多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂耐药机制及研究进展.pdf
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1、内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第5期多发性骨髓瘤对蛋白酶体抑制剂耐药机制及研究进展413严毅进韩红2*方煌1华中科技大学同济医学院附属同济医院骨科,湖北武汉430 0 302华中科技大学同济医学院附属梨园医院血液科,湖北武汉430 0 7 7关键词多发性骨髓瘤;蛋白酶体抑制剂;耐药机制;研究进展中图分类号R551.3多发性骨髓瘤(multiple myeloma,M M)是浆细胞恶性增殖为特点的淋巴细胞恶性肿瘤,其经典的临床四联征之一为骨痛,发病率约9 0%,疼痛部位多为胸腰椎 1、胸骨、肋骨等,严重时会发生病理性骨折,甚至需要手术治疗 。在美国,MM诊断的中位年龄为6 9岁 2
2、 ;在我国一项2 0 14年的多中心研究表明,其诊断的中位年龄为59 岁 3。蛋白酶体抑制剂(proteasome inhibitor,PI)治疗MM有较好疗效,但MM细胞对PI的原发性和获得性耐药率高。第一个PI 制剂硼替佐米(Bortezomib,BTZ)于2 0 0 3年被美国食品药物监督管理局(Foodand Drug Administration,FD A)批准用于MM的治疗,以 BTZ为基础的疗法是治疗 MM 的主要方法和一线选择。然而,在初治 MM 患者中原发性耐药率接近2 5%,在复发难治患者中,获得性耐药率高达70%4,对 BTZ耐药的患者预后极差,中位生存期只有6 9 个月
3、 5。为了克服 BTZ的局限性,第二代PI如卡非佐米(Carfizomib,CFZ)、依沙佐米(Ix-azomib,IXZ)、德拉佐米(Delanzomib,DLZ)、奥普罗佐米(Oprozomib,O PZ)、和马利佐米(Marizomib,MRZ)等相继被研发出来,其中被FDA批准的PI,如CFZ和IXZ在 MM 的治疗中有较多文献报道。CFZ通过增加与蛋白酶体的结合特异性减少了脱靶效应 6 ,在对 BTZ 耐药的MM中显示出了一定的临床疗效;其作为不可逆性抑制剂,在低浓度时主要抑制糜蛋白酶样(chymotrypsin-like,CT-L)活性,在高浓度时可抑制胰蛋白酶样(trypsin-
4、like,T-L)活性 7.8 。IXZ作为可逆性抑制剂,主要抑制CT-L活性,也可作为MM 耐药的治疗选择。TIR-199 作为最有效的第七类蛋白酶体抑制剂syrbactin类似物 9,它不可逆地与蛋白酶体苏氨酸1(threoninel,,T h r l)残基共价结合,选择性地抑制组成型蛋白酶体和免疫型蛋白酶体的 CT-L和T-L活性,不仅在体内及体外均显*通信作者:韩红,E-mail:,湖北省武汉市东湖风景区沿湖大道39号文献标识码AD0I10.11768/nkjwzz20230513示出显著的抗癌活性,而且 TIR-199 对 BTZ 获得性耐药的MM 细胞仍然具有敏感性。Pierce
5、等 10 将TIR-199 与 FDA 批准的3 种 PI(BTZ,CFZ,IXZ)进行比较性研究时发现,TIR-199以剂量依赖性方式降低BTZ耐药细胞株的活力。与BTZ、C FZ、特别是IXZ治疗需要更高的药物浓度不同,在 BTZ耐药细胞株中诱导50%细胞死亡的最大效应浓度(half-maximal effect concentration,EC50)的TIR-199 浓度与BTZ敏感MM 细胞株所需的浓度相当。在对药物的抵抗性指数(index of resistance to the drugs,RI)的研究中发现,与 BTZ、CA R和IXZ比较,TIR-199能更有效地杀死BZT 耐
6、药细胞株 10 。在小鼠异种移植模型中 1,低剂量的TIR-199通过延缓骨髓瘤介导的骨变性而表现出体内活性。虽然,新一代PI在克服BTZ耐药方面起到了一定的作用,但随着对PI耐药机制的深人研究,克服MM耐药的新药有了较大进展,本文综述近年来MM对PI耐药的多种机制及治疗策略的研究进展,为临床克服PI耐药提供新思路。相关信号通路的研究组蛋白去乙酰化酶激活hedgehog信号通路增强耐药沉默交配类型信息调控2 同源物-1(silentmating type information regulation 2 homolog-1,SIRT1)是一种组蛋白去乙酰化酶(histone deacety-l
7、ase enzymes,HDAC),同时调节组蛋白和非组蛋白,在细胞生长、代谢、应激、凋亡、自噬、衰老、DNA损伤修复中起广泛作用。Xie 等 12 发现,对比BTZ非耐药和耐药的 MM 细胞株,耐药株中 SIRT1 的表达显著高于非耐药株,且SIRT1 的表达呈 PI特异性,并与耐药性呈正相关。SIRT1 诱导刺猬蛋白(H e d g e h o g,H h)信号途径中的关键转录因子胶质瘤相关癌基因同源物2(glioma-associated oncogene414homolog2,GLI2)脱乙酰化,从而激活Hh信号传导,并且自身作为Hh信号传导的直接靶点形成 SIRT1-GLI2-Hh-
8、SIRT1 的正调节环,SIRT1 与 Hh 的这种协同作用促进MM对PI的耐药 12 。此外,他们发现抑制 SIRT1 可部分阻断Hh 途径,在体外实验中BTZ联合SIRT1抑制剂EX527可显著诱导MM耐药株的凋亡,改善单用BTZ的有限作用。而在非肥胖型糖尿病/严重免疫缺陷(non-obese type of dia-betic/severe immune-deficiency,NO D/SID)小鼠异种移植模型中,接受BTZ联合EX527治疗的小鼠比单用BTZ或EX527的小鼠MM肿瘤生长受到的抑制更加显著,其生存期延长 12 。同时,获得完全缓解的MM 患者的骨髓瘤细胞相对于复发难治的
9、患者的骨髓瘤细胞,其SIRT1的表达受到抑制更为显著 12 。因此,在克服复发难治性MM 患者耐药性的研究中,联合应用去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylase enzymes inhibitor,HDACi)之一的 SIRT1抑制剂可增加 MM 细胞对PI 的敏感性,SIRT1 有望成为克服MM对PI耐药的潜在治疗靶点。同时HDACi在血液病治疗中具有良好的应用前景,目前已有17 种HDACi 进人了MM 治疗的临床试验 13SUMO特异性蛋白酶SENP2下调激活NF-kB信号通路增强耐药SUMO化修饰是指通过小泛素样修饰(smallubiquitin-likemodifier,
10、SUMO)对靶蛋白的翻译后修饰的一个过程,其是一个可逆的过程,由 SUMO 特异性蛋白酶(SUMO-specific proteases,SENPs)执行SUMO从目标蛋白的分离。SUMO化修饰在基因调控、基因组稳定、DNA损伤反应、蛋白质转运、信号转导和细胞周期调控等多种细胞活动中起着至关重要的作用 14,15。其修饰作用可影响核转录因子-kB(nuclear transcription factor-kB,NF-kB)中的IKB信号通路 16.17 。NF-kB是一个转录因子家族,在原代MM细胞中经常被解除调控和组成性激活。经典及非经典NF-kB通路的活化可上调抗凋亡蛋白的表达,下调促凋亡
11、蛋白的表达,进而促进MM细胞的存活与增殖。BTZ可通过抑制NF-kB的活化而发挥抗肿瘤效应,但当 NF-kB进一步活化时肿瘤细胞对BTZ的抵抗增强。Xie等 18 报道 SENP2在BTZ耐药的MM 患者样本中表达高度下调。在骨髓瘤RPMI8226细胞中下调SENP2会通过增强 SUMO2与 IK的结合激活 NF-kB通路,诱导RPMI8226细胞对BTZ的耐药;通过构建外源表达SENP2的HA-SENP2过表达载体发现,外源表达的 SENP2特异性消除了BTZ 的耐药 18 ,证实了内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第5期SENP2在克服MM细胞对BTZ耐药性中的特殊作用,也为BT
12、Z耐药的 MM的治疗提供了新思路。抑制FGF/FGFR信号通路降解c-Myc触发线粒体氧化应激抑制耐药Ronca等报道 19,抑制成纤维细胞生长因子/成纤维细胞生长因子受体(fibro-blast growth factor/fibroblast growth factor receptor,FGF/FGFR)信号通路可诱导线粒体氧化应激和DNA损伤,进而阻碍MM细胞的生长。FGFs作为促血管生成和有丝分裂的细胞因子,在MM发生、发展中发挥重要作用。在MM患者的骨髓和血清中可以检测到 FGF2水平升高,并与疾病的活动性相关,且通过自分泌FGF/FGFR轴保护MM细胞免受氧化应激诱导的细胞调亡。
13、应用 FGFR 抑制剂 NSC12可显著抑制包括BTZ耐药细胞株在内的MM细胞的生长,这可能与FGF/FGFR信号通路被抑制后,增强了蛋白酶体对关键下游作用因子原癌基因Myc(Cancer-Myc,C-Mye)的降解有关 2 0 。当 C-Myc 存在时,可避免谷胱甘肽(glutathione,G SH)的耗竭,进而避免了线粒体的氧化应激;当C-Myc被降解后,GSH耗竭,线粒体氧化应激增加,促进细胞凋亡。在体内及体外研究NSC12对BTZ耐药的MM细胞株的影响时发现,其结果与原代非耐药细胞株相似,这表明FCGF抑制剂可能是一种治疗PI耐药的有效方法。Ronca团队为了使他们的认识最优化,正在
14、复发/难治的MM患者中进行两项用FGFR抑制剂治疗的临床试验(MyDRUG study:Er d a f i t i n i b;NCI-MATCH trial;AZD4547)19。关键靶蛋白的研究拮抗凋亡抑制蛋白IAPs通过非NF-kB途径增强疗效调亡抑制蛋白(inhibitor of apoptosis pro-teins,IAPs)表达增加与化疗耐药、疾病进展和预后不良有关 2 1。Zhou等 2 研究发现,应用IAP拮抗剂比里纳潘(Birinapant,TL32711)可增强BTZ体内外抗MM活性,在一定程度上改善MM细胞对BTZ的耐药。与对照组相比,TL32711联合 BTZ在 U
15、266细胞株和BZT耐药细胞株PS-R中都增强了凋亡。流式细胞术分析TL32711/BTZ方案对原代CD138+细胞、原始MM亚群CD138-/CD19+/CD20+/CD27+细胞、以及正常 CD34+细胞的影响时发现,该方案对正常造血祖细胞的毒性较小 2 。另外,Zhou 等 2 2 在小鼠异种移植模型中,与单药治疗相比,该方案明显降低肿瘤负荷,肿瘤体积显著减少,动物的存活率明显提高。利用耐 BTZ的PS-R细胞内科急危重症杂志2 0 2 3年第2 9 卷第5期进行平行研究,结果显示联合用药对肿瘤生长有类似的抑制作用,提示TL32711/BTZ方案在动物中是有效且可耐受。因此,将IAP拮抗
16、剂和蛋白酶体抑制剂相结合的策略在包括耐药的MM中的应用值得关注。这两种药物联合作用与下调cIAP1/2和P52表达、增加多聚二磷酸腺苷核糖聚合酶(poly ADP-ribose Polymerase,PA RP)裂解、P65磷酸化、及细胞核堆积有关,这种激活外来性凋亡的作用与权威的NF-kB途径无关。抑制抗凋亡蛋白MCL-1通过激活BAK/BAX依赖线粒体凋亡途径增强疗效越来越多的证据表明,MM细胞耐药克隆的生存取决于B细胞淋巴瘤-2(B cell lymphoma-2,BCL-2)家族成员特定分子亚群的表达特征 3.2 4。促生存蛋白BCL-2家族成员之一的髓系细胞白血病序列-1(myelo
17、id cell leuke-mia sequence-1,M C L-1),作为一种抗凋亡蛋白,对MM 细胞的存活起着极其重要的作用 2 5.2 6 。当蛋白酶体被BTZ抑制后抗凋亡蛋白水平增加,MCL-1的过度表达与MM 治疗耐药性和预后不良有关。因此,对 MCL-1 的抑制成为治疗MM耐药的一个新方向 2 7 ,几种小分子靶向MCL-1抑制剂已进入临床试验,包括AZD5991、S6 4315、A M G 17 6 和AMG39728。M CL-1独特的调节作用在BCL2家族众多的抗凋亡蛋白中是唯一的,Tron 等 2 9 研究发现,当MCL-1抑制剂AZD5991与PI联用时,对MM细胞的
18、抑制作用明显增强,在接种 MM 细胞的小鼠模型中该效应也得到了同样的验证,进一步对机制的探索研究中发现,其作用是通过增强BTZ的从Mcl-1中替换引发细胞死亡的与Bcl-2相互作用介质(Bcl-2 interacting mediator of cell death,Bim)后,导致Bcl-2相关蛋白K(Bc l-2-a s s c i a t e d p r o t e i n 2,BAK)/Bcl-2 相关蛋白 X(Bcl-2-assciated protein 2,BAX)和线粒体调亡途径激活实现的。另外,t(4;14)M M 细胞对另一种MCL-1抑制剂S63845非常敏感,MCL-1
19、抑制剂可能对预后不良或含BTZ的标准方案治疗无效的MM有效;S63845与MCL-1分子沟槽中的硼氢酸特异性结合位点3(BorophylicacidSpecific binding sites3,BH 3)有高亲和力,其作用机制和AZD5991类似,即通过激活BAK/BAX依赖线粒体凋亡途径发挥作用 30 。总之,抑制MCL-1显示出治疗包括MM在内的血液系统恶性肿瘤的潜力,其在MM耐药中的应用值得期待。微小RNA的相关研究有研究发现微小核糖核酸(micro ribonucleic415acid,miRNAs)之一的 miRNA-202 可提高 MM 对BZT的敏感性 31。Yuan 等 32
20、 的实验揭示了miR-NAs与 PI 药物之间的密切联系。他们发现在硼替佐米耐药的MM细胞系中miR-520g和miR-520h 的表达明显下调,而它们过表达通过与人类脱嘌岭嘧啶核酸内切酶(human apurinic/apyrimidinic endonu-clease,APE1)信使核糖核酸(messenger ribonucleicacid,m RNA)的3 端-非翻译区(3-untranslated re-gions,3-UTR)结合,在体外共同抑制了同源重组相关蛋白 51(homologous recombination-related protein51,Rad51)的表达,进而抑
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