡率显著降低(16%对71%,P0.001)Cag 等2220022017多中心74未能进行手术清创与鼻-眶-脑毛霉病患者高死亡率独立相关(OR=5.92,P=0.050)Jeong 等2420002017全球851接受手术和抗真菌药物联合治疗者相较于仅接受抗真菌药物治疗者 90 天死亡率显著降低 144/476(30.3%)对 131/226(58.0%),P0.001Feng 等25
21、20062016 中国92手术治疗(OR=5.983)与肺毛霉病患者良好生存率相关。接受手术治疗患者的死亡率较未接受手术的患者低 20.0%(6/30)对 46.7%(14/30),P=0.028650中国感染与化疗杂志 2023 年 9 月 20 日第 23 卷第 5 期 Chin J Infect Chemother,September 2023,Vol.23,No.5占比显著高于使用两性霉素 B 脂质体治疗的患者(78.9%对 21.1%,P=0.004)。对于局灶性鼻窦、脑或肺毛霉病患者还可以采用两性霉素 B 脂质体鼻腔冲洗、经鼻腔颅内给药和经支气管镜肺部局部注入等局部给药的方式治疗。
22、综上,早期进行手术与两性霉素 B 脂质体治疗对降低 HM 合并毛霉病患者的死亡率、改善其生存质量至关重要。ECMM 指南和 ECIL-6 指南推荐两性霉素 B脂质体治疗毛霉病的常用剂量为 510 mg/kg,若有中枢神经系统感染,推荐 10 mg kg-1 d-1,且应从第一个治疗日起足量给药而不是缓慢增加剂 量17-18。多中心 AmBizygo 研究大剂量(10 mg kg-1 d-1)两性霉素 B 脂质体一线治疗毛霉病的有效性和安全性,34 例毛霉病患者,其中 18 例(53%)合并 HM,治疗 4 周和 12 周有效率分别为 36%(12例)和 45%(14 例),12 周和 24 周
23、死亡率各为38%(13 例)和 53%(18 例),患者主要的不良反应为血肌酐升高,但 63%的患者在 12 周内恢复正常26。因此,建议两性霉素 B 脂质体足量给药,但决定使用高剂量两性霉素 B 脂质体前应该权衡患者发生肾毒性的风险,个体化用药。3.1.3 泊沙康唑 Salmanton-Garcia 等27比较了泊沙康唑新剂型(片剂或静脉剂型)与两性霉素B 或泊沙康唑口服混悬剂治疗毛霉病患者的有效性和安全性,结果发现,相比于两性霉素 B 单药治疗,泊沙康唑新剂型单药(5 例)或联合两性霉素 B(18 例)一线治疗的患者有效率较高(80%对 20%,27.8%对 28.0%),且生存率也较高(
24、80.0%对 33.8%,P=0.117;59.3%对 33.9%,P=0.202),而接受泊沙康唑新剂型治疗(22 例)的患者与混悬剂治疗的患者(45 例)有效率相近(50.0%对 57.8%),但 生 存 率 较 高(94.4%对 88.4%,P=0.504),尽管差异无统计学意义,但从数值看泊沙康唑新剂型治疗的患者有效率及生存率更高。由此可见,泊沙康唑新剂型作为 HM 合并毛霉病患者的一线治疗或挽救治疗药物疗效良好,安全性佳。然而,由于样本量小,该药物的确切疗效还有待进一步验证。泊沙康唑片剂、静脉制剂临床常用剂量为第 1天 300 mg 口服或静脉滴注,共 2 次,从第 2 天开始 30
25、0 mg 每日 1 次。虽然泊沙康唑片剂和静脉制剂的生物利用度较口服混悬剂高,容易达到目标浓度,仍推荐对其进行治疗药物监测(TDM)以优化给药方案。Patel 等28对新型冠状病毒感染合并毛霉病的患者在服用泊沙康唑片剂治疗期间该药物的血药浓度进行评估,共纳入 29 例患者,其中 7 例(24.1%)患者的血药浓度低于治疗水平,因此,建议在泊沙康唑治疗第 4 天开始对药物的谷浓度进行监测。3.1.4 艾沙康唑 艾沙康唑是硫酸艾沙康唑的活性部分,是新一代广谱三唑类抗真菌药物。其口服制剂的绝对生物利用度可达到 98%,半衰期较长,允许每天给药一次,而其静脉制剂肾毒性小,对真菌覆盖面广泛,药物相互作用
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